Patologiile Apoptotice

Apoptoza - Definiţie
• Formă activă a morţii celulare
• Sub control genetic
• Rezultă din activarea unui program prestabilit de
interacţiuni celulare ca răspuns la anumiţi stimuli
• Proces fiziologic fundamental
• Mod suicidar de răspuns la o agresiune
• Dereglare - patologie;

2
3
 Maladii Asociate Cu Dereglarea
Proceselor Apoptotice
TIPUL MALADIEI EXEMPLE APOPTOZĂ

SUPRAACTIVATĂ INHIBATĂ
MALADII •ALZHEIMER +
NEURODEGENE- •SAL +
RATIVE •PARKINSON +
•HUNTINGTON +

DEREGLĂRI •ŞOCUL SEPTIC +

IMUNITARE •SIDA +
•DIABET +
•TIROIDITĂ +
•MALADII -
AUTOIMUNE

MALADII ISCHEMICE •INFARCT +

MIOCARDIC
•AVC +

4
 Maladii Asociate Cu Dereglarea
Proceselor Apoptotice (Continuare)
TIPUL EXEMPLE APOPTOZĂ

SUPRAACTIVATĂ INHIBATĂ

NEOPLAZII •LIMFOAME +
•HEPATOAME +
•ASTROCITOAME +
•MELANOAME
+

ALTELE •COLESTAZA +
•ÎMBATRÂNIRE +
•OSTEOPOROZĂ +
•ALOPECIE +
•TRAUMATISME +

5
 Tumorile
Apoptoza este inhibată sau insuficientă
• Mutaţii ale genei p53

- gena p53-regulator al ciclului celular

- mutaţia genei > inactivare > cancer
!!! Jumătate din cazurile de cancer sânt provocate de
mutaţii ale genei p53
• Translocaţii t (14; 18) (q33; 21)

- supraexpresia genei bcl2 > proliferarea excesiva a

limfocitelor B > cancer
!!! 70% din limfoamele foliculare şi 20-30% din
limfoamele difuze se datorează supraexpresiei bcl2 6
7
8
 Maladiile Autoimune
• Mutaţiirecesive spontane în genele
pentru Fas şi FasL
• Inducţia apoptozei de către T
limfocite pe calea Fas dereglată >
infecţii generalizate ale organismului
Exemple: limfoproliferarea autoimuna
non-maligna
9
 Virozele
• Produse de viruşi lizogeni
• Reprezintă maladii cu evoluţie lentă
Exemple: virusul cowpox, baculovirusul, HIV

10
 HIV/SIDA
• Dispariţia limfocitelor T CD4+ prin
legarea complexului viral
transmembranar gp120- -gp41 la
receptorii CD4+ ai limfocitelor
neafectate

• Ca efect, mai bine de 50% din

limfocitetele T mor şi are loc
supraexpresia virusului
11
12
 Maladiile Neurodegenerative

• Afectează SNC
• Se manifestă prin distrugerea specifică a
neuronilor
Exemple: Alzheimer – cortexul şi hipocampul;
coreea Huntington – corpii striaţi;
Parchinson – substantia nigra;
SAL – cornul anterior al măduvei
spinarii.
13
14
 Maladiile Ischemice
• Sânt reprezentate de AVC şi infarctul miocardic

AVC
• Accidentele vasculare cerebrale - a treia cauză a
mortalităţii în lume după cancer şi accidentele
coronariene şi prima cauză a handicapurilor acute
• Necroza şi apoptoza vaselor afectate are loc
concomitent
• Traumatisme, dereglări de alimentare cu oxigen,
lezarea lizozomilor > eliberarea catepsinei B >
15
 INFARCTUL MIOCARDIC

• Sânt afectate vasele inimii şi muşchiul

cardiac

• TNF-alfa induce apoptoza pe calea

indicată anterior şi deasemenea
contribuie la micşorarea contractibilităţii
miofibrilelor prin dereglarea homeostaziei
calcice, combinată cu mărirea cantităţii 16
 Alte Patologii Apoptotice
Degenerative
• Şocul septic, Sindromul Reacţiei Inflamatorii
Sistemice, SRIS. Reprezintă o supraactivare a
mecanismelor apoptotice în cazul infecţiilor
microbiene > insuficienţă circulatorie acută

• Osteoporoza şi traumatismele osoase. E provocată

de supraactivarea apoptozei în sistemul osos.

• Senescenţa. Apoptoză abuzivă, datorată privării în

factori de creştere, hormoni etc. sau apoptoză
aberantă, datorată dereglării transmiterii semnalelor
17
18
 Inhibitorii Naturali Ai
Caspazelor

• Proteine virale (p35, crm A), alecina

• Avantaje: mod facil de utilizare, non-
toxicitate
• Dezavantaje: sânt instabile şi au durată
redusă de activitate

19
 Inhibitorii Sintetici Ai
Caspazelor
• Derivaţi nitrilici sau aldehidici (YVAD
-CHO) - reversibili sau metilcetonici (YVAD
- CMK, ZVAD -CMK) - ireversibili
• Au ca avantaj selectivitatea lor în inhibarea
caspazelor
• Dezavantaje: toxicitate generală, dificultăţi
de manevrare, bariere membranare

20
 Tratamente Hormonale

• Tratarea maladiilor senescenţei (degradarea

neuronilor, osteoporoza) cu ajutorul
hormonilor sexuali (estrogeni)

• !!! A fost demonstrată prezenţa unui factor

inhibitor al caspazelor CIF în culturile de
neuroni trataţi cu estrogeni
21
 Oligonucleotidele Antisens
• Se utilizează în tratarea cancerelor
provocate de supraexpresia genei bcl-2
• Reprezintă lanţuri de nucleotide care
blochează ARNm al oncogenei (18
nucleotide/lanţ în tratamentul actual)
• Eficienţă înaltă a tratamentului
• !!! Deja este pe piaţă în SUA
22
23
 Terapia Genică
Reprezintă ataşarea genei sau proteinei de interes
la un vector viral
Exemple:
Proteina XIAP (X-linked IAP) este o proteină
proapoptotică
DAR
XIAP are o masă moleculară de 62 kDa, nu poate
traversa BHE şi deci nu poate fi administrată
intracerebral la tratarea ischemiei cerebrale
DIN FERICIRE
există perspectiva reală de a lega XIAP la secvenţa
24
 Terapia Genică (Continuare)
În Marea Britanie sînt puşi la punct doi vectori virali
total inofensivi: unul derivat din HIV şi altul de la
virusul anemiei infecţioase cabaline EIAV
În SUA a fost brevetată tehnologia “ Lenti Vector”
pentru tratarea Parkinson, retinopatiilor, leziunilor
nervoase de tip traumatic, SLA
UTILIZAREA VECTORILOR ÎN TERAPIA
ANTICANCEROASĂ
Vectori adenovirali pentru gena p53 sălbatică sînt
deja utilizaţi cu mare succes în tratarea cancerelor
capului şi gâtului. În plus, tratamentul este simplu 25
şi