RELAIA DOZ-EFECT

Intensitatea i durata efectelor unui medicament depind de doz i de concentraia medicamentului la locul efectului (compartiment efector)

Parametri doz-efect
Sensibilitatea unui organ sau POTENA: esut la medicament Concentratia necesara pt a atinge CE50 EFICACITATE: Efectul maxim

Afinitate: Tendinta unui medicament

(ligand) de a se lega de un anumit receptor

Eficacitate concept i termen numeric se exprima procentual arata gradul n care diferii agoniti produc

rspunsuri variate prin ocuparea aceleiai

proporii de receptori. echivalent cu eficacitate intrinsec sau activitate intrinsec- intensitatea efectului

Compararea curbelor doz-efect

Efect = Efect maxim [Medicament] KD + [Medicament] Medicament A Medicament B

100

% din

80

efectul maxim

60

Medicament C
40

20

0 1 10 100 1000

[Medicament]

Ligand
Molecul cuplat specific pe un loc de recunoatere al macromoleculei receptorului

Receptor
Macromolecul sau ansamblu de macromolecule celulare implicate direct i specific n semnalizarea celular (intra si intercelulara), urmat de modificarea funciei celulare. Frecvent receptorul este compus din mai multe proteine numite subuniti, fiecare dintre ele codificat de o gen distinct.

 Intensitatea efectului produs de un medicament este proportionala cu fractiunea receptorilor ocupati. Efectul maxim se produce cand toti receptorii sunt ocupati de medicament ( teoria ocupationala a receptorilor)

 Interactiunea dintre medicament si receptor este reversibila si se supune legii actiunii maselor: 1. raspunsul la actiunea medicamentului este direct proportional cu fractiunea receptorilor ocupata de medicament (din numarul total de receptori)
2. cantitatea de medicament legata de receptori e neglijabila, astfel incat concentratia fractiunii libere de medicament ramane constanta. Concentratia medicamentului nu se modifica in timpul reactiei, ci doar proprotia receptorilor liberi si ocupati.

Interaciuni medicament-receptor
Medicament Complex medicament receptor

Domeniu de cuplare cu ligandul Domeniu efector

k1

k2

Receptor

Efect
Efect maxim [Medicament] KD + [Medicament] (KD = k2/k1)

Efect =

Loc de recunoatere (legare)

Regiune a receptorului de care se ataeaz liganzi endogeni sau exogeni. Loc de legare ortosteric Regiunea de care se ataeaz agoniti endogeni/exogeni Se mai numete- loc primar de recunoatere. Loc de recunoatere alosteric (alotopic) Loc de recunoatere pentru liganzi, distinct topografic de locul primar de recunoatere.

Activitatea receptorului
Este influenat de: proporia receptorilor n conformaie activ, modificri post-translaionale (fosforilare) alte mecanisme cum ar fi intele subcelulare.

Receptori de rezerv
Receptori neocupai de agonist n condiiile n care acesta produce un rspuns maxim. Semnificatia acestor receptori de rezerv este aceea c rspunsul maxim se realizeaz prin ocuparea i activarea unui numr limitat din totalul receptorilor celulari.

Agoniti
Ligand cuplat cu receptorul, care modific conformaia acestuia, determinnd un rspuns biologic. Agonitii se pot combina cu locul de recunoatere ortosteric (la fel cu agonistii endogeni) sau cu locul de recunoatere alosteric.

n consecin se vor numi agoniti ortosterici i agoniti alosterici.

Co-agoniti
Liganzi cuplai pe receptori ntr-o regiune diferit de cea pe care se leag agonistul primar. Co-agonistul este determinant (obligatoriu) pentru activitatea agonistului primar.

Agoniti
Agonist complet (deplin)
Ligand capabil de rspuns maximal n sistemul implicat. Rspunsul maximal de aceeai mrime poate fi produs de diferii agoniti la un grad diferit de ocupare a receptorilor.

Agonist parial Agonist care ntr-un anumit esut i n condiii specifice nu exercit un efect att de mare ca i alt agonist ce acioneaz prin aceiai receptori, chiar dac este aplicat la concentraii mari n aa fel nct toi receptorii s fie ocupai.

Agoniti
Termenii de agoniti deplini i pariali sunt dependeni de sistem i de condiiile experimentale. Astfel, un agonist complet se poate manifesta ca agonist parial ntr-un alt sistem. Numeroase medicamente care acioneaz ca agoniti pariali n esuturile normale sunt agoniti deplini n sisteme de expresie extratisulare (hiperexpresie) datorit numrului mare de receptori exprimai.

Agoniti
Incapacitatea unui agonist parial de a produce rspunsul maximal poate avea explicaii diverse.

Cea mai important este aceea c nu toi receptorii ocupai de agonist converg la o form activ i de fapt termenul de agonist parial este aplicat la ora actual pentru aceast situaie.

Agoniti inveri

Ligand cuplat cu locurile de recunoatere a

receptorului, ce determina reducerea fraciei de receptori aflati n conformaie activ (activitatea receptorului)

Acest efect se produce pe receptori n

absena agonitilor convenionali

Se obin efecte inverse fata de stimularea

receptorului prin agonist.

Agoniti inveri

Un agonist invers se poate combina: cu acelai loc de recunoatere pe receptori

ca i agonistul convenional, sau cu un loc de recunoatere diferit pe molecula receptorului.

Agonitii inveri reduc activitatea bazal a

receptorului.

Antagoniti
Medicament care reduce aciunea altui medicament, n general un agonist (inhiba efectele agonistului) Se leaga de receptor, insa nu modifica activitatea receptorului
Antagonist chimic Antagonist rezultat din combinarea celor dou medicamente.
Antagonist indirect Antagonistul indirect intr n competiie, cu locul de recunoatere a unei macromolecule intermediare implicate n activarea biochimic produs de legarea specific a agonistului de receptor.

Agoniti- antagoniti
100 80 60
% din efectul maxim

Agonist

40 20 0

Partial agonis t

Antagonist

10

100

1000

[Medicament]

Antagonism
Antagonist competitiv

n aceast situaie legarea agonistului i

antagonistului este mutual exclusiv.

Cei 2 liganzi intr n competiie pentru acelai loc

de recunoatere, sau cu locuri de recunoatere care se suprapun. n termeni generali gradul activitii unui antagonist competitiv poate fi depit prin creterea concentraiei agonistului,

Antagonism
Antagonist competitiv reversibil Este un antagonist surmontabil.

Agonistul, antagonistul se combin cu receptorul prin legturi reversibile, de scurt durat

Antagonism
Antagonist competitiv ireversibil

Este un antagonist insurmontabil atunci

cnd nu rmn receptori de rezerv.

Antagonistul formeaz legturi ireversibile, covalente, stabile.

ANTAGONISM
Antagonism insurmontabil Indica reducerea efectului maxim al agonistului fie prin pretratament, fie prin tratament simultan cu antagonist.

Antagonism noncompetitiv
Termenul este limitat la aciunea unor blocani pe acelai receptor ca i agonistul. Agonistul i antagonistul se leag simultan de receptor. Antagonistul reduce sau previne prin legare aciunea agonistului cu sau fr efect pe legarea agonistului.

Interaciuni medicamentoase
100
Agonist Agonist + antagonist competitiv

80

% din efectul maxim

60

40

Agonist + antagonist noncompetitiv

20

0 1 10 100 1000

[Medicament]

Desensibilizare
Termen utilizat pentru fenomenul de declin al rspunsului ca i consecin a activrii receptorului.

Desensibilizarea poate aprea prin

prezena continu a agonistului n mediul receptorului.

Tahifilaxie semnific reducerea rspunsului

la aplicarea repetat a agonistului (de obicei n aceeai doz).

Effect of isoprenaline on b-adrenergicreceptors

-receptor density % of controls

Response after agonist removal (after 8 hours contact)

Response

Response after stopping agonist administration (after few minutes contact)

Time(hours)

Internalizarea receptorilor

Scderea numrului de receptori membranari

(down-regulation)

Creterea numrului de receptori membranari

(up-regulation,)

Receptor internalization