BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang Diuretika adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. Obat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan mempengaruhi ginjal secara tidak langsung termasuk dalam de inisi ini! misalnya zat-zat yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin,teofilin)! memperbesar "olume darah (dekstran) atau merintangi sekresi hormon antidiuretik #D$ (air,alkohol). %ika pada peningkatan ekskresi garam-garam maka diuretika ini dinamakan saluretika atau natriuretika (diuretika dalam arti sempit). &alaupun kerjanya pada ginjal! diuretika bukan obat ginjal! artinya senya'a ini tidak dapat memperbaiki atau menyembuhkan penyakit ginjal! demikian juga pada pasien insu isiensi ginjal jika diperlukan dialisis! tidak akan dapat ditangguhkan dengan penggunaan senya'a ini. Beberapa diuretika pada a'al pengobatan justru memperkecil ekskresi zat-zat penting urin (dengan mengurangi laju iltrasi glomerulus) sehingga akan memperburuk insu isiensi ginjal. (ungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan udema! yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga cairan ekstrasel kembali menjadi normal. 1.2. Rumusan Masalah 1. #pa yang dimaksud dengan Diuretik) *. #pa saja penggolongan obat-obat Diuretik) +. Bagaimana mekanisme kerja obat-obat Diuretik) 1.3. Tujuan Penulisan 1. ,emahami macam-macam obat Diuretik *. ,emahami mekanisme kerja obat Diuretik +. ,emahami hubungan struktur dengan akti itas kerja obat 1.4. Meto e Penulisan ,akalah ini ditulis dengan menggunakan metode studi literatur

BAB II I!I
2.1. Pen ahuluan Diuretik adalah obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. -stilah diuresis mempunyai dua pengertian! pertama menunjukan adanya penambahan "olume urin yang diproduksi dan yang kedua menunjukan jumlah pengeluaran zat-zat terlarut dalam air. (ungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan udem yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga "olume cairan eksternal menjadi normal. .roses diuresis dimulai dengan mengalirnya darah ke dalam glomeruli yang terletak di bagian luar ginjal. Dinding glomeruli inilah yang bekerja sebagai saringan halus yang secara pasi dapat dilintasi air! garam dan glukosa. /ltra iltrat yang diperoleh dari iltrasi dan mengandung banyak air serta elektrolit ditampung di 'adah! yang mengelilini setiap glomerulus seperti corong (kapsul Bo'man) dan kemudian disalurkan ke pipa kecil. Di sini terjadi penarikan kembali secara akti dari air dan komponen yang sangat penting bagi tubuh! seperti glukosa dan garam-garam antara lain ion 0a 1. 2atzat ini dikembalikan pada darah melalui kapiler yang mengelilingi tubuli. 3isanya seperti 4sampah4 perombakan metabolisme protein (ureum) sebagian besar tidak diserap kembali. #khrinya iltrat dari semua tubuli ditubuli ditampung di suatu saluran pengumpul! berlangsung penyerapan air kembali. (iltrat akhir disalurkan ke kandung kemih dan ditimbun sebagai urin. 2.2. Me"anisme #e$ja Diu$eti"a 5ebanyakan diuretika bekerja dengan mengurangi reabsorpsi natrium! sehingga pengeluarannya le'at kemih diperbanyak. Obat-obat ini bekerja khusus terhadap tubuli tetapi juga di tempat lain! yakni di6 1. 7ubuli proksimal. /ltra iltrat mengandung sejumlah besar garam yang di sini direabsorpsi secara akti untuk kurang lebih 89: antara lain ion 0a1 dan air! begitu pula dengan glukosa dan ureum. 5arena reabsorpsi berlangsung secara proporsional! maka susunan iltrat tidak berubah dan tetap isotonis terhadap plasma. Diuretika osmotis (manotol!sorbitol) bekerja di sini dengan merintangi reabsorpsi air dan juga natrium.

*. Lengkungan henle. Di bagian menaik dari $enle;s loop ini kurang lebih *<: dari semua ion =l- yang telah di iltrasi direabsorsi secara akti ! disusul dengan reabsorpsi pasi dari 0a1 dan 51 tetapi tanpa air! hingga iltrat menjadi hipotonis. Diuretika loop seperti urosemida! bumetanida dan etakrinat bekerja terutama di sini dengan merintangi transpor =l - dan demikian reabsorpsi 0a1. .engeluaran 51 dan air juga diperbanyak. +. 7ubuli distal. Di bagian pertama segmen ini! 0a1 direabsorpsi secara akti pula tanpa air hingga iltrat menjadi lebih cair dan lebih hipotonis. 3enya'a thiazida dan klortalidon bekerja di empat ini denganmemperbanyak ekskresi 0a1 dan =l- sebesar <-19:. Di bagian kedua segmen ini! ion 0a1 ditukarkan dengan ion 51 atau 0$>1. .roses ini dikendalikan oleh hormon anak ginjal aldosteron. #ntagonis aldosteron (spirolakton)dan zat penghemat kalium (amilorida! triamteren) bertitik kerja di sini dengan mengakibatkan ekskresi 0a1 kurang dari <: dan retensi 51. >. 3aluran pengumpul. $ormon antidiuretik #D$ ("asopresin) dari hipo isis bertitik kerja di sini dengan jalan mempengaruhi permeabilitas bagi air dari sel-sel saluran ini.

2.3. Masalah %an& tim'ul (a a (em'e$ian Diu$eti"a 1. $ipokalemia 3ekitar <9: kalium yang di iltrasi oleh glomerulus akan direabsorbsi di tubulus proksimal dan sebagian besar dari sisanya direabsorbsi di ascending limb loop dari $enle. $anya 19: yang mencapai tubulus kon"olutus distal. 5alium ada yang disekresi di pars recta tubulus distal. 7erjadinya hipokalemia pada pemberian diuretik disebabkan oleh6 .eningkatan aliran urin dan natrium di tubulus distal! meningkatkan sekresi kalium di tubulus distal. .eningkatan kadar bikarbonat (muatan negatip meningkat) dalam tubulus distal akibat hambatan reabsorbsi di tubulus proksimal oleh penghambat karbonik anhidrase akan meningkatkan sekresi kalium di tubulus distal. Diuretik osmotik akan menghambat reabsorbsi kalium di tubulus proksimal. Diuretik loop juga menghambat reabsorbsi kalium di thick ascending limb. $ipokalemia akibat pemberian diuretik dapat menyebabkan6 1. ?angguan toleransi glukosa. $ipokalemia menghambat pengeluaran insulin endogen. *. $epatik ense alopati. .emberian diuretik harus hati-hati pada keadaan hati yang dekompensasi. +. #rtimia. Bila penderita sedang mendapat digitalis! hipokalemia dapat merangsang terjadinya aritmia. .enambahan kalium hanya diberikan bila6 a. 5adar kalium darah kurang dari + me@A1. b. Dekompensasi hati yang mendapat diuretik (bukan 3pironolakton). c. .enderita yang mendapat digitalis. *. $iperkalemia .emberian diuretik jenis potassium-sparing akan meningkatkan- kadar kalum darah. #da + jenis diuretik ini yaitu 3pironolakton!. #miloride! 7riamterene. 5erja 3pironolakton bergantung pada tinggi rendahnya kadar

#ldosteron. #miloride dan 7riamterene tidak tergantung pada #ldosteron. 3eluruhnya menghambat sekresi kalium di tubulus distal. 5ita harus berhati-hati atau sebaiknya diuretik jenis ini tidak diberikan pada keadaan gagal ginjal! diabetes mellitus! dehidrasi berat atau diberikan bersama preparat yang mengandung kalium tinggi. +. $iponatremia 7anda-tanda hiponatremia akibat diuretika ialah kadar natrium urin B *9 m@AL! kenaikan ringan ureum dan kreatinin! hipokalemia dan terdapat alkalosis metabolik. $iponatremia dapat memberikan gejala-gejala bahkan kematian. =epatnya penurunan kadar natrium (kurang dari 1* jam)! kadar natrium C 119 me@AL! terdapat gejala susunan sara pusat! merupakan pertanda buruk akibat hponatremia. 5eadaan ini harus ditanggulangi secepatnya. >. Deplesi =airan .engurangan cairan ekstraseluler merupakan tujuan utama dalam pemakaian diuretik. 5eadaan ini sangat menguntungkan pada edema paru akibat payah jantung. .ada keadaan sindrom ne rotik! terutama dengan hipoalbuminemi yang berat! pemberian diuretik dapat menimbulkan syok atau gangguan ungsi ginjal. 7idak dianjurkan penurunan berat badan lebih dari 1 kg sehari. <. ?angguan 5eseimbangan #sam Basa #lkalosis metabolik terjadi akibat6 .engurangan cairan ekstraseluler akan meningkatkan kadar $=O+ dalam darah. .eningkatan ekskresi ion-$ meningkatkan pembentukan $=O+. Deplesi asam hidroklorida. Diuretik yang dapat menyebabkan alkalosis metabolik adalah tiasid dan diuretik loop. #lkalosis metabolik yang terjadi! biasanya disertai pengurangan ekskresi klorida. Dipikirkan kemungkinan oleh sebab lain seperti muntah-muntah! kehilangan asam lambung akibat pemasangan sonde lambung. #sidosis metabolik terjadi akibat6

 3ekresi ion $ dihambat. Deabsorbsi $=O+ dihambat. Diuretik penghambat karbonik anhidrase dapat menyebabkan asidosis metabolik akibat dua proses di atas. Diuretik potassiumsparing menghambat sekresi ion$ sehingga dapat menyebabkan asidosis metabolik. #sidosis metabolik yang diakibatkan diuretik biasanya tidak disertai peninggian anion gap (0a ($=O+ 1 =l) C 1E mc@AL). E. ?angguan ,etabolik a. Hiperglikemi Diuretik dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa (hiperglikemi). $ipokalemia akibat pemberian diuretik dibuktikan sebagai penyebab gangguan toleransi ini (respon insulin terhadap glukosa pada ase - dan ase -- terganggu). Diuretik potassiumsparing tidak menyebabkan gangguan toleransi glukosa. b. Hiperlipidemia 7rigliserida! kolesterol! =holesterol $DL! =holesterol FLDL akan meningkat dan =holesterol $DL akan berkurang pada pemberian diuretik jangka lama (B > minggu). #ntagonis #ldosteron akan menghambat #=7$! mengganggu hormon androgen (anti androgen). ,engakibatkan terjadinya ginekomastia atau gangguan menstruasi. c. Hiperurikemia .enggunaan diuretik dapat menyebabkan peningkatan kadar asam urat. 5arena terjadi pengurangan "olume plasma maka iltrasi melalui glomerulus berkurang dan absorbsi oleh tubulus meningkat. Dipengaruhi juga oleh ada atau tidaknya hiponatremi. Bila natrium dikoreksi! kliren asam urat akan diperbaiki. d. Hiperkalsemia .emberian diuretik tiasid akan meninggikan kadar kalsium darah. Gkskresi kalsium melalui urin akan berkurang. .eninggian kalsium darah ini disebutkan juga mempunyai hubungan dengan keadaan hiperparatiroid. Dari penelitian epidemiologi di 3tockholm dilaporkan bah'a 89: dari

orang yang hiperkalsemi setelah mendapat diuretik! menderita adenoma paratiroid e. Hipokalsemia
Diuretik loop menyebabkan hipokalsemi akibat peningkatan ekskresi kalsium melalui urin.

8. 7oksisitas Diuretik dapat menyebabkan ne ritis intersiil akut melalui reaksi hipersensiti itas. Dapat menginduksi terjadinya artritis goutdan pengeluaran batu asam urat pada penderita dengan ri'ayat gout. $ipokalemi kronik akibat penggunaan diuretik dapat menimbulkan ne ropati hipokalemi. Diuretik loop terutama urosemid dapat menyebabkan ototoksisiti. Lebih nyata lagi bila ada gagal menyebabkan ginjal. ?abungan menetap dengan pada aminoglikosida pendengaran. 2.4. Pen&&olon&an Diu$eti" #da tiga aktor utama yang mempengaruhi respon diuretik ini. .ertama! tempat kerja diuretik di ginjal. Diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium sedikit! akan memberi e ek yang lebih kecil bila dibandingkan dengan diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium banyak. 5edua! status isiologi dari organ. ,isalnya dekompensasi jantung! sirosis hati! gagal ginjal. Dalam keadaan ini akan memberikan respon yang berbeda terhadap diuretik. 5etiga! interaksi antara obat dengan reseptor. Berdasarkan cara bekerja! ada beberapa jenis diuretik yang diketahui pada saat ini. #ntara lain 6 1. Diu$eti" osmoti" an A)ua$eti*s. Obat-obat ini hanya direabsorpsi sedikit oleh tubuli! hingga rabsorpsi air juga terbatas. G eknya adalah diuresis osmotik dengan ekskresi air kuat dan relati sedikit ekskresi 0a 1. =ontoh 6 manitol! glukosa! sorbitol! sukrosa! dan urea. dapat gangguan

2. Pen&ham'at "a$'oni" anhi $ase &injal. Diuretik jenis ini merintangi enzim karbonanhidrase di tubuli proksimal! sehingga disamping karbonat! juga 0a1 dan 51 diekskresikan lebih banyak! bersamaan dengan air. 5hasiat diuretiknya hanya lemah! setelah beberapa hari terjadi tachyfylaxie! maka perlu digunakan secara selang seling (intermittens). =ontoh 6 asetazolamida. 3. Diu$eti" e$i+at tiasi . G eknya lebih lemah dan lebih lambat! tetapi bertahan lebih lama (E->H jam) dan terutama digunakan pada terapi pemeliharaan hipertensi dan kelemahan jantung (decompensatio cordis). Obat-obat ini memiliki kur"a dosis-e ek datar! artinya bila dosis optimal dinaikkan lagi e eknya tidak bertambah (diuresis! penurunan tekanan darah). =ontoh 6 hidroclorotiazid! talidon! indapamida dan klopamida. 4. Diu$eti" loo(. Obat-obat ini berkhasiat kuat dan pesat tetapi agak singkat (>-E jam). Banyak digunakan pada keadaan akut! misalnya pada udema otak dan paru-paru. ,emperlihatkan kur"a dosis-e ek curam! artinya bila dosis dinaikkan e eknya senantiasa bertambah. =ontoh 6 urosemida! bumetanida dan etakrinat. ,. Diu$eti" hemat "alium (Potassium Sparing Diuretic). G ek obat ini hanya lemah dan khusus digunakan terkombinasi dengan diuretika lainnya guna menghemat ekskresi kalium. #ldosteron menstimulasi reabsorpsi 0a1 dan ekskresi 51 I proses ini dihambat secara kompetiti oleh obat-obat ini. #milorida dan triamteren dalam keadaan normal hanya lemah e ek ekskresinya mengenai 0a1 dan 51. 7etapi pada penggunaan diuretika loop tiazid terjadi ekskresi kalium dengan kuat! maka dengan pemberian bersama penghemat ekskresi kalium ini menghambat ekskresi 51 dengan kuat pula. ,ungkin juga ekskresi dari magnesium dihambat. -. Diu$eti" me$"u$i o$&ani". .. Diu$eti" (em'entu"an asam. Diuretika pembentuk asam adalah senya'a anorganik yang dapat menyebabkan urin bersi at asam dan mempunyai e ek diuretik. 3enya'a golongan ini e ek diuretiknya lemah dan menimbulkan asidosis hiperkloremik sistemik. G ek samping yang ditimbulkan antara lain iritasi lambung! penurunan na su makan! mual!

asidosis dan ketidaknormalan ungsi ginjal. =ontoh 6 amonium klorida! amonium nitrat dan kalsium klorida. 2.,. Hu'un&an st$u"tu$ an a"ti/itas o'at Diu$eti" 1. Diuresis osmosis. Diuretika osmotik adalah senya'a yang dapat meningkatkan ekskresi urin dengan mekanisme kerja berdasarkan perbedaan tekanan osmosa. Diuretika osmotik mempunyai bobot molekul rendah! dalam tubuh tidak mengalami metabolisme! secara pasi disaring melalui kapsula bo'man ginjal! dan tidak diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis. Bila diberikan dalam dosis besar atau larutan pekat akan menarik air dan elektrolit ke tubulus renalis yang disebabkan oleh adanya perbedaan tekanan osmosa sehingga terjadi diuresis. Diuretik osmotik adalah natriuretik! dapat meningkatkan ekskresi natrium dan air. G ek samping diuretik osmotik antara lain adalah gangguan keseimbangan elektrolit! dehidrasi! mata kabur! nyeri kepala dan takikardia. *. .enghambat karbonik anhidrase ginjal. 3enya'a penghambat karbonik anhidrase adalah saluretik! digunakan secara luas untuk pengobatan sembab yang ringan dan moderat! sebelum ditemukan diuretika turunan tiazida. G ek samping yang ditimbulkan golongan ini antara lain adalah gangguan saluran cerna! menurunnya na su makan! parestesia! asidosis sistemik! alkalinasi urin! dan hipokalemi. #danya e ek asidosis sistemik dan alkalinasi urin dapat mengubah secara bermakna perbandingan bentuk terioisasi dan yang tak terionisasi dari obat-obat lain dalm cairan tubuh! sehingga mempengaruhi pengangkutan! penyimpanan! metabolisme! ekskresi dan akti itas obatobat tersebut. .enggunaan diuretika penghambat karbonik anhidrase terbatas karena cepat menimbulkan toleransi. 3ekarang diuretik pnghambat karbonik anhidrase lebih banyak dugunakan sebagai obat penunjang pada pengobatan glaukoma! dikombinasi dengan miotik! seperti pilokarpin! karena dapat menekan pembentukan aqueous humour dan menurunkan tekanan dalam mata.

a. Me"anisme "e$ja 5arbonik anhidrase adalah metaloenzim yang berperan dalam permbentukan asam karbonat! sebagai hasil reaksi antara air dan gas asam arang. #sam karbonat yang terbentuk kemudian terdisosiasi menjadi $1 dan $=O+-. -on $1 inilah yang digunakan sebagai pengganti ion-ion 0a1 dan 51 yang diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis. ,ekanisme di atas digambarkan secara skematik sebagai berikut 6

Bila kerja enzim dihambat maka produksi asam karbonat akan menurun! sehingga jumlah ion $1 sebagai pengganti ion 0a1 yang tertiggal! bersama-sama dengan $=O+- dan air! akan meningkatkan "olume urin! yang kemudian dikeluarkan dan menyebabkan e ek diuresis. Beberapa hipotesis telah dikemukakan untuk menjelaskan mekanisme pada tingkat molekul. 5arena struktur gugus sulonil mirip dengan asam karbonat! diuretika yang mengandung gugus sulonil seperti turunan sul onamida dan tiazida! dapat menghambat enzim karbonik anhidrase dan antagonis ini bukan tipe kompetiti . $ipotesis pembentukan kompleks dan penghambatan enzim karbonik anhidrase dapat dilihat pada gambar berikut 6

.embentukan kompleks dan penghambatan enzim karbonik anhidrase ada sisi akti melalui ikatan hidrogen. '. Hu'un&an st$u"tu$0a"ti+itas 1. Jang berperan terhadap akti"itas diuretik penghambat karbonik anhidrase adalah gugus sul amil bebas. ,ono dan disubstitusi pada

10

gugus

sul amil

akan

menghilangkan

akti"itas

diuretik

karena

pengikatan obat-reseptor menjadi lemah. *. .emasukan gugus metil pada asetazolamid (metazolamid) dapat meningkatkan akti"itas obat dan memperpanjang masa kerja obat. $al ini disebabkan karena metazolamid mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar! absorpsi kembali pada tubulus menjadi lebih baik dan a initas terhadap enzim lebih besar. ,etazolamid mempunyai akti"itas diuretik K < kali lebih besar dibanding asetazolamid.

+. ,odi ikasi yang lain dari strutur asetazolamid secara umum akan menurunkan akti"itas. Deasetilasi akan menurunkan akti"itas dan memperpanjang gugus alkil pada rantai asetil akan meningkatkan toksisitas. =ontoh 6 a. #setazolamid (diamoL! glaupaL)! diabsorpsi secara cepat dalam saluran cerna! diekskresikan melalui urin dalam bentuk tak berubah K 89:. 5adar plasma tertinggiobat dicapai dalam K * jam setelah pemberian oral! dengan 'aktu paro K < jam. #setazolamid juga digunakan untuk pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan epilepsi petit mal! dikombinasi dengan obat anti kejang! seperti phenitoin. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma 6 *<9 mg *-> dd. b. ,etazolamid! dianjurkan sebagai penunjang pada pengobatan glaukoma kronik. .enurunan tekanan intraokuler terjadi > jam setelah pemberian oral! dengan e ek puncak dalam E-H jam! dan masa kerja 19-1H jam. Dosis untuk pengobatan glaukoma 6 <9-199 mg *-+ dd. c. Gtokzolamid! mempunyai akti"itas diuretik dua kali lebih besar dibanding asetazolamid! digunakan untuk pengobatan glaukoma dan mengontrol serangan epilepsi. 5adar plasma tertinggi obat dicapai

11

dalam K * jam setelah pemberian oral! dengan masa kerja H-1* jam. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma 6 1<9-*<9 mg *-> dd. d. Diklor enamid! akti"itas diuretiknya sama dengan metazolamid! digunakan untuk pengobatan glaukoma dan mengontrol serangan epilepsi. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma 6 *<199 mg *-> dd.

+. Diuretik deri at tiasid. Diuretika turunan tiazida adalah saluretik! yang dapat menekan absorpsi kembali ion-ion 0a1! =l- dan air. 7urunan ini juga meningkatkan ekskresi ion 51! ,g11 dan $=O+- dan menurunkan ekskresi asam urat. Diuretik turunan tiazid terutama digunakan untuk pengobatan sembab pada keadaan dekompensasi jantung dan sebagai penunjang pada pengobatan hipertensi karena dapat mengurangi "olume darah dan secara lengsung menyebabkan relaksasi otot polos arteriola. 7urunan ini dalam sediaan sering dikombinasi dengan obat-obat antihipertensi! seperti resepin dan hidralazin! untuk pengobatan hipertensi karena menimbulkan e ek potensiasi. Diuretika turunan tiazid menimbulkan e ek samping hipokalemi! gangguan keseimbangan elektrolit dan menimbulkan penyakit pirai yang akut. a. Me"anisme "e$ja Diuretika turunan tiazid mengandung gugus sul amil sehingga dapat menghambat enzim karbonik anhidrase. %uga diketahui bah'a e ek saluretiknya terjadi karena adanya pemblok proses pengangkutan akti ion klorida dan absorpsi kembali ion yang menyertainya pada loop o henle! dengan mekanisme yang belum jelas! kemungkinan karena peran dari prostaglandin. 7urunan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase di tubulus distal tetapi e eknya relati lemah.

12

'. Hu'un&an st$u"tu$ an a"ti/itas 3tudi hubungan struktur-akti"itas diuretik turunan tiazid menunjukkan bah'a akti"itas diuretik meningkat bila senya'a mempunyai gambaran struktur sebagai berikut6 1. .ada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus 3O* atau =O*- ?ugus 3O* mempunyai akti"itas yang lebih besar. *. .ada posisi * ada substituen gugus alkil yang rendah! biasanya gugus metil. +. .ada posisi + ada substituen lipo il! seperti alkil terhalogenasi (=$*=l! =$*3=$*=(+)! =$*-=E$< dan =$*3=$*-=E$<. >. #da ikatan =+-=> jenuh. Deduksi ikatan rangkap pada =+-=> dapat meningkatkan akti"itas diuretik K 19 kali. <. 3ubstitusi langsung pada posisi >!< atau H dengan gugus alkil akan menurunkan akti itas diuretik. E. .ada posisi E ada gugus penarik elektron yang sangat penting! seperti =l dan =(+. $ilangnya gugus tersebut membuat senya'a kehilangan akti"itas. .enggantian gugus =l dengan =(+ dapat meningkatkan kelarutan senya'a dalam lemak sehingga memperpanjang masa kerja obat. 8. .ada posisi 8 ada gugus sul amil yang tidak tersubstitusi. 7urunan mono dan disubstitusi dari gugus sul amil tidak mempunyai akti"itas diuretik. H. ?ugus sul amil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus elektronegati lain! membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretika seperti tiazid (tiazide-like diuretics) seperti pada turunan salisilanilid (Lipamid)! turunan benzhidrazid (klopamid dan indopamid)! dan turunan ptalimidin (klortalidon). $ubungan struktur-akti"itas diuretik turunan tiazid dapat dilihat pada tabel berikut6

13

14

Dari tabel diatas terlihat bah'a tidak ada korelasi yang bermakna antara potensi naturetik oral dengan akti"itas penghambatan karbonik anhidrase! yang dapat dilihat dari dosis penggunaan. =ontoh 6 1. $idroklortiazid ($.=.7)! merupakan obat pilihan untuk mengontrol sembab jantung dan sembab yang berhubungan dengan penggunaan kortikosteroid atau hormon estrogen. $idroklortiazid juga digunakan untuk mengontrol hipertensi ringan! kadang-kadang dikombinasi dengan obat-obat antihipertensi! seperti reserpin dan hidralazin (3er-#p-Gs) atau M-bloker! seperti asebutolol (3ectrazid). #'al kerja obat terjadi K * jam setelah pemberian secara oral! kadar plasma tertinggi dicapai dalam K > jam! dengan masa kerja K 19 jam. 5etersediaanhayatinya K E<: dan dapat meningkat menjadi K 8<: bila diberikan bersama-sama makanan. Dosis diuretik 6 *<-*99 mg 1-* dd! untuk mengontrol hipertensi 6 *<-<9 mg 1-* dd.

15

*. Bendro lumetiazid (naturetin)! mempunyai akti"itas diuretik yang lebih tinggi dan masa kerja yang lebuh panjang (K 1H jam) dibanding hidroklortiazid. Bendro lumetiazid digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Dosis untuk mengontrol sembab 6 < mg 1 dd! mengontrol hipertensi 6 < mg 1-> dd. +. Nipamid (diureLan)! merupakan diuretik dengan e ek antihipertensi yang cukup kuat! digunakan untuk pengobatan hipertensi yang moderat dan berat serta untuk mengatasi sembab yang berhubungan dengan penyakit jantung! ginjal! hati dan rematik. ,asa kerja antihipertensinya K *> jam! dan e ek diuretiknya K 1* jam. Dosis 6 19->9 mgAhari. >. -ndapamid (natriliL)! merupakan diuretik dengan e ek antihipertensi yang kuat! digunakan untuk pengobatan hipertensi yang ringan dan moderat. -ndapamid dapatmenurunkan kontraksi pembuluh darah sel otot polos karena mempengaruhi pertukaran ion antar membran! terutama =a! dan merangsang sintesis prostaglandin .?G! sehingga terjadi "asodilatasi dan e ek hipotensi. #bsorpsi indapamiddalam saluran cerna cepat dan sempurna! kadar darah tertinggi dicapai 1-* jam setelah pemberian oral! dan K 8O: obat terikat oleh plasma protein. &aktu paro eliminasinya K 1<-1H jam. Dosis 6 *!< mgAhari. <. 5lopamid! merupakan diuretik dengan e ek antihipertensi yang kuat! digunakan untuk pengobatan hipertensi yang ringan dan moderat. #bsorpsi klopamid dalam saluran cerna cepat dan sempurna! K >9-<9:! obat terikat oleh plasma protein dengan 'aktu paro eliminasi K E jam. Dosis 6 < mgAhari. E. 5lortalidon (hygroton)! merupakan diuretik kuat dengan masa kerja panjang (K>H-8* jam). 5lortalido juga dipergunakan untuk hipertensi ringan! kadang-kadang dikombinasi dengan M-bloker! seperti atenolol(tenoretik) dan oksprenolol (transitensin). #bsorpsi klortalidon relati lambat dan tidak sempuna! 'aktu paro absorpsi K *-E jam! kadar darah maksimal dicapai setelah K *-> jam. 5lortalidon terikat secara kuat dalam sel darah merah sehingga mempuyai 'ktu paro plasma cukup panjang K +<-E9 jam. Dosis oral untuk diuretik 6 <9-199 mg! + kali per

16

minggu! sesudah makan pagi. Dosis untuk mengotrol hipertensi 6 *< mg! 1 kali sehari. >. Diuretik loop Diuretika loop merupakan senya'a saluretik yang sangat kuat! akti"itasnya jauh lebih besar dibanding turunan tiazid dan senya'a saluretik lain. 7urunan ini dapat memblok pengangkutan akti 0a=l pada loop o henle sehingga menurunkan absorpsi kembali 0a=l dan meningkatkan ekskresi 0a=l lebih dari *<:. a. Me"anisme "e$ja ,odel kerja diuretik loop pada tingkat molekul belum diketahui secara pasti! tetapi ada tiga hipotesis yang kemungkinan dapat digunakan untuk menjelaskan model kerja tesebut! yaitu6 1. .enghambatan enzim 0a1-51 #7.ase *. .enghambatan atau pemindahan siklik-#,. +. .enghambatan glikolisis. Diuretik loop menimbulkan e ek samping yang cukup serius! seperti hiperurisemi! hiperglikemi! hipotensi! hipokalemi! hipokloremik alkalosis! kelainan hematologis dan dehidrasi. Biasanya digunakan untuk pengobatan sembab paru yang akut! sembab karena kelainan jantung! ginjal atau hati! sembab karena keracunan kehamilan! sembab otak dan untuk pengobatan hipertensi ringan. /ntuk pengobatan hipertensi yang cukupan dan berat biasanya dikombinasi dengan obat antihipertensi seperti L-P-metildopa. 3truktur kimia obat ini ber"ariasi dan secara umum dapat dibagi menjadi dua kelompok! yaitu turunan asam enoksiasetat dan turunan sul onamida. 1. 7urunan asam enoksiasetat =ontoh 6 asam etakrinat. #sam etakrinat menimbulkan akti"itas diuretik karena dapat berinteraksi dengan gugus sul hidril enzim yang bertanggung ja'ab pada proses absorpsi kembali 0a1 di tubulus renalis. Jang berperan pada interaksi tersebut adalah gugus P-M ikatan rangkap tidak jenuh.

17

,ekanisme reaksi asam etakrinat dengan gugus sul hidril enzim dijelaskan sebagai berikut 6

#sam etakrinat mempunyai a'al kerja yang cepat K +9 menit setelah pemerian oral dan e eknya berakhir setelah E-H jam. Dosis 6 <9-199 mg *-+ dd. #kti itas relati beberapa turunan asam etakrinat dapat dilihat pada tabel berikut6

.ada turunan enoksiasetat akti"itas optimal dicapai bila 6 a. ?ugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1 cincin benzen b. ?ugus akriloil sul hidril yang reakti terletak pada posisi para dari gugus asam oksiasetat. c. ?ugus akti"asi (=$+ atau =l) terletak pada posisi + atau posisi * dan +. d. 3ubstituen alkil dari * sampai > panjang atom = terletak pada posisi a dari karbonil pada gugus akriloil.

18

e. #tom-atom $ terletak pada posisi ujung Q=R=- dari gugus akriloil '. Hu'un&an st$u"tu$ an a"ti+itas 1 a. Deduksi gugus P!M-keton tidak jenuh akan menghilangkan akti"itas! karena senya'a tidak mampu berinteraksi dengan gugus 3$ enzim. b. 3ubstitusi $ pada atom =P dengan gugus alkil akan menurunkan akti"itas. c. #danya gugus etil pada =M membuat senya'a mempunyai akti"itas maksimal. ,akin besar jmlah atom =! akti"itasnya makin menurun. d. 3ubstitusi pada cincin aromatik. #danya gugus =l pada posisi orto cincin aromatik! dapat meningkatkan akti"itas lebih besar dibanding substitusi pada posisi meta! karena e ek indukti gugus penarik elektron tersebutdapat menunjang serangan nukleo il terhadap gugus 3$. Disubstitusi gugus =l atau metil pada posisi orto dan meta akan lebih meningkatkan akti"itas. e. #danya gugus pendorong alaktron kuat pada cincin aromatik! seperti gugus amino atau alkoksi! akan menurunkan akti"itas secara drastis. . #danya gugus oksiasetat pada posisi para dapat meningkatkan akti"itas! letak gugus pada posisi orto atau meta akan menurunkan akti"itas. *. 7urunan sul onamida 7urunan ini dibagi menjadi dua golongan yaitu turunan asam <-sul amoil*-aminobenzoat dan <- sul amoil-+-aminobenzoat. =ontoh turunan asam <-sul amoil-*-aminobenzoat 6 azosemid =ontoh turunan asam <- sul amoil-+-aminobenzoat 6 bumetanid dan piretanid. a. Hu'un&an st$u"tu$ an a"ti+itas a. 3ubstituen pada posisi 1 harus bersi at asam! gugus karboksilat mempunyai akti"itas diuretik optimum. urosemid dan

19

b. ?ugus sul amoil pada posisi < merupakan gugus ungsi untuk akti"itas diuretik yang optimum. c. ?ugus akti"asi pada posisi > bersi at penarik elektron! seperti gugus =l dan =(+.! dapat pula diganti dengan gugus enoksi (=E$<-O-)! alkoksi! anilino (=E$<-0$-)! benzil! benzoil! atau =E$<-3-! disertai penurunan akti"itas. d. .ada turunan asam <-sul amoil-*-aminobenzoat! substituen pada gugus * amino relati terbatas! hanya dengan gugus ur uril! benzil dan tienilmetil yang menunjukkan akti"itas diuretik optimal. e. .ada turunan asam <-sul amoil-+-aminobenzoat! substituen pada gugus + amino relati lebih banyak tanpa mempengaruhi akti"itas diuretik optimal. =ontoh 6 (urosemid (lasiL! arsiL! saluriL! impugan)! merupakan diuretika saluretik yang kuat! akti"itasnya H-19 kali diuretika tiazid. #'al kerja obat terjadi dalam 9!<-1 jam setelah pemberian oral! dengan masa kerja yang relati pendek K E-H jam. #bsorpsi urosemid dalam saluran cerna cepat! ketersediaanhayatinya E9-EO: pada subyek normal! dan K O1-OO: obat terikat oleh plasma protein. 5adar darah maksimal dicapai dalam 9!<-* jam setelah pemberian oral! dengan 'aktu paro biologis K * jam. (urosemid digunakan untuk pengobatan hipertensi ringan dan moderat! karena dapat menurunkan tekanan darah. Dosis 6 *9-H9 mgAhari.

Bumetanid (burineL)! merupakan diuretika yang kuat dengan masa kerja pendek (K > jam). Bumetanid terutama untuk pengobatan sembab yang berhubungan dengan penyakit jantung! hati dan

20

ginjal. .emindahan gugus amin dari posisi * ke posisi +! dapat meningkatkan akti"itas diuretik sampai K <9 kali! tetapi senyaa mempunyai masa kerja yang pendek. Bumetanid diabsorpsi dalam saluran cerna cepat dan sempurna! K OH: terikat oleh plasma protein. G ek maksimum dicapai K * jam setelah pemberian oral! 'aktu paro biologis K 1 jam. 3elain sebagai diuretik! bumetanid juga mempunyai e ek antihipertensi. Dosis 6 1-* mgAhari. <. Diuretik hemat kalium Diuretik hemat kalium adalah senya'a yang mempunyai akti"itas natriuretik rigan dan dapat menurunkan sekresi ion $ 1 dan 51. 3enya'a tersebut bekerja pada tubulus distal dengan cara memblok pertukaran ion 0a1 dengan ion $1 dan 51! menyebabkan retensi ion 51 dan meningkatkan sekresi ion 0a1 dan air. #kti"itas diuretiknya relati lemah! biasanya diberikan bersama-sama dengan diuretik turunan tiazid. 5ombinasi ini menguntungkan karena dapat mengurangi sekresi ion 51 sehingga menurunkan terjadinya hipokalemi dan menimbulkan e ek aditi . Obat golongan ini menimbulkan e ek samping hiperkalemi! dapat memperberat penyakit diabetes dan pirai! sertadapat menyebabkan gangguan pada saluran cerna. a. Me"anisme "e$ja Diuretik hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul! dengan mengubah kekuatan pasi yang mengontrol pergerakan ion-ion! memblok absorpsi kembali ion 0a1 dan ekskresi ion 51 sehingga meningkatkan sekresi ion 0a1 dan =l- dalam urin. Diuretik hemat kalium dibagi menjadi dua kelompok! yaitu diuretika dengan e ek langsung dan antagonis aldosteron. 1. Diuretik dengan e ek langsung =ontoh 6 amilorid dan triamteren. a. #milorid $=l (puritrid)! selain bekerja melalui mekanisme kerja di atas juga dapat permeabilitas membran terhadap on 0a1 dan menyebabkan retensi ion 51 dan $1. amilorid digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. #'al kerja amilorid terjadi *-+ jam setelah pemberian secara oral! kadar serum tinggi dicapai dalam +-> jam! 'aktu paro K E jam dan mempunyai masa kerja yang cukup panjang K *> jam.

21

.enggunaan obat ini dapat dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan diuretik turunan tiazid. Dosis oral untuk diuretik 6 < mg 1-* dd! untuk mengontrol hipertensi 6 < mg 1 dd. b. 7riamteren! adalah diuretik turunan pteridin! absorpsi dalam saluran cerna cepat tetapi tidak sempurna. 5etersediaanhayatinya +9-89:! pada cairan tubuh K ><-8<: terikat oleh protein plasma. 5adar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1-* jam setelah pemberian oral! dengan 'aktu paro biologis *-> jam. Dosis diuretik 6 1<9-+99 mgAhari.

*. #ntagonis aldosteron #ldosteron! adalah mineralokortikoid yang dikeluarkan oleh korteks adrenalis. ,erupakan senya'a yang sangat akti untuk menahan elektrolit! dapat meningkatkan absorpsi kembali ion 0a1 dan =l- serta ekskresi ion 51 dalam saluran pegumpul.

3enya'a yang mempunyai struktur mirip dengan aldosteron! seperti spironolakton! bekerja sebagai antagonis melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor pada saluran pengumpul! dimana terjadi pertukaran ion 0a1 dan 51. penghambatan tersebut menyebabkan peningkatan ekskresi ion 0a1 dan =l- serta retensi ion 51. =ontoh 6

22

3pironolakton (aldactone! idrolatton)! diabsorpsi dengan baik dalam saluran cerna! K OH: terikat oleh protein plasma. 3pironolakton cepat dimetabolisme oleh hati menjadi kanrenon yaitu bentuk yang bertanggung ja'ab terhadap H9: akti"itas diuretiknya. &aktu paronya cukup lama! antara 19-+< jam. #kti"itasnya meningkat bila diberikn bersama-sama dengan diuretika turunan tiazid atau diuretika loop. Dosis 6 <9-199 mgAhari. E. Diuretik merkuri organik. Diuretik merkuri organik adalah saluretik karena dapat menghambat absorpsi kembali ion-ion 0a1! =l- dan air. #bsorpsi pada saluran cerna rendah dan menimbulkan iritasi lambung sehingga pada umumnya diberikan secara parenteral. Dibanding obat diuretik lain! penggunaan diuretik merkuri organik mempunyai beberapa keuntungan! antara lain tidak menimbulkan hipokalemi! tidak mengubah keseimbangan elektrolit! dan tidak mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan asam urat. G ek iritasi setempat besar dan menimbulkan nekrosis jaringan. Diuretika merkuri organik menimbulkan reaksi sistemik sekarang jarang digunakan sebagai obat diuretik. Diuretika merkuri organik mengandung ion merkuri! yang dapat berinteraksi dengan gugus 3$ enzim ginjal ( a, !-dependent "#P-ase) yang berperan pada produksi energi yang diperlukan untuk absorpsi kembali elektrolit dalam membran tubulus! sehingga enzim menjadi tidak akti . #kibatnya absorpsi kembali ion-ion 0a1 dan =l- di tubulus menurun! kemudian dikeluarkan bersama-sama dengan sejumlah eki"alen air sehingga terjadi e ek diuresis. ,ekanisme reaksi diuretik merkuri organik dengan gugus 3$ enzim dijelaskan sebagai berikut6 yang berat sehingga

23

5eterangan6 ?$ dapat berupa gugus nukleo il! seperti O$! =OO$! 0$ *! 3$ atau cincin imidazol. '. Hu'un&an st$u"tu$0a"ti/itas Diuretika merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari + atom = dan satu atom $g pada salah satu ujung rantai yang mengikat gugus hidro il! N.

D R gugus aromatik! heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai propil melalui gugs karbamoil. ?ugus D sangat menentukan"distribusi dan kecepatan ekskresi diuretika. D; R biasanya gugus metil! dapat pula gugus etil! secara umum pengaruh gugus terhadap si at senya'a adalah kecil. N R substituen yang bersi at hidro il. Biasanya N adalah gugus teo ilin! yang dapat menurunkan toksisitas obat! mengurangi e ek iritasi setempat! meningkatkan kecepatan absorpsi! dan uga mempunyai e ek diuretik (terjadi potensiasi). Bila N adalah gugus tiol! seperti asam merkaptoasetat! atau tiosorbitol! dapat mengurangi toksisitas terhadap jantung dan e ek iritasi setempat.

24

8. Diuretik pembentukan asam. ,ekanisme terjadinya e ek diuresis oleh diuretik golongan ini adalah pembentukan garam dan kemudian diekskresikan bersama-sama dengan sejumlah eki"alen air dan terjadi diuresis.

.enggunaan amonium klorida dalam sediaan tunggal kurang e ekti karena setelah 1-* hari! tubuh (ginjal) mengadakan kompensasi dengan memproduksi amonia! yang akan menetralkan kelebihan asam! membentuk 0$>1! yang segera berinteraksi dengan ion =l - membentuk 0$>=l dan kemudian diekskresikan! sehingga e ek diuretiknya akan menurun secara

25

drastis. Oleh karena itu di klinik biasanya digunakan bersama-sama dengan diuretik lain! seperti turunan merkuri organik. Dosis oral untuk diuretik 6 11!< g > dd. 0$>=l lebih sering digunakan sebagai ekspektoran dalam campuran obat batuk! karena dapat meningkatkan sekresi cairan saluran na as sehingga mudah dikeluarkan.

26

BAB III PENUTUP

3.1. #esim(ulan Diuretika adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. Obat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan mempengaruhi ginjal secara tidak langsung tidak termasuk dalam de enisi ini! misalnya! zat-zat yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin! teo ilin)!memperbesar "olume darah (dekstran)! atau merintangi sekresi hormon anti diuretik #D$. Obat-obat ini merupakan penghambat transpor ion yang menurunkan reabsorbsi 0a1 dan ion lain seperti =l1 memasuki urin dalam jumlah lebih banyak dibandingkan dalam keadaan normal bersama-sama air! yang mengangkut secara pasi untuk mempertahankan keseimbangan osmotik. .erubahan osmotik dimana dalam tubulus menjadi menjadi meningkat karena 0a1 lebih banyak dalam urin! dan mengikat air lebih banyak didalam tubulus ginjal. Dan produksi urinemenjadi lebih banyak. Dengan demikian diuretik meningkatkan "olume urin dan sering mengubah .$-nya serta komposisi ion di dalam urinedan darah. #da beberapa jenis Diuretik! yang sudah dikenal dan sering digunakan dalam pengobatan klien dengan masalah gangguan cairan dan elektrolit. %enis-jenis tersebut adalah diuretik osmotik! diuretik penghambat karbonik anhidrase ginjal! diuretik deri at tiasid! diuretik loop! diuretik hemat kalium! diuretik merkuri organik dan diuretik pembentukan asam. #da tiga aktor utama yang mempengaruhi respon diuretik ini. .ertama! tempat kerja diuretik di ginjal. Diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium sedikit! akan memberi e ek yang lebih kecil bila dibandingkan dengan diure-tik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium banyak. 5edua! status isiologi dari organ. ,isalnya dekompensasi jantung! sirosis hati! gagal ginjal. Dalam keadaan ini akan memberikan respon yang berbeda terhadap diuretik. 5etiga! interaksi antara obat dengan reseptor. 3ebagaimana umumnya diketahui! diuretik digunakan untuk merangsang terjadinya diuresis.

27