Angiomax Bivalirudina

Inyectable USO INTRAVENOSO EXCLUSIVO

Industria Estadounidense EXPENDIO BAJO RECETA FRMULA Cada frasco-ampolla contiene: Bivalirudina 250 mg. Excipientes: Manitol c.s. ACCIN TERAPUTICA

IN DI CA CIO NES An gio max es t in di ca do co mo an ti coa gu lan te en pa cien tes con an gi na ines ta ble so me ti dos a una an gio plas tia co ro na ria trans lu mi nal per cu t nea (ACTP). Tal co mo se in di ca en la sec cin de los En sa yos Cl ni cos RE PLA CE-2, An gio max y el uso pro vi sio nal de in hi bi do res pla que ta rios de gli co pro te na II b/IIIa (IGP), es t in di ca do pa ra uti li zar co mo an ti coa gu lan te en pa cien tes so me ti dos a una in ter ven cin co ro na ria per cu t nea (ICP). An gio max es t in di ca do en pa cien tes por ta do res o con ries go de pre sen tar trom bo ci to pe nia in du ci da por he pa ri na (TIH) o sn dro me de trom bo sis-trom bo ci to pe nia in du ci da por he pa ri na (ST TIH) que se rn so me ti dos a ICP. Es t des ti na do pa ra el uso con as pi ri na, ha bien do si do ni ca men te es tu dia do en pa cien tes que re ci ban as pi ri na con co mi tan te men te. No se ha es ta ble ci do la se gu ri dad y efi ca cia de An gio max en pa cien tes con sn dro mes co ro na rios agu dos que no es tu vie sen sien do so me ti dos a una ACT P/ICP. CA RAC TE RS TI CAS FAR MA CO L GI CAS / PRO PIE DA DES An gio max (Bi va li ru di na) es un in hi bi dor di rec to re ver si ble y es pe c fi co de la trom bi na. La sus tan cia ac ti va es un pp ti do sin t ti co de 20 ami no ci dos. El nom bre qu mi co es tri fluo roa ce ta to (sal), hi dra to de D-fe ni la la nil-L-pro lil-L-ar gi nil-L-pro lil-gli cil-gli cil-gli cil-gli cil-L-as pa ra gil-gli cil-L-as par til-L-fe ni la la nil-L-glu ta mil-L-glu ta mil-L-iso leu cil-L-pro lil-L-glu ta mil-L-glu ta mil-L-ti ro sil-L-leu ci na (Fi gu ra 1). El pe so mo le cu lar de An gio max es de 2180 dal tons (pp ti do ba se li bre an hi dra). An gio max se su mi nis tra en fras cos-am po lla de uso ni co co mo un ta co lio fi li za do blan co, que es es t ril. Ca da fras co-am po lla con tie ne 250 mg de Bi va li ru di na, 125 mg de ma ni tol, e hi dr xi do de so dio pa ra ajus tar el pH a 5-6 (equi va len te apro xi ma da men te a 12,5 mg de so dio). Cuan do se re cons ti tu ye con agua es t ril pa ra in yec cin el pro duc to se trans for ma en una so lu cin, de trans l ci da a opa les cen te, in co lo ra a le ve men te ama ri lla, pH 5-6. Fi gu ra 1 - Fr mu la es truc tu ral pa ra Bi va li ru di na. Ac cin Far ma co l gi ca An gio max in hi be a la trom bi na en for ma di rec ta fi jn do se es pe c fi ca men te tan to al si tio ca ta l ti co co mo al exo si tio que une anio nes de la trom bi na cir cu lan te y de la ad he ri da a co gu los. La trom bi na es una pro tei na sa s ri ca que de sem pe a una fun cin cen tral en el pro ce so trom b ti co, ac ta es cin dien do el fi bri n ge no en mo n me ros de fi bri na y ac ti va el Fac tor XIII a Fac tor XIIIa, lo que per mi te a la fi bri na de sa rro llar un en tra ma do de en la ces co va len tes que es ta bi li za el trom bo; la trom bi na, ade ms, ac ti va los Fac to res V y VIII, pro mo vien do la ge ne ra cin adi cio nal de trom bi na, y ac ti va las pla que tas, es ti mu lan do la agre ga cin y la li be ra cin de gr nu los. La unin de An gio max a la trom bi na es re ver si ble y la trom bi na di so cia len ta men te la unin An gio max -Arg3-Pro4, pro du cien do la re cu pe ra cin de las fun cio nes del si tio ac ti vo de la trom bi na. En es tu dios in vi tro, An gio max in hi bi tan to la trom bi na so lu ble (li bre) co mo la trom bi na uni da al co gu lo, no se neu tra li z por pro duc tos de la reac cin de li be ra cin de pla que tas y pro lon g el tiem po de trom bo plas ti na par cial ac ti va da (TT Pa), el tiem po de trom bi na (TT), y el tiem po de pro trom bi na (TP) del plas ma hu ma no nor mal en un mo do de pen dien te de la con cen tra cin. Se des co no ce la im por tan cia cl ni ca de es tos ha llaz gos. Far ma co ci n ti ca An gio max mues tra una far ma co ci n ti ca li neal lue go de la ad mi nis tra cin in tra ve no sa (IV) a pa cien tes so me ti dos a an gio plas tia co ro na ria trans lu mi nal per cu t nea (ACTP). En es tos pa cien tes, se lo gra una con cen tra cin pro me dio de An gio max en el es ta do es ta cio na rio de 12,3 1,7 mcg/ml des pus de un bo lo IV de 1 mg/kg y de una in fu sin IV de 2,5 mg/kg/h du ran te 4 ho ras. An gio max se de pu ra del plas ma me dian te una com bi na cin de me ca nis mos re na les y di so cia cin pro teo l ti ca, con una vi da me dia en pa cien tes con fun cin re nal nor mal de 25 mi nu tos. Se es tu di el com por ta mien to de An gio max en pa cien tes con ACTP con in su fi cien cia re nal le ve a mo de ra da y en pa cien tes con in su fi cien cia re nal gra ve. La eli mi na cin del fr ma co se re la cio n con la ve lo ci dad de fil tra do glo me ru lar (VFG). La de pu ra cin or g ni ca to tal fue si mi lar pa ra pa cien tes con fun cin re nal nor mal y con in su fi cien cia re nal le ve (60-89 ml /min). La de pu ra cin se re du jo apro xi ma da men te un 20% en pa cien tes con in su fi cien cia re nal mo de ra da y gra ve y apro xi ma da men te un 80% en pa cien tes en di li sis. Ver en la Ta bla 1 los pa r me tros far ma co ci n ti cos y las re co men da cio nes pa ra re duc cin de la do sis. Pa ra pa cien tes con in su fi cien cia re nal, de be con tro lar se el tiem po de coa gu la cin ac ti va da (TCA). An gio max es he mo dia li za ble. Apro xi ma da men te un 25% se de pu ra a tra vs de he mo di li sis. An gio max no se une a las pro te nas plas m ti cas (que no sean la trom bi na) o a los gl bu los ro jos. Ta bla 1. Pa r me tros far ma co ci n ti cos y ajus tes de la do sis en ca sos de in su fi cien cia re nal*
* El TCA de be con tro lar se en pa cien tes con in su fi cien cia re nal.

Inhibidor especfico, directo y reversible de la trombina.

con an gi na post-in far to de mio car dio, re ci bie ron tra ta mien to en un mo do alea to ri za do 1:1 con An gio max o he pa ri na. La edad de los pa cien tes os ci l en tre 29-90 aos (me dia de 63), su pe so fue un va lor me dio de 80 kg (39-120 kg), el 68 % fue ron hom bres, y el 91 % fue ron cau c si cos. El vein ti trs por cien to de los pa cien tes re ci bie ron tra ta mien to con he pa ri na den tro de la ho ra an te rior a la alea to ri za cin. To dos los pa cien tes re ci bie ron as pi ri na 300-325 mg an tes de ACTP y to dos los das a par tir de en ton ces. Los pa cien tes alea to ri za dos a An gio max ini cia ron la in fu sin in tra ve no sa de An gio max (2,5 mg/kg/h). Den tro de los 5 min pos te rio res al ini cio de la in fu sin, y an tes de ACTP, se ad mi nis tr una do sis de car ga de 1 mg/kg co mo bo lo in tra ve no so. La in fu sin se con ti nu du ran te 4 ho ras; lue go se cam bi la in fu sin en con di cio nes do ble cie go a An gio max (0,2 mg/kg/h) has ta unas 20 ho ras adi cio na les (los pa cien tes re ci bie ron es ta in fu sin du ran te un pro me dio de 14 ho ras). El TCA se che que a los 5 mi nu tos y a los 45 min pos te rio res al ini cio. Si en cual quier oca sin el TCA era < 350 seg, se ad mi nis tra ba un bo lo adi cio nal do ble cie go de pla ce bo. Los va lo res pro me dio de TCA fue ron: TCA en seg (per cen ti lo 5 - per cen ti lo 95): 345 seg (240-595 seg) a los 5 min y 346 seg (ran go 269-583 seg) a los 45 min lue go de ini ciar la do si fi ca cin. Los pa cien tes alea to ri za dos a he pa ri na re ci bie ron una do sis de car ga (175 U/kg) co mo bo lo in tra ve no so 5 min an tes del pro ce di mien to pla nea do, con ini cio in me dia to de una in fu sin de he pa ri na (15 U/kg/h). Se con ti nu la in fu sin du ran te 4 ho ras. Lue go de las 4 ho ras de in fu sin, se cam bi la in fu sin de he pa ri na ba jo con di cio nes de do ble cie go a he pa ri na (15 U/kg/h) has ta 20 ho ras adi cio na les. Se con tro l el TCA a los 5 min y a los 45 min pos te rio res al co mien zo. Si en cual quier oca sin el TCA era < 350 seg, se ad mi nis tra ba un bo lo do ble cie go adi cio nal de he pa ri na (60 U/kg). Una vez lo gra do el TCA bus ca do pa ra los pa cien tes que re ci ban he pa ri na, no se rea li za ron me di cio nes adi cio na les de TCA. To dos los TCA se de ter mi na ron con el dis po si ti vo He moch ron. El pro to co lo per mi ti el uso de he pa ri na ad mi nis tra da en for ma abier ta a dis cre cin del in ves ti ga dor des pus de in te rrum pir la me di ca cin en cie go del es tu dio, tan to si ha ba ocu rri do o no un even to co rres pon dien te a un pa r me tro de va lo ra cin (fa llo de pro ce di mien to). El uso de he pa ri na en di se o abier to fue si mi lar en tre los gru pos de tra ta mien to con An gio max (Bi va li ru di na) y he pa ri na (apro xi ma da men te un 20% en am bos gru pos). Los es tu dios se di se a ron pa ra de mos trar la se gu ri dad y la efi ca cia de An gio max en pa cien tes so me ti dos a ACTP co mo tra ta mien to pa ra la an gi na ines ta ble com pa ra do con un gru po de con trol de pa cien tes si mi la res que re ci ban he pa ri na du ran te y has ta 24 ho ras pos te rio res al ini cio de ACTP. El pa r me tro de va lo ra cin pri ma rio del pro to co lo fue un pa r me tro de va lo ra cin com pues to de no mi na do fra ca so de pro ce di mien to, que in clu y even tos cl ni cos y an gio gr fi cos me di dos du ran te la hos pi ta li za cin. Los even tos cl ni cos fue ron: ocu rren cia de muer te, in far to de mio car dio, o re vas cu la ri za cin de ur gen cia, ad ju di ca dos ba jo con di cio nes do ble cie go. Los even tos an gio gr fi cos fue ron: oclu sin vas cu lar agu da o en cur so. El pa r me tro de va lo ra cin de se gu ri dad, es pe c fi co del pro to co lo, fue la he mo rra gia ma yor. La du ra cin pro me dio de la hos pi ta li za cin fue de 4 das pa ra am bos gru pos de tra ta mien to, con An gio max y con he pa ri na. Las ta sas de fra ca so del pro ce di mien to fue ron si mi la res en los gru pos de tra ta mien to con An gio max y he pa ri na. Los re sul ta dos del es tu dio se mues tran en la Ta bla 3. Ta bla 3. In ci den cia de even tos cl ni cos in tra hos pi ta la rios, en el en sa yo de Bi va li ru di na en an gio plas tia (BAT), que ocu rrie ron en un pe ro do de 7 das.
ori gen car da co que re qui ri re vas cu la ri za cin o co lo ca cin de ba ln in traar ti co o evi den cia an gio gr fi ca de obs truc cin vas cu lar agu da). 2De fi ni do co mo: IM con on da Q; ele va cin de CK-MB 2 x LSN (l mi te su pe rior nor mal), nue va al te ra cin del ST o la on da T y do lor to r ci co 30 min; O nue vo blo queo com ple to de la ra ma iz quier da (BCRI) con do lor to r ci co 30 min y/o ni ve les ele va dos de en zi mas CK-MB; O CK-MB ele va da y nue va al te ra cin del ST u on da T sin do lor to r ci co; O CK-MB ele va do. 3De fi ni do co mo: cual quier pro ce di mien to de re vas cu la ri za cin, in clu yen do an gio plas tia, ci ru ga de re vas cu la ri za cin mio cr di ca (CRM), co lo ca cin de stent, o co lo ca cin de ba ln de con tra pul sa cin in traar ti co. 4De fi ni do co mo la ocu rren cia de cual quie ra de los si guien tes even tos: he mo rra gia in tra cra neal, he mo rra gia re tro pe ri to neal, he mo rra gia cl ni ca men te evi den te con una re duc cin en la he mo glo bi na 3 g/dl o que re quie ra trans fu sin de 2 uni da des de san gre.
1Pa r me tro pri ma rio de va lo ra cin es pe ci fi ca do en el pro to co lo (com pues to de muer te o in far to de mio car dio (IM) o de te rio ro cl ni co de

En sa yo AT-BAT Se tra ta de un es tu dio abier to no con tro la do que in clu y 51 pa cien tes con trom bo ci to pe nia in du ci da por he pa ri na (TIH) o sn dro me de trom bo sis-trom bo ci to pe nia in du ci da por he pa ri na (ST TIH) que fue ron so me ti dos a ACTP. El diag ns ti co de ST TIH /TIH se ba s en la pre sen cia en la his to ria cl ni ca de un des cen so en el re cuen to de pla que tas en los pa cien tes des pus de la ad mi nis tra cin de he pa ri na [nue vo diag ns ti co de es ta pa to lo ga o an te ce den tes de sos pe cha cl ni ca o ST TIH /TIH do cu men ta do ob je ti va men te, de fi ni do co mo: 1) TIH: Agre ga cin pla que ta ria po si ti va in du ci da por he pa ri na (APIH) o exa men de la bo ra to rio en el cual el re cuen to de pla que tas hu bie ra dis mi nui do por de ba jo de 100.000 pla que tas/ml (m ni mo 30% de va lo res pre vios a la ad mi nis tra cin de he pa ri na) o hu bie ra des cen di do por de ba jo de 150.000 pla que tas/ml (m ni mo 40% de va lo res pre vios a la ad mi nis tra cin de he pa ri na) o se hu bie ra cons ta ta do la dis mi nu cin an tes ci ta da del re cuen to de pla que tas ho ras des pus de la ex po si cin a la he pa ri na; 2) ST TIH: Trom bo ci to pe nia se gn la de fi ni cin an te rior ms trom bo sis ar te rial o ve no sa diag nos ti ca da por exa men cl ni co, prue bas de la bo ra to rio y/o los es tu dios por im ge nes per ti nen tes. Los pa cien tes pre sen ta ban eda des com pren di das en tre 48 y 89 aos (me dia na 70 aos); pe so cor po ral en tre 42 y 123 kg (me dia na 76 kg); de ellos el 50% eran va ro nes y el 50% mu je res. An gio max se ad mi nis tr a ra zn de 1,0 mg/kg en bo lo se gui do por in fu sin a 2,5 mg/kg /ho ra (do sis ele va das en 28 pa cien tes) o bien en bo lo de 0,75 mg/kg, se gui do de una in fu sin de 1,75 mg/kg /ho ra (do sis ba jas en 25 pa cien tes), has ta 4 ho ras. Del to tal de 51 pa cien tes, el 98% re ci bie ron as pi ri na, el 86% re ci bie ron clo pi do grel y el 19% re ci bie ron in hi bi do res de las gli co pro te nas II b/IIIa. Los va lo res me dios de TCA en el mo men to de ac ti va cin del dis po si ti vo, fue ron 379 se gun dos (do sis ele va da) y 317 se gun dos (do sis ba ja). Des pus del pro ce di mien to (ACTP) un 94% de es tos 51 pa cien tes pre sen t un flu jo TI MI 3 y es te no sis me nor al 50%, un pa cien te fa lle ci de bi do a epi so dio de bra di car dia 46 ho ras des pus de ACTP exi to sa, otro pa cien te re qui ri ci ru ga de re vas cu la ri za cin mio cr di ca y otro pa cien te re qui ri un ba ln in traar ti co tem po ral al ex pe ri men tar au sen cia de flu jo. Dos de los 51 pa cien tes con diag ns ti co de ST TIH / TIH de sa rro lla ron trom bo ci to pe nia des pus de re ci bir Bi va li ru di na e IGP. PO SO LO GA Y AD MI NIS TRA CIN La do sis re co men da da de An gio max es un bo lo IV de 0,75 mg/kg, se gui da de una in fu sin de 1,75 mg/kg/h du ran te el tiem po que du re el pro ce di mien to de ICP. Cin co mi nu tos des pus de la ad mi nis tra cin del bo lo, se de be rea li zar un TCA y, en ca so ne ce sa rio, ad mi nis trar una in yec cin r pi da adi cio nal de 0,3 mg/kg. Se de be con si de rar la ad mi nis tra cin de IGP en el ca so de que se pre sen te cual quie ra de las con di cio nes enu me ra das en el En sa yo RE PLA CE-2. La do sis re co men da da de An gio max en los pa cien tes con ST TIH /TIH so me ti dos a ICP es un bo lo in tra ve no so de 0,75 mg/kg se gui do de una in fu sin con ti nua de 1,75 mg/kg/h mien tras du re el pro ce di mien to. Es op cio nal, y que da a cri te rio del in ves ti ga dor, que la in fu sin con ti ne has ta 4 ho ras des pus del pro ce di mien to. En ca so ne ce sa rio, des pus de 4 ho ras se pue de ini ciar una in fu sin IV adi cio nal de An gio max a una ta sa de in fu sin de 0,2 mg/kg/h, has ta 20 ho ras. An gio max es t pen sa do pa ra uti li zar lo jun to con as pi ri na (300-325 mg dia rios) y s lo se ha es tu dia do en pa cien tes que re ci ben si mul t nea men te as pi ri na. Po bla cio nes es pe cia les In su fi cien cia re nal Tal vez en pa cien tes con in su fi cien cia re nal, re sul te ne ce sa rio re du cir la do sis de in fu sin de An gio max y mo ni to ri zar el es ta do de an ti coa gu la cin. Los pa cien tes con in su fi cien cia re nal mo de ra da (30-59 ml /min) de ben re ci bir 1,75 mg/kg/h. Si el clea ran ce de crea ti ni na es in fe rior a 30 ml /min, se de be con si de rar la dis mi nu cin de la ta sa de in fu sin a 1,0 mg/kg/h. Si un pa cien te es t so me ti do a he mo di li sis, la in fu sin de be re du cir se a 0,25 mg/kg/h. No se re quie re re duc cin en la do sis del bo lo. Pa ra ms de ta lles en lo re fe ren te a la vi da me dia en pa cien tes con in su fi cien cia re nal, va se la ta bla 1 en la sec cin de CA RAC TE RS TI CAS FAR MA CO L GI CAS / PRO PIE DA DES, Far ma co ci n ti ca. Ins truc cio nes pa ra ad mi nis tra cin An gio max (Bi va li ru di na) es t des ti na do pa ra in yec cin e in fu sin in tra ve no sa tras la di lu cin. Agre gar a ca da fras co-am po lla de 250 mg, 5 ml de agua es t ril pa ra in yec cin. Agi tar sua ve men te has ta que to do el ma te rial se di suel va. Ca da fras co-am po lla re cons ti tui do de be di luir se en for ma adi cio nal en 50 ml de dex tro sa al 5% en agua o clo ru ro de so dio pa ra in yec cin al 0,9% pa ra pro du cir una con cen tra cin fi nal de 5 mg/ml (por ejem plo, 1 fras co-am po lla en 50 ml; 2 fras cos-am po lla en 100 ml; 5 fras cos-am po lla en 250 ml). La do sis que de be ad mi nis trar se se ajus ta r de acuer do con el pe so del pa cien te, ver Ta bla 4. Si se usa la in fu sin a ba ja ve lo ci dad des pus de la in fu sin ini cial, de be pre pa rar se una bol sa a ba ja con cen tra cin. Pa ra pre pa rar es ta bol sa, re cons ti tuir el fras co-am po lla de 250 mg con 5 ml de agua es t ril pa ra in yec cin. Agi tar sua ve men te has ta que to do el ma te rial se en cuen tre di suel to. Ca da fras co-am po lla re cons ti tui do de be di luir se en for ma adi cio nal en 500 ml de dex tro sa al 5% en agua o clo ru ro de so dio pa ra in yec cin al 0,9% pa ra pro du cir una con cen tra cin fi nal de 0,5 mg/ml. Se ob ser va en la si guien te ta bla la ve lo ci dad de in fu sin pa ra la ad mi nis tra cin de An gio max. Ta bla 4. Ta bla de do sis. An gio max de be ad mi nis trar se a tra vs de una va in tra ve no sa. No se han ob ser va do in com pa ti bi li da des con fras cos de vi drio o bol sas de clo ru ro de po li vi ni lo y equi pos de ad mi nis tra cin. Los si guien tes nue ve fr ma cos no de ben ad mi nis trar se en la mis ma va in tra ve no sa con An gio max, ya que pro du je ron tur bi dez, for ma cin de mi cro par t cu las o pre ci pi ta cin im por tan te cuan do se mez cla ron con An gio max al te pla sa, amio da ro na, an fo te ri ci na B, clor pro ma zi na, dia ze pam, edi si la to de pro clor pe ra zi na, re te pla sa, es trep to qui na sa y van co mi ci na. La do bu ta mi na era com pa ti ble a con cen tra cio nes de has ta 4 mg/ml, pe ro in com pa ti ble a con cen tra cio nes de 12,5 mg/ml. Los pro duc tos far ma cu ti cos pa ra uso pa ren te ral de ben ins pec cio nar se vi sual men te pa ra de ter mi nar la pre sen cia de ma te rial en par t cu las y de co lo ra cin an tes de su ad mi nis tra cin. Las pre pa ra cio nes de An gio max que con tie nen ma te rial en par t cu las no de ben uti li zar se. El ma te rial re cons ti tui do se r una so lu cin cla ra a le ve men te opa les cen te, in co lo ra a le ve men te ama ri lla. Al ma ce na mien to des pus de la Re cons ti tu cin No con ge lar An gio max re cons ti tui do o di lui do. El ma te rial re cons ti tui do de be al ma ce nar se a 2-8 C has ta 24 ho ras. An gio max di lui do con una con cen tra cin de en tre 0,5 mg/ml y 5 mg/ml es es ta ble a tem pe ra tu ra am bien te du ran te 24 ho ras. Des car tar cual quier par te no uti li za da de so lu cin re cons ti tui da que que de en el fras co-am po lla. CON TRAIN DI CA CIO NES An gio max es t con train di ca do en pa cien tes con: He mo rra gia ma yor ac ti va. An te ce den tes de hi per sen si bi li dad a la Bi va li ru di na u otro com po nen te de la fr mu la. AD VER TEN CIAS No de be usar se An gio max pa ra ad mi nis tra cin in tra mus cu lar. Aun que la ma yo ra de las he mo rra gias aso cia das al uso de An gio max en ICP ocu rre en el si tio de pun cin ar te rial, la he mo rra gia pue de pro du cir se en cual quier otro lu gar. An te un des cen so inex pli ca ble de la pre sin ar te rial o he ma to cri to, o cual quier sn to ma su ges ti vo de he mo rra gia, de be sus pen der se la ad mi nis tra cin de An gio max. Se ha aso cia do un ma yor ries go de for ma cin de trom bos con el uso de An gio max en bra qui te ra pia con ra yos gam ma, in clu yen do de sen la ces fa ta les. No exis te an t do to co no ci do pa ra An gio max. An gio max es he mo dia li za ble (ver "CA RAC TE RS TI CAS FAR MA CO L GI CAS / PRO PIE DA DES, Far ma co ci n ti ca"). PRE CAU CIO NES Ge ne ral De be te ner se cui da do cuan do se usa An gio max co mo an titrom bi na du ran te pro ce di mien tos de bra qui te ra pia. Se acon se ja a los ope ra do res man te ner una tc ni ca me ti cu lo sa de ca te te ri za cin, con as pi ra cin fre cuen te y en jua ga do, pres tan do es pe cial aten cin a mi ni mi zar las con di cio nes de es ta sis den tro del ca t ter o los va sos (van se AD VER TEN CIAS y Even tos post-co mer cia li za cin). In te rac cio nes me di ca men to sas An gio max no pre sen ta unin a las pro te nas plas m ti cas (apar te de la trom bi na) ni a los gl bu

Far ma co di na mia En vo lun ta rios sa nos y pa cien tes (con 70% de oclu sin de va sos so me ti dos a an gio plas tia de ru ti na), An gio max mues tra una ac ti vi dad an ti coa gu lan te li neal, de pen dien te de la con cen tra cin y de la do sis , co mo lo de mues tra la pro lon ga cin del TCA, TT Pa, TP y TT. La ad mi nis tra cin in tra ve no sa de An gio max pro du ce un efec to an ti coa gu lan te in me dia to. Los tiem pos de coa gu la cin vuel ven a los va lo res ba sa les apro xi ma da men te 1 ho ra des pus de in te rrum pir la ad mi nis tra cin de An gio max. En 291 pa cien tes con 70% de oclu sin vas cu lar so me ti dos a an gio plas tia de ru ti na, se ob ser v una co rre la cin po si ti va en tre la do sis de An gio max y la pro por cin de pa cien tes que lo gra ron va lo res de TCA de 300 seg 350 seg. A una do sis de An gio max de 1,0 mg/kg en bo lo IV ms 2,5 mg/kg/h de in fu sin IV du ran te 4 ho ras, se gui do de 0,2 mg/kg/h, to dos los pa cien tes al can za ron va lo res m xi mos de TCA > 300 seg. En sa yos Cl ni cos Se ha eva lua do An gio max en cin co en sa yos alea to ri za dos de in ter ven cin co ro na ria per cu t nea (ICP), con tro la dos, que in cluan 11.422 pa cien tes. En 6.062 pa cien tes de es tos en sa yos cl ni cos (prin ci pal men te en los rea li za dos des de 1995), se uti li za ron stents. En los res tan tes pa cien tes se prac ti c la an gio plas tia co ro na ria trans lu mi nal per cu t nea (ACTP), ate rec to ma u otros pro ce di mien tos. En sa yo RE PLA CE-2 Fue un es tu dio alea to ri za do, do ble cie go, mul ti cn tri co en 6.002 pa cien tes (por in ten cin de tra tar) a los que se so me ti a una ICP. Los pa cien tes se alea to ri za ron al tra ta mien to con An gio max con el uso pro vi sio nal de un in hi bi dor pla que ta rio de gli co pro te na II b/IIIa (IGP) o he pa ri na ms uso pla ni fi ca do de IGP. Los IGP se aa die ron, so bre una ba se pro vi sio nal a los pa cien tes que se alea to ri za ron al uso de An gio max en las si guien tes cir cuns tan cias: 1 Des cen so del flu jo se gn cri te rios de TI MI (0 a 2) o re flu jo len to; 2 Di sec cin con flu jo dis mi nui do; 3 Trom bo nue vo o sos pe cha de trom bo; 4 Es te no sis re si dual per sis ten te; 5 Stent no pre vis to; 6 Em bo li za cin dis tal; 7 Sten ting su bp ti mo; 8 Cie rre de una ra ma la te ral; 9 Cie rre abrup to; 10 Is que mia pro lon ga da u otra cau sa de ines ta bi li dad cl ni ca. Du ran te el es tu dio, se die ron una o ms de las men cio na das cir cuns tan cias en el 12,7% de los pa cien tes en el gru po de An gio max con bra zo IGP pro vi sio nal. Los IGP se ad mi nis tra ron al 7,2% de los pa cien tes en el gru po de An gio max con bra zo IGP pro vi sio nal (62,2% de los pa cien tes ele gi bles). La edad de los pa cien tes os ci l de 25-95 aos (me dia de 63); el pe so os ci l de 35 a 199 kg (me dia de 85,5); el 74,4% de los pa cien tes fue ron va ro nes y el 25,6% fue ron mu je res. Las in di ca cio nes pa ra una ICP in clu ye ron an gi na ines ta ble (35% de los pa cien tes), in far to de mio car dio en los 7 das pre vios a la in ter ven cin (8%), an gi na es ta ble (25%) y test del es trs is qu mi co po si ti vo (24%). En el 85% de los pa cien tes se uti li za ron stents. El 99% de los pa cien tes re ci bie ron as pi ri na y el 86% re ci bie ron tie no pi ri di nas an tes de ini ciar el tra ta mien to en es tu dio. An gio max se ad mi nis tr en bo lo IV a una do sis de 0,75 mg/kg, se gui do de una in fu sin de 1,75 mg/kg/h du ran te el pro ce di mien to y has ta 4 ho ras a cri te rio del in ves ti ga dor. La du ra cin me dia de la in fu sin fue de 44 mi nu tos. La he pa ri na se ad mi nis tr en bo lo a ra zn de 65 U/kg. Los IGP (tan to en ab ci xi mab o ep ti fi ba ti de) se ad mi nis tra ron se gn las in di ca cio nes del fa bri can te. Am bos gru pos alea to ri za dos po dan re ci bir tra ta mien tos pro vi sio na les du ran te la ICP, a cri te rio del in ves ti ga dor, pe ro ba jo con di cio nes de do ble cie go. El tra ta mien to pro vi sio nal con IGP se rea li z en el 5,2% de los pa cien tes alea to ri za dos a he pa ri na ms IGP (re ci bie ron pla ce bo) y el 7,2% de los pa cien tes alea to ri za dos a An gio max con IGP pro vi sio nal (re ci bie ron ab ci xi mab o ep ti fi ba ti de, se gn la elec cin prea lea to ri za da del in ves ti ga dor y la es tra ti fi ca cin del pa cien te). El tiem po de coa gu la cin ac ti va da (TCA me di do con un apa ra to He moch ron se mi di 5 mi nu tos des pus del pri mer bo lo IV de me di ca cin es tu dia da. El por cen ta je de pa cien tes que al can z los ni ve les de pro to co lo es pe ci fi ca dos pa ra la an ti coa gu la cin fue ma yor en el gru po de An gio max con IGP pro vi sio nal que en el de he pa ri na ms IGP. Pa ra los pa cien tes alea to ri za dos a An gio max con IGP pro vi sio nal, el TCA me dio a los 5 mi nu tos fue de 358 se gun dos (ran go del in ter cuar til 320-400 se gun dos) y el TCA fue < 225 se gun dos en el 3%. Pa ra los pa cien tes alea to ri za dos a he pa ri na ms IGP, la me dia de TCA a los 5 mi nu tos fue 317 se gun dos (ran go del in ter cuar til 263-373 se gun dos) y el TCA fue < 225 se gun dos en el 12%. Al fi nal del pro ce di mien to, los va lo res me dios de TCA fue ron 334 se gun dos (gru po An gio max) y 276 se gun dos (gru po de he pa ri na ms IGP). Pa ra la va lo ra cin de las va ria bles de: fa lle ci mien to, in far to de mio car dio o re vas cu la ri za cin ur gen te, ad ju di ca das ba jo con di cio nes de do ble cie go, hu bo una fre cuen cia al go su pe rior (7,6%) (95% del in ter va lo de con fian za: 6,7%-8,6%) en el gru po con An gio max con IGP pro vi sio nal, cuan do se com pa r al gru po de he pa ri na ms IGP (7,1%) (95% del in ter va lo de con fian za: 6,1%-8,0%). Sin em bar go, la he mo rra gia ma yor se pre sen t con fre cuen cia in fe rior de for ma es ta ds ti ca men te sig ni fi ca ti va en el gru po de An gio max con IGP pro vi sio nal (2,4%) fren te al gru po de he pa ri na ms IGP (4,1%). Los re sul ta dos del es tu dio se mues tran en la ta bla 2. A los 12 me ses de se gui mien to, la mor ta li dad fue del 1,9% en tre los pa cien tes alea to ri za dos a An gio max con IGP pro vi sio nal y del 2,5% en tre los pa cien tes alea to ri za dos a he pa ri na ms IGP. Ta bla 2. Cri te rios de va lo ra cin de in ci den cias cl ni cas a los 30 das pa ra el es tu dio do ble cie go, alea to ri za do RE PLA CE-2.
1 De fi ne la he mo rra gia in tra cra neal, he mo rra gia re tro pe ri to neal, una trans fu sin de > 2 uni da des de san gre /pro duc tos de san gre, des cen so en la he mo glo bi na > 4 g/dl, tan to si se iden ti fi ca co mo no el pun to de he mo rra gia, pr di da de san gre es pon t nea o no es pon t nea con un des cen so en la he mo glo bi na > 3 g/dl. 2 Va lor p < 0,001 en tre gru pos.

En sa yo de Bi va li ru di na en An gio plas tia (BAT) An gio max se eva lu en pa cien tes con an gi na ines ta ble so me ti dos a ACPT en dos es tu dios alea to ri za dos, do ble cie go, mul ti cn tri cos con pro to co los idn ti cos. Los pa cien tes de ben ha ber te ni do an gi na ines ta ble de fi ni da co mo: (1) un nue vo ini cio de an gi na gra ve o ace le ra da o do lor en re po so den tro del mes an te rior al in gre so al es tu dio o (2) an gi na o do lor is qu mi co en re po so que se de sa rro ll en tre cua tro ho ras y dos se ma nas des pus de un in far to agu do de mio car dio (IAM). En ge ne ral, 4.312 pa cien tes con an gi na ines ta ble, in clu yen do 741 (17%) pa cien tes

los ro jos. En los en sa yos cl ni cos en pa cien tes so me ti dos a ACT P/ICP, la ad mi nis tra cin con co mi tan te de An gio max con he pa ri na, war fa ri na, trom bo l ti cos o IGP se aso ci con ma yo res ries gos de epi so dios de he mo rra gia ma yor, com pa ra do con pa cien tes que no re ci bie ron es tas me di ca cio nes con co mi tan tes. No exis te ex pe rien cia con res pec to a la co-ad mi nis tra cin de An gio max y ex pan so res del plas ma ta les co mo los dex tra nos. De be uti li zar se An gio max con pre cau cin en pa cien tes con pa to lo gas aso cia das a un ma yor ries go de san gra do. Uso pe di tri co No se ha es ta ble ci do la se gu ri dad y la efi ca cia de An gio max en pa cien tes pe di tri cos. In mu no ge ni ci dad / Re-ex po si cin En los es tu dios in vi tro An gio max no mos tr res pues ta de agre ga cin pla que ta ria fren te al sue ro de pa cien tes con ST TIH /TIH. En tre los 494 pa cien tes que re ci bie ron An gio max en en sa yos cl ni cos y que se eva lua ron pa ra de ter mi nar la pre sen cia de an ti cuer pos, 2 su je tos pre sen ta ron prue bas po si ti vas de an ti cuer pos con tra An gio max de ri va dos del tra ta mien to. Nin gn in di vi duo mos tr evi den cia cl ni ca de reac cio nes alr gi cas o ana fi lc ti cas y no se rea li z nin gu na re pe ti cin de la prue ba. Otros nue ve in di vi duos que pre sen ta ban prue bas ini cia les po si ti vas, re sul ta ron ne ga ti vos al re pe tir la prue ba. Car ci no g ne sis, mu ta g ne sis y al te ra cin de la fer ti li dad No se han rea li za do es tu dios a lar go pla zo en ani ma les pa ra eva luar el po ten cial car ci no g ni co de An gio max. An gio max no mos tr po ten cial ge no t xi co en el en sa yo in vi tro de mu ta cin in ver sa de c lu las bac te ria nas (test de Ames); la prue ba in vi tro de mu ta cin g ni ca pre coz en c lu las de ova rio de hms ter Chi no (CHO/HGPRT), el en sa yo in vi tro de abe rra cin cro mo s mi ca de lin fo ci tos hu ma nos, el en sa yo in vi tro de sn te sis de ADN no pro gra ma da en he pa to ci tos de ra ta (ADS) y el en sa yo in vi vo de mi cro n cleo en ra tas. La fer ti li dad y el ren di mien to re pro duc ti vo ge ne ral en ra tas no se vie ron afec ta dos por do sis sub cu t neas de An gio max has ta 150 mg/kg /da, apro xi ma da men te 1,6 ve ces la do sis, en ba se al rea de la su per fi cie cor po ral (mg/ m2) de una per so na de 50 kg, se gn la do sis m xi ma re co men da da de 15 mg/kg /da. Em ba ra zo An gio max (Bi va li ru di na) es t in di ca do pa ra ser uti li za do en for ma con jun ta con as pi ri na (ver "IN DI CA CIO NES"). De bi do a los po si bles efec tos ad ver sos en el neo na to y el ries go de pro vo car una ma yor he mo rra gia ma ter na, par ti cu lar men te du ran te el ter cer tri mes tre, el uso con co mi tan te de An gio max y as pi ri na de be res trin gir se a ca sos cla ra men te ne ce sa rios. Em ba ra zo ca te go ra B Se han rea li za do es tu dios de te ra to ge ni ci dad en ra tas en do sis sub cu t neas de has ta 150 mg/ kg /da, (1,6 ve ces la do sis m xi ma re co men da da en hu ma nos ba sa da en el rea de su per fi cie cor po ral) y co ne jos en do sis sub cu t neas de has ta 150 mg/kg /da (3,2 ve ces la do sis m xi ma re co men da da en hu ma nos en ba se al rea de su per fi cie cor po ral). Es tos es tu dios no re ve la ron evi den cia de al te ra cio nes en la fer ti li dad o da os al fe to que pue dan atri buir se a An gio max. Sin em bar go, no hay es tu dios ade cua dos y bien con tro la dos en mu je res em ba ra za das. De bi do a que los es tu dios de re pro duc cin en ani ma les no siem pre pre di cen la res pues ta hu ma na, es te fr ma co de be usar se du ran te el em ba ra zo s lo si es cla ra men te ne ce sa rio. Ma dres en pe ro do de lac tan cia Se des co no ce si An gio max se ex cre ta en la le che ma ter na. Pe ro de bi do a que mu chos fr ma cos se ex cre tan en la le che ma ter na, de be te ner se cui da do cuan do se ad mi nis tra An gio max a una ma dre en pe ro do de lac tan cia. Pa cien tes ge ri tri cos Del n me ro to tal de pa cien tes en es tu dios cl ni cos de An gio max so me ti dos a ICP, el 44% fue ron 65 aos de edad, mien tras que un 12% fue ron de > 75 aos de edad. Los pa cien tes an cia nos ex pe ri men ta ron ms si tua cio nes de he mo rra gia que los pa cien tes j ve nes. Los pa cien tes tra ta dos con An gio max ex pe ri men ta ron me nos si tua cio nes de he mo rra gia en ca da es tra to de edad, com pa ra dos con he pa ri na. REAC CIO NES AD VER SAS San gra do En 6.010 pa cien tes so me ti dos a tra ta mien to con ICP del en sa yo RE PLA CE-2, los pa cien tes con An gio max pre sen ta ron de for ma es ta ds ti ca men te sig ni fi ca ti va una me nor in ci den cia de he mo rra gia, trans fu sio nes y trom bo ci to pe nia, tal co mo se mues tra en la ta bla 5. Ta bla 5. Ca sos de he mo rra gia ma yor del es tu dio RE PLA CE-2 (se gu ri dad de la po bla cin).
1Los IGP se ad mi nis tra ron al 7,2 % de los pa cien tes en el gru po de AN GIO MAX con IGP pro vi sio nal. 2De fi ni da co mo la ocu rren cia de cual quie ra de las si guien tes si tua cio nes: he mo rra gia in tra cra neal, he mo rra gia re tro pe ri to neal, una trans fu sin de 2 o ms uni da des de san gre /he mo de ri va dos, des cen so de la he mo glo bi na > 4 g/dl, lu gar de he mo rra gia de fi ni do o sin de fi nir, pr di da de san gre es pon t nea o no es pon t nea con un des cen so de la he mo glo bi na > 3 g/dl. 3De fi ni da co mo he mo rra gia que no cum ple los cri te rios de he mo rra gia ma yor. 4La he mo rra gia ma yor TI MI se de fi ne co mo: in tra cra neal, o un des cen so en la he mo glo bi na ajus ta da > 5 g/dl o del he ma to cri to > 15%. La he mo rra gia me nor TI MI se de fi ne co mo: un des cen so en la he mo glo bi na ajus ta da de 3 a < 5 g/dl o un des cen so en el he ma to cri to ajus ta do de 9 a < 15%, con un lu gar de he mo rra gia co mo he ma tu ria, he ma te me sis, he ma to mas, he mo rra gia re tro pe ri to neal o un des cen so en la he mo glo bi na > 4 g/dl sin lu gar de he mo rra gia. 5Si < 100.000 y > 25% de re duc cin del va lor ba sal, o < 50.000.

En 4.312 pa cien tes a quie nes se ha ba prac ti ca do una ACTP pa ra el tra ta mien to de an gi na ines ta ble en 2 es tu dios alea to ri za dos y a do ble cie go com pa ran do An gio max con la he pa ri na, los pa cien tes que re ci ban An gio max mos tra ron me nor in ci den cia de he mo rra gia ma yor y me nor re que ri mien to de trans fu sin san gu nea. La in ci den cia de he mo rra gia ma yor se pre sen ta en la ta bla 6. La in ci den cia de he mo rra gia ma yor fue in fe rior en el gru po con An gio max que en el gru po con he pa ri na. Ta bla 6. He mo rra gia ma yor y trans fu sio nes en el en sa yo de Bi va li ru di na en an gio plas tia: to dos los pa cien tes1
1 No se con tro l el TCA (o TPT) una vez al can za do el TCA ob je ti vo. 2 La he mo rra gia ma yor se de fi ni co mo la apa ri cin de: he mo rra gia in tra cra neal, o bien he mo rra gia re tro pe ri to neal, o bien he mo rra gia cl ni ca men te evi den te con una dis mi nu cin de he mo glo bi na > 3 g/dl o que im pli ca ra una trans fu sin de > 2 uni da des de san gre.

En el es tu dio AT-BAT, un pa cien te que no fue so me ti do a ACTP pre sen t he mo rra gia ma yor du ran te la CRM al da si guien te de la an gio gra fa, 9 pa cien tes pre sen ta ron he mo rra gia me nor (prin ci pal men te en si tio de pun cin) y 2 pa cien tes de sa rro lla ron trom bo ci to pe nia mo de ra da. Otras reac cio nes ad ver sas Las reac cio nes ad ver sas ob ser va das en los en sa yos cl ni cos son si mi la res en tre los pa cien tes tra ta dos con An gio max y los de los gru pos de con trol. Las reac cio nes ad ver sas ob ser va das son las t pi cas de los en sa yos en ICP, ver ta blas 7 y 8. Ta bla 7. Even tos ad ver sos dis tin tos de san gra do que ocu rrie ron en 5% de los pa cien tes en ca da gru po de tra ta mien to en el en sa yo de Bi va li ru di na en an gio plas tia. Se pro du je ron even tos ad ver sos se rios, no he mo rr gi cos en el 2% de 2.161 pa cien tes tra ta dos con An gio max y 2% de 2.151 pa cien tes tra ta dos con he pa ri na. Los si guien tes even tos ad ver sos se rios no he mo rr gi cos fue ron ra ros (> 0,1% a < 1%) y de in ci den cia si mi lar en tre pa cien tes tra ta dos con An gio max y he pa ri na. Es tos even tos se enu me ran de acuer do con los sis te mas or g ni cos: Or ga nis mo en Ge ne ral: fie bre, in fec cin, sep sis. Car dio vas cu lar: hi po ten sin, sn co pe, ano ma la vas cu lar, fi bri la cin ven tri cu lar. Ner vio so: is que mia ce re bral, con fu sin, pa r li sis fa cial. Res pi ra to rio: ede ma pul mo nar. G ni to-uri na rio: in su fi cien cia re nal, oli gu ria. En el en sa yo a do ble cie go, alea to ri za do, RE PLA CE-2 que com pa ra An gio max con In hi bi do res de las gli co pro te nas ad mi nis tra das de for ma pro vi sio nal fren te a he pa ri na ms In hi bi do res de las gli co pro te nas, se des cri ben las reac cio nes ad ver sas an tes men cio na das en am bos gru pos de tra ta mien to. Ta bla 8. Reac cio nes ad ver sas di fe ren tes a la he mo rra gia que ocu rren en > 2% de los pa cien tes en am bos gru pos de tra ta mien to del es tu dio RE PLA CE-2. En el es tu dio AT-BAT, un pa cien te fa lle ci du ran te un epi so dio de bra di car dia 46 ho ras des pus de una ICP con rea li za da con xi to, otro pa cien te re qui ri CRM y un pa cien te re qui ri ci ru ga de re vas cu la ri za cin mio cr di ca y otro pa cien te re qui ri un ba ln in traar ti co tem po ra rio al ex pe ri men tar au sen cia de flu jo. Dos de los 51 pa cien tes con diag ns ti co de ST TIH /TIH de sa rro lla ron trom bo ci to pe nia des pus de re ci bir Bi va li ru di na e IGP. Even tos post-co mer cia li za cin Se han ci ta do los si guien tes efec tos: he mo rra gia mor tal, hi per sen si bi li dad y reac cio nes alr gi cas in clu yen do ca sos ra ros de ana fi la xia, for ma cin de trom bo du ran te el ICP con y sin bra qui te ra pia in tra co ro na ria, in clu yen do ca sos de fa lle ci mien to. SO BRE DO SI FI CA CIN An gio max, en bo lo IV has ta 7,5 mg/kg, no se ha aso cia do a he mo rra gia ni a otras reac cio nes ad ver sas. La dis con ti nua cin de An gio max con du ce a la re duc cin gra dual de los efec tos an ti coa gu lan tes de bi do al me ta bo lis mo del fr ma co. En ca so de so bre do sis, de be sus pen der se in me dia ta men te el uso de An gio max y de be rea li zar se un se gui mien to es tric to al pa cien te pa ra de ter mi nar sig nos de he mo rra gia. No exis te nin gn an t do to co no ci do pa ra An gio max. An gio max es he mo dia li za ble (ver CA RAC TE RS TI CAS FAR MA CO L GI CAS / PRO PIE DA DES, Far ma co ci n ti ca). An te la even tua li dad de una so bre do si fi ca cin acu dir al Hos pi tal ms cer ca no o po ner se en con tac to con un cen tro de to xi co lo ga, en es pe cial: Hos pi tal Dr. Ale jan dro Po sa das, Tel.: (011) 4654-6648 / 4658-7777; Hos pi tal de Pe dia tra Dr. Ri car do Gu ti rrez, Tel.: (011) 4962-6666/2247; Hos pi tal de Ni os Dr. Pe dro de Eli zal de, Tel.: (011) 4300-2115. PRE SEN TA CIN: En va se con te nien do 1 fras co-am po lla. Con ser var al abri go del ca lor (no ma yor de 25 0C). Una vez re cons ti tui do de be con ser var se re fri ge ra do a tem pe ra tu ra en tre 2 0 y 8 0C, por no ms de 24 ho ras. AL IGUAL QUE TO DO ME DI CA MEN TO, AN GIO MAX DE BE SER MAN TE NI DO FUE RA DEL AL CAN CE DE LOS NI OS. Es pe cia li dad Me di ci nal au to ri za da por el Mi nis te rio de Sa lud. Cer ti fi ca do Nro. 50.718. Pros pec to au to ri za do por la A.N .M.A.T. Disp. Nro. 7149/06. 960 181 B

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