Myasthenia Gravis

Laksmi Maharani, M.Sc., Apt. Departemen Farmasi Klinik FKIK UNSOED

Epidemiologi
Angka prevalensi 1 dalam 10-20.000 orang Angka prevalensi pada wanita 2x lebih besar daripada laki laki Biasanya pasien wanita memunculkan gejala pada usia 20-30 tahun Pasien MG laki-laki biasanya memunculkan tanda-tanda pada usia 50-60 tahun

Prognosis
Survival 3, 5, 10, dan 20 tahun adalah 85%, 81%, 69%, dan 63% MG crisis terjadi dengan insidensi 2,5% dan biasanya terkait dengan otot respirasi

Miastenia Gravis
Adalah penyakit autoimun akibat gangguan di transmisi sinaptik di neuromuscular junction

NMJ Components
Pre-Synaptic Surface Synaptic Cleft Post-Synaptic Surface (The Acetylcholine Receptor)

Presynaptic Surface
Pada ujung saraf terminal yang berhubungan dengan sel otot, terdapat sambungan yang dinamakan neuromuscular junction Komunikasi diantara keduanya dilakukan melalui transmitter Asetilkolin (Ach) Ach disimpan di vesikel sinaps terminal Jika potensial aksi sampai di nerve terminal, kanal kalsium teraktivasi, kalsium masuk ke presynaptic terminal, dan konsentrasi kalsium lokal meningkat, menyebabkan pelepasan isi vesikel

Synaptic Cleft
Diantara membran plasma sel otot dan syaraf terdapat space selebar 50nm dinamakan celah sinaps/ synaptic cleft Celah sinaps berguna untuk transmisi Ach secara difusi

Post-Synaptic Surface
Setelah melewati celah sinaps Ach akan sampai di reseptor Ach di membran postsinaps Ikatan antara Ach dengan Ach reseptor menyebabkan masuknya kation, khususnya Na ke dalam sel otot, menyebabkan depolarisasi Saat terjadi depolarisasi, kanal Na memasukkan lebih banyak Na menyebabkan potensial aksi pada sel otot dan kontraksi

Proses Transmisi Sinyal NMJ

Kanal Ca pada ujung syaraf membuka Ca masuk akson terminal influx pelepasan asetilkolin di celah sinaps reseptor asetilkolin di post sinaps (sel otot) kanal ion membuka Na masuk ke sel otot, K keluar depolarisasi kontraksi asetilkolin dihilangkan dari reseptor kembali ke celah sinaps didegradasi dengan asetilkolinesterase

Patologi MIASTENIA GRAVIS

Munculnya Miastenia Gravis

Adanya antibodi yang melawan reseptor asetilkolin (80-90% pasien) Deposit IgG di neuromuskular junction IgG pada pasien miastenia gravis jika diberikan pada hewan uji memunculkan manifestasi klinik penyakit MG pada hewan tersebut Terapi yang menurunkan konsentrasi serum antibodi anti-asetilkolin reseptor meningkatkan kelemahan Imunisasi dengan reseptor asetilkolin pada hewan coba

Autoantibodi pada Miastenia Gravis

Antibodi reseptor asetilkolin sifatnya poliklonal Antibodi ini memproduksi defisiensi transmisi neuromuskular melalui 3 mekanisme:
1. Mengikat reseptor Ach dan mengganggu fungsinya 2. Menyebabkan endositosis dan mempercepat degradasi reseptor Ach 3. Mengaktifkan komplemen menyebabkan perusakan membran post-sinaps

 Autoantibodi yang ada pada pasien MG sifatnya T-cell-dependent Kesalahan mekanisme toleransi menyebabkan MG CD4+ pada T-helper adalah sel yang spesifik pada reseptor Ach dan berfungsi mengaktifkan sel B dan sintesis autoantibodi IgG afinitas tinggi

 CD4+ T-sel pada pasien dengan MG mengatur produksi antibodi anti-reseptor-Ach, dan memunculkan T-supressor untuk menurunkan produksi antibodi Reseptor CD4+ T-helper merespon antigen melalui APC yang terikat pada MHC kelas II (self) Reseptor T-sel mengikat reseptor Ach hanya pada proses proteolitic cleavage dan terkait dengan APC yang ada di MHC

 Spesifisitas T-sel merespon antigen tergantung pada CD4+ Perubahan pada MHC kelas II terkait dengan keparahan gejala pasien MG Perubahan ini bisa terkait dengan superantigen Superantigen biasa ditemukan akibat respon pada virus dan bakteri

Peran Sitokin Pada MG

Sitokin adalah peptida dengan kemampuan signaling di intrerseluler yang mengatur respon imun lokal dan sistemik Sitokin disekresikan oleh CD4+ T-helper yang berbeda-beda setelah diaktivasi antigen Sitokin juga berperan penting dalam patogenesis MG

 Th1 mensekresikan sitokin proinflamasi seperti interferon-, interleukin-2, dan TNF- Th2 mengekspresikan sitokin regulatori/ antiinflamasi termasuk interleukin-4 dan interleukin-10 Pengeluaran sitokin akan mempengaruhi sel B untuk berproliferasi dan berdiferensiasi

 Pada MG Th1 mengalami kesalahan pengenalan reseptor Ach dengan epitop pada antigen mikrobial sehingga melepaskan respon autoimun IL-4 diketahui mempunyai efek protektif pada MG yang bekerja pada Th1, APC, dan pada sel-sel yang mensekresi TGF- sebagai growth factor TGF- yang menghambat imunitas seluler dan humoral juga mengalami kerja yang berlebihan pada MG

What Happen in the Thymus?

Thymus/ Limfa berguna menginduksi antigen self dan responsiveness limfosit ke antigen non-self Selama proses pematangan T-sel immatur melalui cortex thymus, dan yang mampu mengenali antigen MHC melalui medulla T-sel immatur yang tidak bisa mengenali antigen dieliminasi T-sel yang bereaksi ke antigen self, juga dieliminasi di cortex T-sel yang lolos uji masuk ke medulla dan berdiferensiasi menjadi T-helper dan T-supressor lalu dilepaskan di perifer

 Penyakit seperti lymphoid follicular hyperplasia dan thymomas muncul menjadi salah satu sumber patologis pasien MG Thymus pasien-pasien ini bisa berisi T-sel matur yang berlebihan, ada juga yang berisi Tsel yang reaktif terhadap reseptor Ach, dan bisa juga mengandung sel B yang memproduksi antibodi reseptor ACh

Pengaruh Status Metabolik Terhadap MG

Hypermagnesemia Magnesium menginhibisi pelepasan Ach Mg mengeblok masuknya kalsium ke saraf motorik terminal secara kompetitif Hipermagnesemia menyebabkan kelemahan transmisi NMJ Obat-obat yang mengandung MG harus dihindari pada pasien MG

 Hypokalemia Hipokalemia bisa menurunkan eksitabilitas membran sel otot K adalah elektrolit yang sangat berkaitan dengan Ca, dimana hipokalemia akan menyebabkan perubahan konsentrasi Ca intraseluler Penurunan Ca interseluler menyebabkan penurunan pelepasan Ach Penggunaan obat-obatan yang terkait ESO hipokalemia seperti kortikosteroid dan diuretik perlu diwaspadai pada pasien MG

Etiologi MG
Genetik Sebenarnya MG tidak diturunkan, namun 30% pasien MG mempunyai relativitas dengan familial MG atau penyakit autoimun lainnya pada keluarganya Hal ini diduga akibat MHC kelas I dan kelas II, reseptor Ach subunit alfa, IgG, FcRII, dan TCR

Infection Adanya reaktivitas silang antara antibodi dengan infeksi virus/bakteri, lalu salah mengenali dengan self antigen Virus yang paling sering menginduksi MG adalah virus herpes simplex, karena strukturnya mirip dengan reseptor ACh

Pengaruh MG terhadap MacamMacam Sel Otot

Extraocular Muscle (EOM) Manifestasinya berupa kelemahan otot levator palpebrae, terjadi pada 10-15% pasien Gejala awal MG biasanya ditandai dengan penglihatan ganda atau tidak jelas Limb Muscle Jarang disadari manifestasinya karena biasanya hanya muncul reduksi sedikit dari kekuatan normalnya, tidak separah di EOM

Manifestasi klinis MG
Extremity Muscle Biasanya dikompensasi dengan otot-otot lainnya untuk melaksanakan kegiatan tertentu, sehingga jarang disadari kelemahan otot awalnya Neck, Facial, Bulbar Musculature Manifestasinya berupa kehilangan ekspresi wajah, kesulitan berbicara, kesulitan menelan dan mengunyah

Terapi miastenia gravis

Asetilkolinesterase inhibitor
Asetilkolinesterase adalah enzim yang menghidrolisis asetilkolin, tugasnya adalah mengikat Ach yang terlalu banyak bersirkulasi di NMJ sehingga NMJ bebas dari Ach yang bersirkulasi Asetilkolinesterase inhibitor mengikat enzim ini sehingga tidak bisa beraksi Agen : Physiostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin Pyridostigmine 60mg 3x sehari

 Obat-obat ini akan meningkatkan Ach yang berada di NMJ sehingga walaupun dengan reseptor Ach yang sedikit masih bisa terjadi cukup banyak ikatan Ach dengan reseptornya sehingga meningkatkan kontraktilitas ESO : peningkatan aktivitas kolinergik di jaringan lainnya yang bukan sel otot skelet seperti terjadinya bronkospasme, bradikardi, salivasi, hidrosis, miosis, nausea, diare

Imunosupresif
Kortikosteroid, azathioprine, siklofosfamid, siklosporin, metotreksat Obat golongan imunosupresif mempengaruhi beberapa level di sistem imun, menginhibisi mekanisme seluler maupun humoral dan menurunkan kerusakan yang disebabkan autoimunitas MG

 Terapi imunosupresif menyebabkan penurunan signifikan CD4+ dan CD2+/CD4+ Tsel di darah perifer Golongan imunosupresif biasanya digunakan untuk MG late-onset dan MG yang disebabkan thymoma

Level B Recomendation
Kortikosteroid Steroid menghasilkan efek yang muncul cepat, namun klinikal efeknnya memerlukan beberapa minggu hingga bulan Remisi dengan kortikosteroid pada pasien MG sebanyak 70-80% ESO : penambahan BB, retensi air, HT, DM, ansietas/depresi/insomnia/psikosis, glaukoma, katarak, perdarahan GI, miopati, peningkatan kemungkinan infeksi, nekrosis sendi

 Untuk mengurangi ESO osteoporosis bisa diberikan bifosfonat Untuk mengurangi ESO GI bisa diberikan antasid Dosis awal 10-25mg prednison, dinaikkan hingga 60-80 mg Biasanya terjadi perbaikan setelah 4-16 minggu, maka dosis diturunkan hingga optimum Mikofenolat Mofetil Metabolit aktifnya adalah mycophenolic acid Mengeblok proliferasi limfosit B dan T secara selektif melalui gangguan sintesis nukleotida purin

Azathioprin Azathioprin dalam tubuh akan dimetabolisme menjadi 6-merkaptopurin Mekanisme kerjanya menginhibisi sintesis DNA dan RNA dan mengganggu fungsi sel-T Respon terapi mungkin baru muncul hingga 4-12 bulan dan efek maksimal didapatkan setelah 6-24 bulan Azathioprin 100-150 mg/hari ESO: simptomp flu-like, gangguan GI (pankreatitis, hepatitis), leukopenia, anemia, trombositopenia, hati-hati pada myelosupresi

Metotreksat Digunakan pada pasien yang tidak merespon terapi imunosupresif dengan kortikosteroid Siklosporin Inhibitor fungsi sel-T melalui inhibisi calcineurin signaling Menurunkan titer antibodi reseptor Ach ESO: nefrotoksik, HT

Siklofosfamid Agen pengalkilasi dengan kemampuan imunosupresif Menekan aktivitas limfosit B dan sintesis antibodi Dalam dosis tinggi juga menekan sel-T Toksisitas: supresi sumsum tulang, infeksi oportunistik, toksisitas saluran kemih, sterilitas, neoplasma

Level C Recomendation
Takrolimus Diketahui mempunyai efek baik secara monoterapi maupun sebagai terapi tambahan pada prednisolon Bekerja sebagai enhancer pelepasan kalsium sarkoplasma terkait RyR Biasa digunakan pada pasien MG dengan antibodi RyR

 Rituksimab Antibodi monoklonal melawan antigen membran sel B CD-20 Menginduksi deplesi sel B dan penurunan produksi antibodi

Plasmaforesis dan Imunoglobulin

Plasmaforesis menurunkan kadar antibodi yang bersirkulasi hingga 50% ESO yang sering muncul adalah overload sistem kardiovaskuler dan pulmonary Ig iv memodulasi respon imun dan efektivitasnya hampir setara dengan plasmaforesis dengan ESO yang lebih jarang Kedua terapi ini biasa digunakan pada MG crisis dan severe MG atau pre-thymectomy dan pre-op

Thymectomy
Respon terhadap thymectomy lebih baik pada pasien dengan onset MG awal Pasien dengan usia di atas 45 tahun biasanya responnya jelek dengan thymectomy Thymectomy max. 1 tahun setelah diagnosis MG

Terapi Non-Farmakologi
Training otot respirasi Training kekuatan otot Vaksinasi flu seasonal

Pasien MG dengan Kehamilan

Angka kejadian menurunnya MG pada anak 10-20% Resiko terjadi arthrogryphosis congenita dan keguguran Saat hamil hentikan penggunaan Ach-esterase inhibitor dan obat imunosupresif MTX harus dihentikan paling tidak 3 bulan sebelum konsepsi, begitu juga mikofenolat mofetil dan obat-obat baru lainnya