FARMACOLOGA Tema 27.

Farmacologa del Aparato Reproductor

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APARATO REPRODUCTOR

ANDRGENOS MECANISMO DE ACCIN En la mayora de las clulas sobre las que acta, la testosterona acta a travs de su metabolito dihidrotestosterona (DHT), en el que se convierte por la accin de la enzima 5-reductasa. Tanto la DHT como otros andgenos se unen a receptores intracelulares modificando la transcripcin gnica

ACCIONES DE LOS ANDRGENOS Dependen de la edad y sexo del paciente Desarrollo de los caracteres sexuales sexuales en el varn: rganos sexuales: la testosterona es necesaria para el normal desarrollo de los genitales externos y la maduracin sexual. Promueve el crecimiento del escroto, pene y glndulas secretorias sexuales; aumenta el peso y crecimiento testicular; estimula la espermatognesis en los tbulos seminferos; la maduracin de la espermtide es andrgeno-sensible; la testosterona completa las caractersticas del semen y estimula la constitucin definitiva en su paso por el epiddimo y los conductos deferentes; la testosterona incrementa la libido Efectos sobre las caractersticas sexuales secundarias: incremento de la masa muscular (accin anablica), proliferacin de las glndulas sebceas (la aparicin de acn puede relacionarse con este efecto); engrosamiento de la piel; hipertrofia de la laringe y produccin de una voz grave permanente; distribucin pilosa masculina; la testosterona tiene una relacin determinada genticamente con la aparicin de calvicie en el hombre; aumento del ritmo de crecimiento de los huesos largos en la pubertad, y aumento de estatura; cierre de las placas epifisarias y cartlago de conjuncin; las acciones anablicas son tambin evidentes en otros rganos y sistemas: hgado, rin, corazn, mdula sea, etc. Controversia sobre conducta sexual y agresividad

Acciones sobre la hipfisis: Por retroalimentacin negativa la testosterona inhibe la secrecin de las gonadotrofinas hipofisarias. La testosterona o la DHT inhiben en el hipotlamo la produccin de los factores de liberacin de gonadotrofinas hacia el sistema portal hipotlamo-hipofisario.

Acciones metablicas: los andrgenos y la testosterona producen en general efectos anablicos y de tipo mineralocorticoide: Aumento de la sntesis de protenas.

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Incremento de la retencin de nitrgeno y balance de nitrgeno positivo. Accin miotrfica. Aumento de la estatura corporal: efecto sobre huesos largos. Aumento del peso corporal. Retencin de sodio, cloro y agua: accin mineralocorticoide. Retencin de fsforo y potasio.

Estmulo de la eritropoyesis

PREPARADOS Testosterona para administracin en parches, inyeccines depot (enantato, propionato), oral (undecanoato, meterelona). INDICACIONES Hipogonadismo masculino de origen hipofisario o testicular. Hiposexualidad femenina provocada por ovariectoma. Otras: climaterio masculino, osteoporosios, anemias refractarias, carcinoma de mama metastsico, Edema angioneurtico hereditario, estados catablicos. EFECTOS INDESEABLES Antes de la pubertad: cierre temprano de epfisis Efectos andrognicos adversos (masculinizacin) Retencin hidrosalina Disminucin de la espermatognesis y efectos secundarios feminizantes Hepatotoxicidad, carcinoma heptico

ESTEROIDES ANABOLIZANTES Se trata de andrgenos modificados (deriva dos de la 19-nortestosterona)en los con los que se pretende potenciar sus efectos anablicos (aumento en la sntesis de protenas y favorecer el desarrollo muscular). Clasificacin: nandrolona (decanoato, fenilpropionato), oximetolona, metenolona Indicaciones: anemia aplsica, enfermedades caquectizantes (resultados desalentadores), uso indebido en deportistas. Efectos indeseables: similares a los andrgenos.

ANTIANDRGENOS Los antiandrgenos son frmacos que inhiben la sntesis de testosterona o bloquean el receptor andrognico. 1. Antagonistas de la testosterona:

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Ciproterona: agonista parcial de los receptores andrognicos (compite con la DHT). Es un derivado de la progesterona. Adems reduce la liberacin de GnRH. Indicaciones. Varn: pubertad precoz, disminucin de la lbido. Mujer: masculinizacin y acn

Flutamida (antiandrgeno no esteroideo). Se emplea en el cncer de prstata. la Finazterida es un inhibidor competitivo de la 5- -reductasa por lo que causa una marcada disminucin de la conversin de testosterona a DHT. No aumenta la secrecin de LH ni FSH. Indicaciones: hiperplasia benigna de prstata (son ms eficaces los antagonistas 1 adrenrgicos son ms eficaces) y para el carcinoma prosttico.

2. Inhibidores de la 5-alfa-reductasa:

3. Otros agentes: factores de liberacin gonadotrficos (GnRH) o los anlogos farmacolgicos como busereln o leuprolide. En tratamientos prolongados producen una inhibicin de la liberacin de gonadotrofinas y consecuentemente una supresin de la sntesis de testosterona. TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIN ERCTIL

CLASIFICACIN: Vasodilatadores: Papaverina+Fentolamina (inyeccin en cuerpos cavernosos), PGE1 (intracavernosa o intrauretral). Efectos indeseables: priapismo.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V (PDE V) Clasificacin: sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo. Efectos: a diferencia de los anteriores, no producen ereccin independientemente del deseo sexual. Mecanismo de accin: la estimulacin sexual induce la liberacin de NO por parte de los nervios nitrrgicos, lo que activa la guanilciclasa, que a su vez incrementa la produccin de GMPc que, como consecuencia, activa la PKG. Esta ltima induce vasodilatacin y ereccin peneana. El GMPc es inactivado por la PDE V, por lo que los inactivadores de esta enzima favorecern la ereccin. Farmacocintica: las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre 30 y 120 min. Interacciones: potencian el efecto vasodilatador de los nitratos orgnicos. Interaccin con frmacos y sustancias que tambin se metabolizan por la va de la CYP3A4. Efectos indeseables: vasodilatacin de otros lechos vasculares. Retinopata (la PCE V est presente en la retina y es importante para la visin)

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ESTRGENOS

Los estrgenos naturales son esteroides que se forman a partir de los andrgenos (androstenediona o testosterona) por accin de enzimas aromatasas. El las mujeres mujeres premenopusicas los ovarios son la principal fuente de estrgenos. Durante el embarazo, la fuente principal de estrgenos es la placenta. En las mujeres postmenopusicas y en los varones, la fuente principal de estrgenos es el tejido adiposo, a partir de andrgenos sintetizados por la corteza suprarrenal.

CLASIFICACIN Compuestos naturales: estradiol (el ms potente), estrona y estriol. Modificaciones en las molculas naturales que prolongan su vida media: steres de estradiol, propionato, benzoato, etc. Esteroides estrognicos sintticos: etinilestradiol, mestranol y quinestrol. Estrgenos sintticos no esteroideos: dietilestilbestrol, dienestrol, clorotrianiseno.

MECANISMO DE ACCIN Se unen a receptores intracelulares (Er o ERB) en las clulas de los rganos diana (vagina, tero, glndulas mamarias, adenohipfisis, eminencia media hipotalmica) produciendo modificaciones en la transcripcin gnica. ACCIONES FISIOLGICAS Y FARMACOLGICAS Dependen del momento en la maduracin sexual del individuo Antes de la pubertad dirigen el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Favorecen el crecimiento seo y su especial configuracin femenina. Inducen el cierre rpido de las epfisis. La produccin cclica es la responsable del ciclo menstrual. En la fase folicular del ciclo, inducen la proliferacin de la mucosa vaginal y uterina y aumentan la secrecin de las glndulas del cuello uterino. La disminucin de la actividad estrognica provoca atrofia y necrosis de la mucosa uterina que se desprende durante la menstruacin. Inhiben la liberacin de hormona hipotalmica liberadora de FSH y LH (GnRH), suprimiendo especialmente la secrecin de FSH. Favorecen el anabolismo proteico y la retencin de agua y sodio.

FARMACOCINTICA

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Hay preparados para la administracin oral, parenteral, vaginal, subcutnea, as como en forma de cremas percutneas y parches transdrmicos. Los estrgenos naturales (ej. estradiol) se oxidan rpidamente en el hgado, por lo que su biodisponibilidad oral resulta muy baja. Los estrgenos sintticos se metabolizan ms lentamente, por lo que son tiles por va oral. Adems de la oxidacin, hay procesos de conjugacin con glucurnico y sulfato, siendo estos compuestos posteriormente eliminados por orina. La metabolizacin de los estrgenos puede ser inducida por otros frmacos (ej, rifampicina).

USOS TERAPUTICOS Sustitutivo hormonal en la menopausia: mejora los sntomas, puede prevenir la aparicin de osteoporosis y vaginitis atrfica o senil, aunque aumentan el riesgo de tromboembolismo. Insuficiencia ovrica primaria (Sndrome de Turner) o secundaria. Dismenorrea. Anticonceptivos. Ocasionalmente, se utilizan para inhibir la lactancia, en el acn juvenil o para reducir el hirsutismo. Cncer de prstata (desplazado por otros ms efectivos)

REACCIONES ADVERSAS Mujeres adultas: hipersensibilidad mamaria, nuseas, vmitos, anorexia, retencin

hidrosalina (edemas), aumento del riesgo de tromboembolismo, alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono. Nias o adolescentes: pubertad precoz, cierre temprano de las epfisis, con reduccin de la talla final. Acciones carcinognicas: aumentan moderadamente el riesgo de padecer carcinoma de mama y, en mujeres postmenopusicas, de endometrio. Se ha descrito una posible asociacin con la aparicin de hepatomas. El dietilestilbestrol y derivados, administrados a mujeres embarazadas que van a dar a luz a una hija, pueden provocar en sta un adenocarcinoma vaginal. Varones: feminizacin.

ANTIESTRGENOS Tienen gran afinidad para unirse al receptor estrognico pero tienen muy poca actividad intrnseca, por lo que se comportan como antagonistas competitivos del estradiol.

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Moduladores del receptor estrognico: Son compuestos cuya actividad estrognica es selectiva sobre ciertos tejidos en los que su accin es beneficiosa (p.ej. hueso, SNC, hgado durante el reemplazo hormonal en la post-menopausia) sin afectar a otros tejidos como la mama o el endometrio en los que las acciones estrognicas (aumentando la proliferacin celular) pueden resultar dainas. El tamoxifeno tiene efecto antiestrognico especialmente relevante en el tejido mamario. Su uso clnico fundamental es en el tratamiento del carcinoma de mama dependiente de estrgenos, donde inhibe la fijacin de stos a su receptor. El clomifeno se usa en el tratamiento de la infertilidad femenina. Antagoniza la accin inhibidora del estradiol sobre la liberacin de LH/FSH-RH en el hipotlamo, aumentando los niveles de FSH y LH, lo que induce el crecimiento del ovario, el desarrollo de los folculos y la ovulacin, que suele ser mltiple. El raloxifeno tiene efectos estrognicos sobre el hueso, metabolismo lipdico y coagulacin sangunea, y antiestrognicos sobre la mama y tejido endometrial. Se emplea en el tratamiento de la osteoporosis. Inhibidores de aromatasas: ej. Aminoglutetimida. Antagonizan la conversin de andrgenos a estrgenos. Se emplean a veces en el tratamiento del cncer de mama.

PROGESTGENOS

La progesterona es el compuesto natural que se sintetiza fundamentalmente en el cuerpo lteo (a partir de acetato y colesterol) la corteza suprarrenal, los testculos y durante el embarazo en la placenta en grandes cantidades. Su secrecin ovrica es estimulada por la LH. Se metaboliza rpidamente a pregnandiol y no es utilizable por va oral, pero existen preparados para uso intramuscular y tpico (hexanoato o caproato de hidroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona).

Los progestgenos sintticos son derivados de la progesterona (medroxiprogesterona) y testosterona (noretisterona).

MECANISMO DE ACCIN Como otros esteroides, los progestgenos actan sobre receptores intracelulares y modifican la expresin de determinados genes. Los estrgenos incrementan la expresin de los receptores para progesterona, mientras que los progestgenos reducen la expresin de los receptores para estrgenos, por lo que tienen un efecto antiestrognico.

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ACCIONES FISIOLGICAS Y FARMACOLGICAS Estimulan el desarrollo y actividad del endometrio secretor, que se hace receptivo al blastocisto. En las glndulas endocervicales, la secrecin acuosa y delgada producida por los estrgenos (facilita el paso de los espermatozoides) se transforma en viscosa y mucosa por la accin de los progestgenos (dificulta el paso). Reducen la secrecin de las clulas caliciformes y aumentan la actividad de las clulas ciliares en la trompa, facilitando el paso del vulo. Adems, impiden la cornificacin celular estrognica del epitelio vaginal. En el tejido mamario, los favorecen el desarrollo de los acinos glandulares que preparan la lactancia. En el eje hipotlamo-hipfisario, los progestgenos inhiben la liberacin de LH. Este efecto es mayor cuando se asocia a estrgenos. Este es el mecanismo de inhibicin de la ovulacin por la progesterona secretada por la placenta o cuando se administran estos frmacos como anticonceptivos. Tiene un cierto efecto antagonista sobre la aldosterona, por lo que puede producir hipersecrecin de esta hormona de forma compensatoria. La progesterona eleva la temperatura corporal (aprox. 0.5 C) en la segunda parte del ciclo.

FARMACOCINTICA La progesterona es inactiva por va oral debido a su elevado metabolismo heptico, por lo que slo puede administrarse por va parenteral. Los derivados semisintticos o sintticos son activos por va oral, puesto que su metabolismo es ms lento. Algunos de tienen una vida biolgica muy prolongada.

USOS TERAPUTICOS Anticonceptivos: asociados a estrgenos en la pldora anticonceptiva oral combinada, o como mtodo anticonceptivo que solo contiene progestgenos (oral, inyectable, implantable, intrauterino). Combinado con estrgenos en el tratamiento sustitutivo estrognico, para prevenir hiperplasia o carcinoma endometriales) en mujeres con tero intacto. Endometriosis. Carcinoma endometrial. Trastornos menstruales.

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REACCIONES ADVERSAS Pueden originar alteraciones digestivas, reduccin de la lbido, tendencia al sueo, candidiasis genital por atrofia de la mucosa y especialmente efectos andrognicos en algunos steres (etisterona, noretindrona y medroxiprogesterona) con virilizacin de la mujer y del feto (si hubo embarazo). ANTIPROGESTGENOS La mifepristona es un agonista parcial de los receptores de progesterona, por los que tiene mayor afinidad que sta. Tiene menos actividad intrnseca que la progesterona, por lo que disminuye sus efectos, que son esenciales para mantener el embarazo. Adems, sensibiliza el msculo uterino a las acciones de las prostaglandinas. Su administracin a mujeres no gestantes induce la menstruacin y en mujeres gestantes es abortivo. Su uso clnico fundamental es la interrupcin del embarazo y la anticoncepcin postcoital. Para asegurar su accin abortiva se asocia a un derivado prostaglandnico (ej. gemeprost). Se administra por va oral. HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

TIPOS 1. Asociaciones de estrgeno con progestgeno: 2. Solo progestngeno: levonorgestrel, etinodiol, noretisterona

ASOCIACIONES DE ESTRGENO CON PROGESTGENO: Composicin Estrgeno: etinilestradiol (a veces se sustituye por mestranol) Progestgeno: Pldoras de segunda generacin: levonorgestrel, mestranol, etinodiol. Pldoras de tercera generacin: gestodeno o desogestrel. Son progestgenos ms potentes, con menores efectos secundarios andrognicos y sobre el perfil lipdico, aunque pueden causar ms problemas de tromboembolismo. Mecanismo de accin: el estrgeno inhibe la secrecin hipofisaria de FSH (no se desarrolla el folculo en el ovario) y el progestgeno la de LH (no hay ovulacin y el moco cervical se vuelve ms viscoso y espeso, dificultando el paso de los espermatozoides). El endometrio se vuelve

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inadecuado para la implantacin del vulo bajo la accin de estrgenos y progestgenos, y tambin se dificultan movimientos propulsivos en trompas, tero y cuello que intervienen en la fecundacin e implantacin del vulo. Posologa: se toma una pldora diariamente durante 21 das, seguida de 7 das de descanso (aparece una pequea hemorragia). Efectos indeseables: los efectos graves (tromboembolismo, hipertensin) son raros. Aumento de peso (retencin de lquidos, efecto anablico), nuseas y vmitos tensin mamaria, acn, pigmentacin cutnea, depresin, irritabilidad. Amenorrea tras la supresin, con duracin variable.

SOLO PROGESTGENO Pldora de progestgeno Se usa menos y es menos fiable. Composicin: levonorgestrel, etinodiol, noretisterona Posologa: se toma diariamente durante todo el ciclo (sin descanso). Mecanismo de accin: fundamente sobre el moco cervical, aunque tambin dificulta la implantacin de vulo por sus efectos sobre el endometrio. Progestgenos de larga duracin Medroxiprogesterona depot: va intramuscular. Levonorgestrel: en implantes subcutneos en cpsulas y en DIU.

FRMACOS ESTIMULANTES Y RELAJANTES UTERINOS

INTRODUCCIN El msculo liso uterino posee un elevado grado de actividad autnoma capaz de provocar ondas de despolarizacin que inducen contracciones espontneas. Su actividad est regulada por el sistema nervioso autnomo, prostaglandinas, oxitocina, hormonas sexuales, la actividad fetal y de la placenta. CLASIFICACIN Frmacos estimulantes uterinos: Oxitocina Prostaglandinas Alcaloides ergticos

Frmacos relajantes uterinos: Estimulantes de los receptores beta 2 adrenrgicos

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Otros: Sulfato de magnesio, antagonistas de Ca, antiinflamatorios no esteroideos, anlogos de la oxitocina con actividad antagonista de sus receptores (atosiban).

OXITOCINA Estructura qumica: es un nonapptido. Se diferencia de la vasopresina en dos aminocidos. Origen Se sintetiza fundamentalmente en ncleos hipotalmicos. Tambin en el cuerpo lteo, tero, ovario y membranas fetales. Desde el hipotlamo se transporta a la hipfisis donde se almacena. Factores que originan su liberacin: distensin del cuello y cuerpo uterino, estimulacin fsica de la vagina, tero y mama, excitacin elctrica del hipotlamo y estmulos emocionales. Funciones fisiolgicas Estimulacin de la contraccin uterina Eyeccin de leche Facilitacin de la progresin de los espermatozoides Estimulacin de la secrecin de prolactina

Acciones farmacolgicas tero. Incrementa la frecuencia, intensidad y duracin de la contraccin uterina. Este efecto es dependiente de los niveles de estrgenos y progestgenos y del tiempo de gestacin. Glndula mamaria. Aumenta la eficacia de la accin sucionadora del lactante. Aparato cardiovascular. Relajacin directa del msculo liso vascular (slo a dosis altas). Accin antidiurtica (slo a dosis altas).

Farmacocintica No activa por va oral. Se inactiva en hgado, rin y plasma por oxitocinasa.

Reacciones adversas A dosis altas: hipertona uterina, alteraciones en el flujo sanguneo fetal y rotura uterina. Intoxicacin hdrica. Aplicaciones teraputicas. Induccin del parto Postparto: involucin uterina y control de hemorragias. Eyeccin de leche.

PROSTAGLANDINAS Frmacos ms utilizados: dinoprost, dinoprostona, gemoprost. Acciones farmacolgicas.

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Incrementan la frecuencia, intensidad y duracin de la contraccin uterina. Favorecen la maduracin del cuello uterino. Los efectos se observan desde los primeros meses de embarazo.

Efectos adversos. Dolor uterino, alteraciones gastrointestinales, cefaleas. A dosis altas: hipotensin grave, colapso, rotura uterina y muerte fetal. Aplicaciones teraputicas. Induccin del aborto. Evacuacin de la mola hidatiforme y del feto muerto. Induccin del parto y control de la hemorragia postparto.

ALCALOIDES ERGTICOS Frmacos ms utilizados: ergonovina y metilergonovina Acciones farmacolgicas. Estimulantes de la musculatura lisa uterina. Contracciones muy intensas no fisiolgicas. Elevan el tono uterino. Contraindicados antes de la expulsin del feto. Bloqueantes adrenrgicos alfa Vasoconstrictores

Farmacocintica. Absorcin buena por va oral Efectos adversos. Dolor uterino, vasoespasmo (ergotismo), vmitos. Muerte fetal. Aplicaciones teraputicas Hemorragias postparto Facilitacin de la involucin uterina

ESTIMULANTES DE LOS RECEPTORES BETA-2 ADRENRGICOS Frmacos ms utilizados: ritodrina, terbutalina, salbutamol, fenoterol, hexoprenalina. Acciones farmacolgicas. Inhiben de forma dosis dependiente tanto las contracciones uterinas espontneas como las provocadas por diversos estmulos. La utilidad clnica se ve limitada por sus efectos a nivel cardiovascular (vasodilatacin y taquicardia). Reacciones adversas: palpitaciones, arritmias, temblor, aumento de la glucemia e hipopotasemia Farmacocintica. Todos se absorben por va oral con biodisponibilidad del 60-80% y vida media de 3-7 h. Aplicaciones teraputicas. Parto prematuro.

ESTIMULANTES DE LA CONTRACCIN UTERINA Oxitocina Induccin del parto Disminucin del sangrado postparto

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Eyeccin lctea (intranasal) Ergonovina Metilergonovina Carboprost Dinoprostona Disminucin del sangrado tras el parto o aborto NO induccin del parto Aborto en 2 trimestre Aborto en 2 trimestre Relajacin del cuello uterino antes de la induccin del parto RELAJANTES UTERINOS Terbutalina Ritodrina ( adr) Magnesio Evitar parto prematuro Preeclampsia y eclampsia Evitar parto prematuro