LABORATORIUM BIOFARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN

PARKINSON

OLEH :

KELOMPOK III GRETHYA MAYELAN.P JENI ALMASIH NURHIDAYAH NURDIN NURFAJRI UTAMI RUPIANUS LEBANG N111 13 023 N111 13 076 N111 13 042 N111 13 012 N111 13 055

MAKASSAR 2013

BAB I PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang Penyakit Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif terbanyak kedua setelah demensia Alzheimer. Penyakit ini memiliki dimensi gejala yang sangat luas sehingga baik langsung maupun tidak langsung mempengaruhi kualitas hidup penderita maupun keluarga. Penyakit ini dapat menyebabkan pasien mengalami gangguan pergerakan. Tanda-tanda khas yang ditemukan pada penderita diantaranya resting tremor, rigiditas, bradikinesia, dan instabilitas postural. Tanda-tanda motorik tersebut merupakan akibat dari degenerasi neorun dopaminergik pada sistem nigrostriatal. Namun, derajat keparahan defisit motorik tersebut beragam. Tanda-tanda motorik pasien sering disertai depresi, disfungsi kognitif, gangguan tidur, dan disfungsi autonom (1). Pengobatan penyakit Parkinson saat ini bertujuan untuk mengurangi gejala motorik dan memperlambat progresivitas penyakit. Tetapi selain gangguan motorik, penyakit Parkinson juga mengakibatkan gejala non motorik seperti depresi dan penurunan kognitif, disamping terdapat efek terapi obat jangka panjang. Hal tersebut tentu saja mempengaruhi kualitas hidup penderita penyakit Parkinson. Peningkatan kualitas hidup adalah penting sebai tujuan pengobatan (1). Penelitian di luar negeri mengenai kualitas hidup penderita penyakit Parkinson cukup banyak pada dekade terakhir. Sejumlah parameter kualitas hidup telah diteliti untuk dapat mengukur kualitas hidup penderita penyakit Parkinson. Di Indonesia belum pernah ada penelitian yang meneliti kualitas hidup penderita penyakit Parkinson. Oleh karena itu penulisan makalah ini dimaksudkan untuk

dapat mengetahui faktor-faktor yang berhubungan dengan kualitas hidup penderita penyakit Parkinson, yang pada akhirnya dapat digunakan sebagai bahan pemikiran pelayanan kesehatan penderita penyakit Parkinson khususnya di Indonesia (1). I.2 Rumusan Masalah

I.2.1 Bagaimana patofisiologi terjadinya Parkinson ? I.2.2 Faktor apa yang menyebabkan terjadinya Parkinson ? I.2.3 Bagaimana penatalaksanaan penyakit Parkinson ? I.3 Tujuan Penulisan Tujuan dilakukannya penulisan makalah ini selain sebagai tugas yang diberikan, juga untuk menambah wawasan dan mengetahui sejauh mana dampak yang ditimbulkan dari penyakit Parkinson. I.4 Manfaat Penulisan Manfaat yang didapatkan dari penulisan makalah ini yaitu mengetahui faktor- faktor yang berhubungan dengan penyakit Parkinson. Selain itu, dapat juga mengetahui tanda-tanda penyakit Parkinson dan carapenatalaksanaannya.

BAB II ISI

II.1 Anatomi dan Fisiologi II.1.1 Anatomi Sistem Saraf Susunan saraf terdiri dari Susunan Saraf Pusat (SSP) dan Susunan Saraf Tepi. Susunan Saraf Pusat terdiri Encephalon dan Medulla Spinalis. Otak, atau ensefalon secara konvensional dibagi dalam 5 bagian utama yaitu telensefalon atau otak besar, diensefalon atau otak antara, mesensefalon atau otak tengah, metensefalon atau otak belakang, dan mielensefalon atau medulla oblongata (sambungan sumsum tulang). Telensefalon dan diensefalon membentuk prosensefalon atau otak depan. Metensefalon dan mielensefalon membentuk rombensefalon atau otak belah ketupat.Metensefalon terdiri dari pons dan serebelum. Serebrum mencakup telensefalon, diensefalon dan otak tengah bagian atas (4). Serebrum sebagiannya terbagi dalam dua belahan hemisfer oleh suatu fisura longitudinal vertical yang dalam. Sebuah hemisferserebrum adalah setengah bagian otak depan. Hemisfer serebrum meliputi struktur telensefalon seperti korteks serebrum, zat putih yang dalam terhadap korteks, ganglia basal, dan korpus kalosum. Sistem ventrikulusi alah rongga-rongga di dalam otak yang berisi cairan serebrospinal. Sistem itu dibagi sebagai berikut :ventrikel lateral ialah rongga di dalam hemisferserebrum, ventrikel ketiga ialah rongga di dalam diensefalon, akuaduktusserebrum (akuaduktussylvii) ialah rongga di dalam mesensefalon dan ventrikel keempat ialah rongga rombensefalon. Serebelum (otak kecil) ialah bagian dorsal metensefalon yang mengembang (4).

Batang otak ialah istilah kolektif untuk diensefalon, mesensefalon dan rombensefalon tanpa serebelum (diensefalon kadang-kadang tidak dimasukkan kedalam batang otak). Batang otak dibagi menurut hubungan topografiknya dengan tentorium dalam bagian supratentorium dan infratentorium (4). Diensefalon ialah bagian supratentorium dan otak tengah, pons dan sambungan sum-sum tulang belakang merupakan bagian infratentorium (4).

II.1.2 Fisiologi Sistem Saraf Sistem saraf terdiri dari: 1. 2. 3. Reseptor sensoris reaksi segera memori pada otak Informasi ( medulla spinalis, substansia retikularis) Efektor ke otot & kelenjar Fungsi system saraf adalah: 1. 2. Menghantarkan informasi dari satu tempat ketempat yang lain Mengelola informasi sehingga dapat digunakan atau dapat menjadi jelas artinya pada pikiran (5) Tingkatan system saraf : 1. Tingkat medulla spinalis, sinyal sensoris dihantarkan melalui saraf-saraf spinal menuju ke setiap segment Medulla Spinalis dan menyebabkan respons motorik lokal. 2. Tingkat Otak Bagian.Bawah (Medulla Oblongata, pons, mesensephalon, hipotalamus, talamus, serebellum, dan ganglia basalis) mengatur aktivitas tubuh yang terjadi di bawah kesadaran. 3. Tingkat otak bagian atas atau tingkat kortikal, daerah tempat penyimpanan informasi dan proses berpikir (5).
5

Patokan anatomis yang digunakan dalam pemetaan korteks serebri terdiri dari 4 lobus yaitu : 1. 2. 3. Lobus oksipitalis, untuk pengelolaan awal masukan penglihatan Lobus Temporalis, untuk sensasi suara (Pendengaran). Lobus parietalis, untuk menerima & mengolah masukan sensorik seperti sentuhan, panas, tekanan, dingin dan nyeri dari permukaan tubuh. 4. Lobus Frontalis, berfungsi : a. Aktifitas motorik volunter b. Kemampuan berbicara c. Elaborasi pikiran (5). Fungsi korteks serebri : 1. 2. 3. 4. 5. Persepsi sensorik Kontrol gerakan volunter Bahasa Sifat pribadi Proses berpikir, mengingat,kre-atifitas (6) Fungsi Talamus : 1. 2. 3. 4. Menerima impuls eksteroseptifdanproprioseptif Stasiun penyambung yang mengirim impuls kekorteks serebri Beberapa tingkat kesadaran Pusat koordinasi timbulnya gerakan afektif, ekspresif yang terja disebagai rangsangan emosional 5. 6. Kontrol motorik yang termodifikasi Bagian penting darir sistemakti vasiretikularascedens (6)

Fungsi Hipotalamus : 1. Mengatur fungsi homeostatic seperti control suhu, ras ahaus, pengeluaran urin dan asupan makanan 2. 3. Pusat primer dari system saraf otonom perifer. Mengontrol emosi dan polaperilaku (6) Fungsi Batang Otak : 1. Penyalur asenden dan desendens yang menghubungkan medulla spinalis denganpusat yang lebihtinggi. 2. Pusat-pusat reflekss penting yang mengatur system respirasi, kardiovaskuler dan kendalitingkatkesadaran. 3. 4. 5. 6. Mengandung nuclei sarafkranial III sampai XII. Memodulasi rasa nyeri Pusat yg bertanggung jawab untuk tidur Mengatur refleks-refleks otot yang terlibat dalam keseimbangan dan postur (5) Medulla Spinalis berjalan melalui kanalis vertebralis dan dihubungkan dengan saraf spinalis, terdiri dari : 1. Substansia Grisea berbentuk seperti kupu-kupu (H) terdiri dari badan sel saraf dan dendritnya, antar neuron pendek dan sel-sel glia 2. Substansia Alba tersusun menjadi traktus (jaras) yaitu : 1. TraktusAsendens (dari Medulla SpinaliskeOtak), menyalurkan sinyal dari aferenke otak. 2. TraktusDesendens (dari Otakke Medulla Spinalis), menyampaikan pesan pesan dari otak ke neuron eferen (5)

Medulla Spinalis bertanggungjawab untuk integrasi banyak reflex dasar, mempunyai 2 fungsi utama : 1. Sebagai penghubung untuk menyalurkan informasi tubuh lainnya. 2. Mengintegrasikan aktifitas refleks antara masukan aferen dan keluaran eferen tanpa melibatkan otak, jenis aktifitas reflex ini dikenal sebagai refleksspinal(5) Serebelum penting dalam keseimbangan melaksanakan gerakan volunter. Terdiridari : 1. Vestibulo serebellum, mempertahankan keseimbangan dan mengontrol gerakan. 2. Spinoserebellum, mengatur tonus otot dan gerakan volunter yang terampil dan terkoordinasi. 3. Serebro serebellum, dalam perencanaan dan inisiasi gerakan volunteer dengan memberikan masukan ke daerah motorik korteks (5) Bentuk gangguan diskoordinasi gerakan otot akibat gangguan pada serebellum 1. 2. Asinergia : hilangnya kerjasama antar kelompok otot. Disdiadokokinesis: ketidak mampuan untuk berganti-ganti dengan cepat. 3. 4. 5. Dismetria : Gangguan kecepatan untuk memulai dan menghentikan gerakan Ataksia : gangguan dalam kecepatan, kekuatan dan jurusan dari gerakan. Tremor :sangat irreguler. Nistagmus : Gangguan pergerakan bola mata melakukan gerakan yang serta merencanakan dan antara otak dan bagian

6.

Disartria : Gangguan akibat diskoordinasi gerakan otot-otot pernapasan, otot pita suara&lidah (5) Yang termasuk Ganglia basalis yaitu: nukleuskaudatus, putamen, &globus

pallidus (substansianigra, korpussubtalamikus dan nukleusruber). Fungsi motorik ganglia basalis: 1. Mengatur aktifitas motorik yang kompleks bersama dengan korteks serebri dan traktus kortikospinalis 2. 3. 4. Pengaturan kognitif dari aktifitas motorik (nukleuskaudatus) Menentukan kecepatan gerakan yang harus dilakukan Mengatur berapa besar gerakan tersebut harus dilakukan ( Bersama korteks serebri terutama daerah parietal) (5). II.2 Definisi Penyakit Parkinson adalah gangguan saraf kronis dan progresif yang ditandai dengan gemetar, kekakuan, berkurangnya kecepatangerakan, dan ekspresi wajah kosong seperti topeng dengan salivasi berlebihan. Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif progresif yang berkaitan erat dengan usia. Penyakit ini mempunyai karakteristik terjadinya degenerasi dari neuron dopaminergik pars substansia nigra pars kompakta, ditambah dengan adanya inklusi intraplasma yang terdiri dari protein yang disebut dengan Lewy Bodies. Neurodegeneratif pada Parkinson juga terdapat pada daerah otak lain termasuk lokus ceruleus, raphe nuklei, nukleus basalis meyner, hipotalamus, korteks cerebri, motor nukleus dari saraf kranial, dan sistem saraf otonom (2).

Penyakit Parkinson atau sindrom Parkinson (Parkinsonismus) merupakan suatu penyakit neurodegeneratif atau sindrom karena gangguan pada ganglia basalis akibat penurunan atau tidak adanya pengiriman dopamin dari substansia nigra ke globus palidus atau neostriatum (2). II.3 Patofisiologi Penyakit Gejala-gejala penyakit Parkinson hasil dari aktivitas berkurangnya pigmen dopamin yang mensekresi sel-sel di daerah pars compacta dari nigra substansia. Kerugian dari neuron ini adalah menyebabkan perubahan dalam kegiatan sirkuit saraf dalam ganglia basal yang mengatur gerakan. Pada dasarnya hambatan dari jalur langsung dan eksitasi dari jalur tidak langsung (1) Jalur langsungmenfasilitasi gerakan dan jalur tidak langsung menghambat garakan sehingga hilangnya sel-sel ini mengarah ke gangguan gerakan hipokinetik. Kurangnya hasil dopamin di penghambatan peningkatan inti anterior ventral talamus, yang mengirimkan proyeksi rangsang ke korteks motor sehingga mengarah ke hipokinesia (1) Ada empat jalur dopamin besar dalam otak; jalur nigrostriatal yang menengahi gerakan dan yang paling mencolok terkena dampak penyakit Parkinson. Jalur lainnya adalah mesocortial, mesolimbic, dan tuberoinfundibular. Gangguan dopamin di sepanjang jalur non-striatal mungkin menjelaskan banyak neuropsikiatri patologi yang berhubungan dengan penyakit Parkinson (1) Penelitian terbaru tentang patogenisis penyakit telah menunjukkan bahwa kematian neuron dopaminergik oleh alpha-synuclein adalah karena kerusakan dalam mesin yang mengangkut protein antara dua organel seluler utama retikulum

10

endoplasma (ER) dan alpha golgi. Protein tertentu seperti Rab 1 dapat membalikkan cacat yang disebabkan oleh alpha synuclein pada hewan model (1). Akumulasi yang berlebihan dari besi yang beracun untuk sel-sel saraf juga biasanya diamati dalam hubungannya dengan inklus protein. Besi dan logam transisi lain mengikat tembaga untuk neuromelanin dalam neuron yang terkena substansia nigra. Neuromelanin dapat bertindak sebagai agen pelindung. Mekanisme yang paling mungkin adalah generasi spesies oksigen reaktif. Besi juga menginduksi agregasi sinuklein dengan mekanisme oksidatif. Demikian pula, dopamin dan produk sampingan rosuksi dopamin meningkatkan agregasi alpha sinuklein(1) Beberapa gejala yang dimiliki penderita Parkinson : 1. Tremor Tremor adalah gejala awal untuk orang yang menderita Parkinson. Ini biasanya terjadi pada jari atau tangan ketika tangan sedang beristirahat, tetapi tidak ketika sedang digunakan (2) 2. Bradikinesia Sebagian orang yang makin tua, gerakan mereka secara alami melambat. Tetapi jika mereka memiliki gerakan yang tidak beraturan (bradikinesia) tanda Parkinson, gerakan lambat dapat mengganggu kehidupan sehari-hari. Ketika mereka ingin bergerak, tubuh tidak merespon dengan segera atau mungkin mereka tiba-tiba berhenti atau membeku. Berjalan labil dan wajah seperti bertopeng. (2)

11

3.

Tidak seimbang Orang yang terkena Parkinson cenderung mempunyai postur tubuh yang bungkuk, dengan bahu terkulai dan kepala mereka menjorok ke depan. Sering bermasalah dengan gerakan yang lain, memiliki masalah dengan

keseimbangan. Hal ini meningkatkan resiko jatuh (2). 4. Kekakuan otot Kekakuan terjadi ketika otot-otot tidak merespon. Sebagai contoh, tidak ada uyunan lengan ketika berjalan. Mungkin ada kram atau nyeri pada otot. Kebanyakan orang yang menderita Parkinson mengalami kekakuan (2). 5. Gejala saat bergerak a. b. c. d. e. f. Tidur gelisah atau kelelahan pada siang hari Suara pelan atau bicara cadel Kesulitan menelan Masalah memori, kebingungan, dan dimensia Kulit berminyak dan ketombe Sembelit (2)

II.4 Etiologi Gejala penyakit Parkinson disebabkan oleh degenerasi struktur otak yang disebut substansia nigra. Ini menyebabkan kekurangan neurotransmiter yang disebut dopamin yang mengakibatkan fungsi saraf tidak normal, sehingga mengakibatkan kehilangan kemampuan mengendalikan gerakan tubuh. Tanda sekunder adalah gangguan berjalan, masalah posisi tubuh, dan gangguan sistem saraf otonom (SSO). Gangguan berjalan ditandai dengan peningkatan lemahnya posisi tubuh dan refleks yang benar (3).

12

II.5 Screening dan / atau Diagnosa Diagnosis penyakit Parkinson berdasarkan klinis dengan ditemukannya gejala motorik utama antara lain tremor pada waktu istirahat, rigiditas, bradikinesia, dan hilangnya refleks postural. Kriteria diagnosis yang dipakai di Indonesia adalah : 1. 2. 3. Possible : didapatkan 1 dari gejala-gejala utama Probable : didapatkan 2 dari gejala-gejala utama Definite : didapatkan 3 dari gejala-gejala utama (4) Untuk kepentingan klinis diperlukan adanya penetapan berat ringannya penyakit. Dalam hal ini digunakan stadium klinis berdasarkan Hoehn and Yahr yaitu : 1. Stadium 1 : Gejala dan tanda pada satu sisi, terdapat gejala yang ringan, terdapat gejala yang mengganggu tetapi dapat menimbulkan kecacatan, biasanya terdapat tremor pada satu anggota gerak. Gejala yang timbul dapat dikenali orang terdekat (teman). 2. Stadium 2 : Terdapat gejala bilateral, terdapat kecacatan minimal, sikap/cara berjalan terganggu. 3. Stadium 3 : Gerak tubuh nyata melambat, keseimbangan mulai terganggu saat berjalan/berdiri, disfungsi sedang umum. 4. Stadium 4 : Terdapat gejala yang berat, masih dapat berjalan hanya untuk jarak tertentu, rigiditas dan bradikinesia, tetapi mampu berdiri sendiri, tremor dapat berkurang dibandingkan stadium sebelumnya. 5. Stadium 5 : Stadium kaketik, kecacatan total, tidak mampu berdiri dan berjalan walaupun dibantu (4)

13

II.6 Penatalaksanaan Penatalaksanaan medis dapat dilakukan dengan medikamentosa seperti : 1. Antikolinergik untuk mengurangi transmisi kolinergik yang berlebihan ketika kekurangan dopamin. 2. Levodopa merupakan prekursor dopamin, dikombinasi dengan karbidopa, inhibitor dekarboksilat untuk membantu pengurangan L-dopa di dalam darah dan memperbaiki otak. 3. Bromokiptin, agonis dopamin yang mengaktifkan respon dopamin di dalam otak. 4. 5. Amantidin yang dapat meningkatkan pecahan dopamin di dalam otak. Menggunakan monoamineoksidaseinhibitor seperti deprenil untuk menunda serangan ketidakmampuan dan kebutuhan terapi levodopa (5) Pengobatan penyakit Parkinson dapat dikelompokkan sebagai berikut : 1. 2. 3. Bekerja pada sistem dopaminergik Bekerja pada sistem kolinergik Bekerja pada glutamatergik (5) Dari ketiga macam pengobatan tersebut mempunyai tujuan yang sama yaitu mengurangi gejala motorik dari penyakit Parkinson. Sesuai dengan penyakit degeneratif lainnya, obat akan terus digunakan seumur hidup. Hal ini akan menimbulkan efek samping penggunaan obat jangka panjang yang merugikan dan akan mempengaruhi kualitas hidup penderita penyakit Parkinson. Pada obat yang bekerja pada sistem dopaminergik terutama levodopa mempunyai efek samping pada penggunaan jangka panjang (5).

14

Efek samping yang timbul sulit diduga. Levodopa bersifat toksik dan menambah progresifitas dari penyakit Partkinson. Efek samping ini dapat berupa fluktuasi motorik, diskinesia, dan neuropsikiatrik. Gejala yang timbul lanjut dan tidak terespon terhadap terapi levodopa adalah penderita mudah jatuh, gangguan postural, freezing, disfungsi otonom, dan demensia. Gejala pada tahap ini sering dijumpai pada penderita usia muda dan jarang didapatkan pada penderita yang mulai mendapatkan terapi levodopa ini pada usia di atas 70 tahun. Pada obat yang bekerja pada sistem kolinergik mempunyai efek terapi jangka panjang berupa gangguan kognitif. Efek samping ini dapat berupa halusinasi dan gangguan daya ingat. Sedangkan pada obat yang bekerja pada glutamatergik dapat mempunyai efek terapi jangka panjang berupa halusinasi, insomnia, konfusi, dan mimpi buruk (5). Obat-obat dopaminergik digunakan untuk mencoba mengembalikan

keseimbangan antara dopamin dan asetilkolin. Dopamin tidak melewati sawar darah otak, tapi L-dopa yaitu suatu prekursor metabolik dopamin dapat melewati sawar tersebut. L-dopa banyak didekarboksilasi di perifer (lambung, hati, jantung, dan ginjal), dan hanya sejumlah kecil yang mencapai ganglai basalis. diperlukan dosis yang besar untuk mencapai hasil. Untuk meningkatkan efisiensi L-dopa, obat tersebut harus dikombinasi dengan penghambat dekarboksilasi yang tidak akan melewati sawar darah otak. Terdapat lebih sedikit obat yang gagal pada jaringan perifer, sehingga lebih banyak yang tersedia ke otak dan efek sampingnya juga menurun. Karbidopa/levodopa (Sinemet), tersedia dalam rasio 1 bagian karbidopa hingga 10 bagian levodopa. Terapi dengan obat-obat ini mulai dengan dosis kecil, yang kemudian secara berangsur-angsur ditingkatkan hingga

15

gejala menghilang atau timbul efek samping. Semua pasien yang minum obat ini mengalami beberapa efek samping termasuk efek gastrointestinal (GI) seperti mual dan muntah (80 % hingga 90% pasien turun berat badannya). Pemberian obat ke pasien setelah pasien baru selesai makan dapat menurunkan efek samping ini. Disritma jantung, hipotensi postural,insomnia, dan gejala SSP (mimpi buruk, kebingungan, insomnia, halusinasi, depresi) juga dapat timbul (5). Obat lain yang digunakan dalam terapi Parkinson adalah antikolinergik, antihistamin, dan amantadin. Obat-obat ini sering dikombinasikan dengan karbidoba/levodopa (Sinemet). Atropin alkloid beladona dan skopolamin adalah antikolinergik yang aktif secara sentral yang pertama kali digunakan untuk mengobati Parkinsin namun secara luas telah digantikan denagn antikolinergik sintesis seperti triheksifenidil (Artane) dan benztropin (Cogentin). Obat-obat ini digunakan untuk menyekat impuls saraf yang distimulasi oleh asetilkolin sehingga menyebabkan tremor, bradikinesia, dan rigiditas. Efek yang lebih lanjut adalah mulut kering, konstipasi, dan retensi urin (5).

16

BAB III PENUTUP

III.1 Kesimpulan Sindrom Parkinson (Parkinsonismus) merupakan suatu penyakit/ sindrom karena gangguan pada ganglia basalis akibat penurunan atau tidak adanya pengiriman dopamin dari substansia nigra ke globus palidus/ neostriatum (striatal dopamine deficiency). Tanpa perawatan, gangguan yang terjadi mengalami progres hingga terjadi total disabilitas, sering disertai dengan kitidakmampuan fungsi otak general dan dapat menyebabkan kematian. Dengan perawatan gangguan pada setiap pasien berbeda-beda. Kebanyakan pasien berespon terhadap medikasi. Perluasan gejala berkurang dan lamanya gejala terkontrol sangat bervariasi. Efek samping pengobatan terkadang dapat sangat parah. III.2 Saran Semoga makalah ini bermanfaat bagi para pembaca untuk menambah pengetahuan mengenai parkinson. Namun, dalam pembuatan makalah ini banyak kekurangan dan kesalahan mulai dari isi, penggunaan bahasa dan lainnya. Sebab itu, kami meminta saran dari para pembaca agar pembuatan makalah selanjutnya lebih baik. Kepada penderita agar terus melakukan konsultasi dan pemeriksaan kepada dokter serta menghindari hal-hal yang dapat memperparah penyakit parkinson ini. Terapi dapat dilakukan untuk penyembuhan parkinson namun harus sesering mungkin dilakukan karena penyakit ini tidak mudah disembuhkan.

17

DAFTAR PUSTAKA

1. 2.

Elizabeth J Corwin. Buku Saku Potafisiologi. Jakarta. EGC. 2009. Hal Sylvia A Price dan Lorraine M Wilson. Patofisiologi: Konsep Klinis ProsesProses Penyakit. Jakarta. EGC. 2005. Hal. 901-929&Hal 1141-1144

3. 4.

Willam F Ganong. Fisiologi Kedokteran. Jakarta. EGC. 2008. Hal 227-229 Noback, C.R. Anatomi Susunan Saraf Manusia. Edisi2. EGC. Jakarta. 1995. Hal. 2-6.

5.

Guyton, A.C. Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. EGC.Jakarta. 1997. Hal. 887926.

6.

Wilson, K.Anatomy and Physiology in Health and Illness. Edisi 7. Churchill Livingstone. 1995. Hal 245 270.

18