COMIT DE EVALUACIN DE NUEVOS MEDICAMENTOS DE EUSKADI

INFORME DE EVALUACIN

Principio activo: NUEVA INDICACIN:

MONTELUKAST
En pacientes asmticos en los que montelukast est indicado para el asma, montelukast tambin puede proporcionar alivio sintomtico de la rinitis alrgica estacional. SINGULAIR (MSD) 10 mg 28 comprimidos con cubierta entrica (44,33 ) Lactosa Con receta mdica Diciembre 2005 Febrero 2005 Reconocimiento mutuo

Nombre comercial y presentacin:

Excipientes de declaracin obligatoria: Condiciones de dispensacin: Fecha de evaluacin: Fecha de inclusin de nueva indicacin Procedimiento de autorizacin:

INDICACIONES APROBADAS1
Montelukast 10 mg est indicado en pacientes asmticos con asma persistente leve a moderada no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y en quienes los agonistas 2 de accin corta a demanda proporcionan un control clnico insuficiente del asma, montelukast tambin puede proporcionar alivio sintomtico de la rinitis alrgica estacional. Se podra cuestionar si realmente se trata de una nueva indicacin ya que en realidad no se amplia su indicacin a ningn nuevo tipo de paciente. Previamente aprobado para: Terapia adicional en pacientes con asma persistente leve a moderada no controlados adecuadamente con corticoides inhalados y en quienes los agonistas 2 de accin corta a demanda proporcionan un control clnico insuficiente de asma. Profilaxis de asma cuyo componente principal es la broncoconstriccin inducida por el ejercicio.

MECANISMO DE ACCIN2,3
Montelukast es un antagonista de los receptores de leucotrienos que bloquea el efecto de los cisteinil leucotrienos en las vas areas. Los leucotrienos actan como mediadores en asma y en rinitis alrgica. La utilizacin de montelukast provoca broncodilatacin en asmticos con limitacin al flujo areo.

FARMACOCINTICA1,2
Montelukast se administra por va oral y su biodisponibilidad es del 60-78%. La absorcin no se ve influenciada por los alimentos. El efecto teraputico tarda 3-4 horas en comenzar y tiene una duracin de hasta 24 horas. Montelukast se une en un 99% a las protenas plasmticas y su volumen de distribucin es de 8-11 litros. Montelukast se metaboliza por va heptica a travs del citocromo P450 3A4, 2A6 y 2C9 y se excreta casi exclusivamente por va biliar.

POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN1

La dosis para adultos a partir de 15 aos de edad con asma, o con asma y rinitis alrgica estacional concomitante, es de un comprimido de 10 mg al da, que se tomar por la noche. No es necesario ajustar la dosis en personas de edad avanzada, ni en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia heptica leve o moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia heptica grave. La dosis es la misma para varones y mujeres.

EFICACIA CLNICA
Existe un ensayo clnico multicntrico, aleatorizado y doble ciego de 4 semanas de duracin en pacientes asmticos mayores de 15 aos de edad con rinitis alrgica estacional4. En este estudio se evala la eficacia de fluticasona nasal (n=291), montelukast (n=282) y placebo (n=290) en el control del asma y la rinitis alrgica estacional. Los pacientes controlaban su asma con fluticasona-salmeterol inhalado. Para valorar la mejora en la rinitis alrgica estacional se utiliz la variacin a las dos semanas, respecto al nivel basal del ndice de sntomas nasales diurnos totales (D-TNSS). Este ndice tiene 400 puntos y los autores consideraron una diferencia entre tratamientos >25 puntos como estadsticamente significativa. No valoran la relevancia clnica de esta diferencia. Los tres grupos en tratamiento con fluticasona nasal, montelukast o placebo sufrieron una mejora respecto al nivel basal, si bien la disminucin provocada por fluticasona nasal (-99.1+5.8 siendo el valor basal 260.7+4.6) result ser estadsticamente mayor que la observada en el grupo de montelukast (73.0+6.0, valor inicial 269.1+4.7) y por placebo (-60.7+5.8, valor inicial 260.5+4.5). La disminucin provocada por montelukast result ser estadsticamente mayor que placebo. Respecto al control del asma, en los tres grupos se observ mejora respecto al nivel basal en el resultado primario (flujo espiratorio mximo), si bien no se vieron diferencias estadsticamente significativas entre ellos. Existe otro ensayo clnico controlado frente a placebo en el que tambin se evala montelukast en el tratamiento sintomtico de la rinitis alrgica estacional en pacientes asmticos mayores de 15 aos de edad con rinitis alrgica estacional concomitante5. No se incluye ningn comparador activo. En este estudio se observa una ligera mejora de montelukast en los sntomas diarios de rinitis respecto a placebo [ 0,12 (95% IC 0,18 a 0,06, p<0,001) sobre una escala de 4 puntos (de 0 a 3) y con unos niveles basales de 1,75-1,77] que, si bien es estadsticamente significativa, podra no ser clnicamente relevante. Los pacientes incluidos en el estudio tenan asma leve a moderada y el 59% no reciban corticoides inhalados. Esta poblacin es algo distinta de la autorizada para utilizar montelukast en el alivio de los sntomas de rinitis alrgica estacional (como terapia aditiva en pacientes no suficientemente controlados con corticoides inhalados y 2-agonistas a demanda).En el estudio no se defini el nivel de disminucin de sntomas considerado clnicamente significativo. En otro estudio de baja calidad metodolgica (1 punto en la escala de Jadad), se compar montelukast frente a budesonida (inhalada + nasal) en 12 pacientes con asma y rinitis alrgica estacional concomitante6. Si bien ambos medicamentos fueron mejores que placebo en el alivio de la inflamacin de vas respiratorias bajas (medida a travs del test de adenosina monofosfato), slo budesonida mejor los parmetros considerados en la inflamacin de vas respiratorias altas (xido ntrico exhalado y nasal). Ambos tratamientos mejoraron los sntomas oculares y sntomas totales de rinitis alrgica estacional si bien slo budesonida mejor significativamente los sntomas nasales y las escalas de actividad diaria. Hay un metanlisis en el que se evala la eficacia de montelukast en el alivio de sntomas de rinitis alrgica estacional pero sin referencia al asma (indicacin no aprobada)7. Esta revisin muestra que: montelukast es ms eficaz que placebo y tiene una eficacia similar o ligeramente inferior a los antihistamnicos no sedantes, mientras que montelukast solo, o en combinacin con antihistamnicos, es inferior a los corticoides nasales. Los autores concluyen que los corticoides nasales son el tratamiento ms eficaz y debera continuar siendo de eleccin en rinitis alrgica estacional. En esta revisin se incluyeron ensayos clnicos publicados hasta comienzos de 2003.

SEGURIDAD
Reacciones adversas1,2 En los estudios en los que se evaluaba montelukast en rinitis alrgica estacional en pacientes con asma concomitante, montelukast fue bien tolerado. Los efectos adversos ms frecuentes fueron cefalea, dolor de garganta y rash4,5. En estudios previos tambin se observ dolor abdominal con una frecuencia >1/100 y <1/10 (1). Tambin se han notificado otros efectos adversos como fatiga, mareo o dispepsia1,2. Advertencias y precauciones1 No puede ni excluirse ni establecerse la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan asociarse a la aparicin de la enfermedad de Churg-Strauss. Se debe vigilar la aparicin de eosinofilia, rash vascultico, empeoramiento de los sntomas pulmonares, complicaciones cardacas, y/o neuropata. Los pacientes que desarrollen estos sntomas deben ser examinados de nuevo y sus regmenes de tratamiento evaluados. Embarazo y lactancia1 No hay estudios, por lo que slo debe utilizarse si se considera claramente necesario.

LUGAR EN TERAPUTICA
Montelukast en pacientes asmticos no controlados con corticoides inhalados y que tienen rinitis alrgica estacional concomitante: El tratamiento de eleccin en RINITIS ALRGICA ESTACIONAL moderada-severa son los corticoides nasales. Los antihistamnicos nasales son apropiados sobre todo para la congestin nasal, mientras que en la rinitis alrgica estacional leve pueden ser apropiados los antihistamnicos orales. Slo existe un ensayo clnico en el que se compara montelukast con un corticoide nasal en el alivio de la rinitis alrgica estacional en pacientes asmticos. En este estudio montelukast fue inferior a fluticasona nasal, resultado que coincide con una revisin sistemtica en la que montelukast solo o junto con antihistamnicos, no se mostr superior a los corticoides nasales en rinitis alrgica estacional.

RESUMEN ANLISIS COMPARATIVO

Frmaco comparador: Los comparadores son antihistamnicos orales y nasales y corticoides nasales. 1. Eficacia: INFERIOR A LOS CORTICOIDES NASALES Montelukast se ha comparado frente a un corticoide nasal consiguiendo un alivio de los sntomas de la rinitis alrgica estacional inferior al corticoide. 2. Seguridad: SIMILAR A LOS CORTICOIDES NASALES Tanto montelukast como los corticoides nasales son frmacos que llevan aos en el mercado, tienen un perfil de seguridad conocido y presentan efectos adversos leves. 3. Pauta: SIMILAR A LOS CORTICOIDES NASALES Administracin nica diaria por va oral o nasal 4. Coste: SUPERIOR Montelukast tiene un coste por DDD superior al resto de los medicamentos utilizados en rinitis alrgica

CONCLUSIN
Se valora la nueva indicacin aprobada para montelukast 10 mg: En asmticos mayores de 15 aos en los que montelukast est indicado para asma persistente leve a moderada no controlada, montelukast puede tambin proporcionar alivio sintomtico de la rinitis alrgica estacional. Hay un ensayo en pacientes con rinitis alrgica estacional y asma controlada con fluticasonasalmeterol inhalado en el que se compara montelukast con fluticasona nasal y placebo. Los tres grupos sufrieron una mejora respecto al nivel basal de sintomatologa de la rinitis alrgica, lo que se explica por la gran respuesta a placebo de esta patologa. Fluticasona nasal fue estadsticamente superior a montelukast y placebo en la reduccin de los sntomas de rinitis. Montelukast result ser estadsticamente mejor que placebo. En un reciente metanlisis de ensayos clnicos realizados en pacientes con rinitis alrgica estacional pero sin considerar la presencia o no de asma (indicacin no aprobada), se observa que montelukast parece ser ms eficaz que placebo y tiene una eficacia similar o incluso ligeramente inferior a los antihistamnicos no sedantes, mientras que montelukast solo, o en combinacin con antihistamnicos, es inferior a los corticoides nasales. Estos resultados coinciden con los del ensayo clnico mencionado. Montelukast no est indicado en la rinitis alrgica estacional sin asma.

FRASE RESUMEN: Continuar utilizando el tratamiento considerado actualmente de eleccin (corticoides nasales, antihistamnicos) por su superioridad respecto a montelukast. CALIFICACIN: No aporta nada nuevo

La calificacin ha sido asignada conjuntamente por los Comits de Evaluacin de Nuevos Medicamentos de Aragn, Catalua, Euskadi y Navarra.

BIBLIOGRAFA
1. 2. 3. 4. Ficha Tcnica de Singulair 10 mg (MSD). DRUG Evaluations Monograph of Montelukast. Klasco RK (Ed): DRUGDEX System. Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado (Edition expires [3/2006]). Scottish Medicines Consortium. Montelukast. Summary of Recommendation No. 185/05. Disponible en: http://www.scottishmedicines.org.uk/updocs/montelukast%20_Singulair_(185-05).pdf Nathan RA, Yancey SW, Waitkus-Edwards K, Prillaman BA, Stauffer JL et al. Fluticasone propionate nasal spray is superior to montelukast for allergic rhinitis while neither affects overall asthma control. Chest 2005;128:1910-20 Philip G, Nayak AS, Berger WE, Leynadier F, Vrijens F, Dass SB, Reiss TF. The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis. Curr Med Res Opin. 2004;20(10):1549-58. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. A comparison of topical budesonide and oral montelukast in seasonal allergic rhinitis and asthma. Clin Exp Allergy. 2001; 31:616-24. Wilson AM, OByrne PM, Parameswaran K. Leukotriene receptor antagonists for allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2004;116:338-44. Nathan RA. Pharmacotherapy for allergic rhinitis: a critical review of leukotriene receptor antagonists compared with other treatments. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90:182-91.

5.

6. 7. 8.

Referencia (Autor, publicacin) Nathan RA Chest 2005; 128:1910-20 (4)

Tipo de estudio

Poblacin (N, caractersticas)

Resultados finales (end-point)

Tamao del efecto / Intervalos de confianza / valores p

Comentarios

Calidad del estudio (escala Jadad)

EC aleatorizado, ciego, multicntrico. Duracin: 4 semanas

doble 863 pacientes aleatorizados 805 finalizan el estudio Todos reciben fluticasona/ salmeterol inhalado (100/ 50mcg/12 horas) y adems: fluticasona nasal 200mcg/da (n=291)

Resultados principales: Cambio sobre el Flujo Espiratorio Mximo (FEM) basal (consideran que hay diferencias si >20L/min de diferencia) Los tres grupos mejoran sobre el nivel basal, si bien no se observan diferencias estadsticamente significativas entre ellos No se define el nivel de disminucin de sntomas que se considerar clnicamente relevante. La diferencia entre frmacos en la reduccin de DTNSS si bien estadsticamente significativo, podra no ser clnicamente significativo. No indican el % de pacientes respondedores (por ej % de pacientes con una reduccin del 50% en los sntomas) tal y como recomienda la EMEA.

2 puntos -Aleatorizado: 1 -Doble ciego: 1 -Prdidas: 0 -Aleat apropiada: 0 -Ciego apropiado: 0

Periodo de inclusin: 7-14 Financiado por das en los que se debe GlaxoSmithKlin demostrar que cumplen los e requisitos de asma y RAE

Objetivo: evaluar el efecto Montelukast (Mk) del tto de la rinitis en 10mg/da (n=282) resultados de asma en pacientes con rinitis Placebo (n=290) alrgica estacional y asma persistente Criterios inclusin: >15 aos, RAE en >2 temporadas y asma persistente en tratamiento diario con frmacos durante >3 meses.

Cambio sobre el nivel de D-TNSS (sntomas nasales diurnos totales) basal a lo largo de las 2 semanas (0-400 puntos, consideran que hay diferencias estadisticamente significativas si >25 de diferencia)

Fluticasona: -99.1 (5.8) Mk: -73 (6.0) Placebo: -60.7 (5.8) Fluticasona es superior a montelukast y placebo (p<0.001) Montelukast es superior a placebo (p<0.048) Bien tolerado; RAM en 36% fluticasona, 40% Mk y 42% placebo. Ms frecuentes Mk: cefalea (14%) y dolor de garganta (4%) SDR: Mk 0,35 ( +0,48)

Philip G Curr Med Res Opin 2004; 20:1549-58 (5)

EC aleatorizado, doble ciego, doble enmascaramiento.

Duracin: 2 semanas Financiado por (primavera y otoo) Merck Research Laboratories

Resultado principal: nivel de SDR (media de sntomas nasales diurnos y sntomas nocturnos). El Placebo (n= 416) paciente cumplimenta un diario Tras periodo lavado de 3-5 das con 4 niveles de sntomas, de 0 a 3. Criterios inclusin: 15 a 85 aos y >1 ao asma activo y >2 Otros resultados: Sntomas aos RAE, (leve a moderada oculares diurnos, cuestionario en los 3-5 das de periodo calidad vida de rinoconjuntivitis, lavado) evaluacin global de rinitis Nivel basal de sntomas diarios alrgica y asma evaluados por el paciente y el mdico, reduccin de rinitis (SDR): 1,751,77 del uso de 2 de corta duracin. Montelukast (Mk) 10mg/ noche (n= 415)

Placebo: -0,24 ( + 0,46) Diferencia: -0,12 (IC 0,18 a Por lo menos el 59% no tomaban CI, por lo que no siguen indicacin aprobada. 0,06), p<0,001. No se define el nivel de disminucin de Similar mejora en sntomas sntomas que se considerar nocturnos y diurnos. clnicamente relevante. La reduccin en SDR si bien estadsticamente Mejoras tambin en s significativo, podra no ser clnicamente endpoint 2 significativo. En subgrupo de asma ms grave ms efecto, pero NS No indican el % de pacientes Bien tolerado; RAM en respondedores (por ej % de pacientes 11,8% Mk y 13% placebo. con una reduccin del 50% en los Ms frecuentes Mk: Rash sntomas) tal y como recomienda la (1,2%) y cefalea (1%) EMEA. Dos de los sntomas que evalan sntomas nocturnos de RAE estn relacionados con control de asma. Slo el 41% recibe corticoides inhalados: no se corresponde con que 90% >1 sntoma/semana, 60% > 2 sntomas/semana.

Limitaciones: ausencia de comparador activo,

3 puntos -Aleatorizado: 1 -Doble ciego: 1 -Prdidas:1 -Aleat apropiada: 0 -Ciego apropiado: 0

Referencia (Autor, publicacin) Wilson AM Clin Exper Allergy 2001; 31:616-24 (6) Financiacin pblica

Tipo de estudio

Poblacin (N, caractersticas)

Resultados finales (end-point)

Tamao del efecto / Intervalos de confianza / valores p

Comentarios

Calidad del estudio (escala Jadad)

EC aleatorizado, controlado Estudio cruzado. N=12 pacientes con placebo, simple ciego, doble enmascaramiento, Grupo 1 (n=6) cruzado. 1 semana lavado Duracin: 2 semanas Objetivo: Evaluar marcadores subrogados de inflamacin de vas respiratorias altas y bajas. Fase 1 (2 semanas): Budesonida (BU) polvo seco 2 puffs de 200 mcg BU nasal 200 mcg Placebo de Mk 10mg 1 semana lavado Fase 2 (2 semanas): Placebo de BU polvo seco Placebo de BU nasal 200 mcg Mk 10mg Grupo 2 (n=6) Fase 1 y 2 a la inversa Caractersticas poblacin: asma persistente leve y RAE, cada del 20% en test de provocacin de adenosina. No antibiticos ni corticoides orales en 6 meses previos. No se conoce si se ajusta a indicacin aprobada.

Resultado principal: test de adenosina monofosfato como marcador de inflamacin de vas respiratorias bajas. Otros resultados: xido ntrico (NO) exhalado y nasal como marcador de eficacia en vas respiratorias altas. Espirometra, diario personal de resultados y sntomas.

Ambos tratamientos activos son Limitaciones: mejores que placebo. BU es calidad metodolgica escasa mejor que Mk. Se ve gran variacin interindividual en Mk. Slo 12 pacientes NO nasal y exhalado: Slo BU significativamente mejor que placebo el resultado principal no mide mejora de RAE No se ajusta a la indicacin aprobada, solo 6 pacientes toman corticoides inhalados.

1 punto -Aleatorizado: 1 -Doble ciego: 0 -Prdidas: 0 -Aleato apropiada: 0 -Ciego apropiado: 0

Ambos tratamientos mejoran los sntomas oculares y sntomas totales de RAE si bien slo BU afecta significativamente los sntomas nasales y las escalas de actividad diaria.

BU: Budesonida CI: Corticoide inhalado Mk: Montelukast RAE: Rinitis Alrgica Estacional SABA: Beta Agonista de Corta duracin de Accin SDR: Sntomas Diarios Rinitis NOTAS: Alternativa dar CI + corticoide nasal por separado