ANADOLU ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİ
FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI

FARMASÖTİK KİMYA I DERS NOTLARI

ESKİŞEHİR 2002

1
 İLACIN AKTİVİTESİNE ETKİ EDEN FAKTÖRLER

Bir ilacın vücuda girişinden etki yöresine, kendine uygun reseptöre veya kendine özel
hücreye ulaşıncaya kadar geçen pek çok karmaşık olaya, farmakolojik aktivitenin cinsine ve
etki mekanizmasının tipine bağlı olarak ilaçlar iki büyük sınıfa ayrılabilir.
A) Yapı-nonspesifik ilaçlar
B) Yapı-spesifik ilaçlar

A) Yapı-nonspesifik ilaçlar: Kimyasal yapıları birbirinden çok farklı birçok bileşik

aynı genel farmakolojik özellikleri gösterir. Bunların farmakolojik aktiviteleri direkt
yapılarıyla ilgili değil, molekülün fizikokimyasal özellikleriyle yakından ilişkilidir. Bu
ilaçların özellikleri:
1) Kimyasal yapıdaki ufak değişiklikler biyolojik aktivitede önemli değişikliklere
neden olmaz.
2) Etkiyi fizikokimyasal özellikler yönlendirir.
3) Yüksek dozlarda etkilidirler.
Uyku ilaçları, analjezikler, narkotik gazlar, antibakteriyeller vs. bu grupta incelenebilir.
(Aspirin ve novaljin analjezik; eter, siklopropan ve CHCl3 genel anesteziktirler)

B) Yapı-spesifik ilaçlar: Bu ilaçların etkileri, fizikokimyasal özelliklerden tamamen

bağımsız olmamakla birlikte, esas olarak kimyasal yapılarına bağlıdır. Bu ilaçlar bir reseptöre
bağlanarak etki gösterdiklerinden rezonans, indüktif etkiler, elektronik dağılım kadar,
kimyasal reaktivite, molekülün şekli, büyüklüğü, stereo kimyasal düzenlenmesi ve
fonksiyonel grupların dağılımı da aktivitede kesin rol oynar. Bu grubun özellikleri:
1) Genel bazı yapısal özellikler vardır. Bu temel yapı grubun bütün üyelerinde vardır.
Moleküldeki değişiklikler bu temel yapı korunarak yapılır.
2) Kimyasal yapıdaki ufak değişiklikler farmakolojik aktivitede antagonist etkiye
kadar varabilen çok önemli değişikliklere yol açabilir.
3) Bu ilaçlar çok küçük dozlarda etki gösterir.

O CH3 Kolinerjik
+
R C O CH2 CH2 N CH3 R=CH3 Kısa etkili
CH3 R=NH2 Uzun etkili

O
H R Metabolit
N
R= CH3 (Timin) Metabolit
O N R= F (5-Florourasil) Antimetabolit
H

OH Adrenerjik
R
HO CH CH2 N
H R= CH3 (Epinefrin) Hipertansif
R= CH(CH3)2 (İzoproteronol) Hipotansif
HO

2
 Metabolik Metabolik
Aktivasyon Degradasyon

Ekstraselüler Sıvı
Yan etki Uyarım
Proteinlere Yan etki
yöreleri
bağlanma

İlaç Absorbsiyon

1) Terapödik etkin şekil Terapödik Uyarım Terapödik

2) Taşınan şekil etki yöreleri etki
3) Terapödik inaktif ürünler

Dokulara bağlanma Atılım

İlacın aktivitesini, ilacın yapısı, bulunduğu ortam, biyolojik aktivitenin karakteri gibi
pek çok faktör tayin eder. İlacın bulunduğu ortamı veya biyolojik aktivitenin karakterini
değiştirmek rasyonel ve mümkün olmadığına göre ilacın yapısına ait faktörleri değiştirmek
suretiyle ilacın aktivitesini değiştirmek mümkündür.
İlaçların etki yöresine taşınması, bu yöredeki konsantrasyonu, metabolizması ve
biyolojik sistemlerle etkileşmesinde rol oynayan ilaca bağlı özellikleri üç grupta incelemek
mümkündür.
1) Fizikokimyasal Özellikler: Çözünürlük, dağılım katsayısı, iyonizasyon derecesi,
yüzey gerilimi vs.
2) Kimyasal Özellikler: Rezonans etki, indüktif etki, izosterizm, kimyasal bağ tipleri,
şelasyon, oksido-redüksiyon potansiyelleri, elektronik dağılım vs.
3) Yapının Uzaysal Özellikleri: Stereokimya, boyutsal faktörler, gruplar arası
uzaklıklar.

FİZİKOKİMYASAL ÖZELLİKLER

ÇÖZÜNÜRLÜK

Çözünürlük, etki yöresinde ilacın aktif konsantrasyonunu sağlama veya sürdürme

açısından en önemli noktalardan birisidir. Çözünürlük su gibi polar veya yağlar gibi nonpolar
ortamlarda çözünmeyi ifade eder. Hidrofilik veya lipofobik terimi polar ortamlarda (su),
lipofilik veya hidrofobik terimi ise nonpolar ortamlarda (yağ) çözünürlüğü ifade eder. Bir
madde hem polar hem de nonpolar ortamlarda çözünebilir, fakat çözünme oranları farklıdır.
Bir bileşiğin çözünürlüğü, taşıdığı fonksiyonel gruplara ve çözücüye bağlıdır.
Benzerler benzerlerde çözünür. Yani polar moleküller polar çözücülerde, nonpolarlar ise
nonpolar çözücülerde kolay çözünür.
Fonksiyonel grupların molekülün suda ve yağdaki çözünürlüğü üzerine etkisi
aşağıdaki gibi sıralanabilir.

3
 -COO-
-COOH
-OH
-O-
-N+R3
-CHO
-CO-
-NH2
-CONH2
-CONHR
-CONRR
-COOR
Suda çözünürlük -CH3 Yağda çözünürlük
-i-pr OH
-t-pr OH
-CH2-CH2-
-CH2-CH2-CH3

Molekülde alkil zinciri uzadıkça yağdaki çözünürlük artarken, suda çözünürlük de

giderek azalır. Moleküle N ve O gibi heteroatomların veya bunları içeren fonksiyonel
grupların girişi molekülün polaritesini artırır, dolayısıyla suda çözünürlüğünü artırır, yağdaki
çözünürlüğünü azaltır.
Hücre duvarı lipoprotein yapısındadır.

Protein tabakası

Hidrofilik uçlar
Fosfolipid tabaka
Lipofilik uçlar

Bir molekülün hücre içinde etki gösterebilmesi için hücre duvarını aşması
gerekmektedir. Bunun için lipid tabiatındaki bu duvarı aşması için yağda çözünür özelliğinin
bulunması gerekir. Ancak hücre içinde etkisini gösterebilmesi için hücre içi sulu ortamda da

4
çözünebilmesi gerekir. Bunun içinde suda çözünebilir özelliğinin de bulunması gerekir.
Görülüyor ki ilacın suda ve yağdaki çözünürlüğü bir denge göstermelidir.
Bir maddenin birbiri ile karışmayan iki faz yani sulu ve yağlı faz arasındaki
dağılımının kantitatif ölçüsü Partisyon Katsayısıdır. Yağlı faz olarak vücudun yağlı
dokularıyla büyük benzerlik içinde olan 1-oktanol seçilir. Bu katsayı, genellikle log P olarak
gösterilir
[Yağda çözünen ilaç]
P=
[Suda çözünen ilaç]

p-OH-Benzoik asit türevlerinin esterleri antibakteriyel etkiye sahiptir. Bu türevlerde

etki ile P arasındaki ilişki şöyledir.

HO COOR

R S.aureus'a karşı bakterisid etki Yağ/su Partisyon katsayısı

CH3 2.6 1.2
CH2CH3 7.1 3.4
CH2CH2CH3 15.0 13
CH3
CH
CH3 13 7.3
CH2CH2CH2CH3 37 17

Partisyon katsayısı membranlardan geçiş özelliği yanında etki süreleri bakımından da

önemlidir. Örneğin; tiyopental ve pentobarbital'in partisyon katsayıları çok farklıdır. Kükürt
atomu tiyopental'e büyük bir nonpolarlık kazandırır ve yağdaki çözünürlüğü artırır, yani
tiyopental'in P'si büyüktür. Bu nedenle vücuda verilince plazma konsantrasyonu hızla düşer
ve vücudun yağ dokularında toplanır. Bu nedenle tiyopental'in etki süresi çok kısadır.

Plazma O H
kons.
N
Pentobarbital X=O
X
Tiyopental X=S N
O H

P Arttıkça etki de artmaktadır. Ancak P, belli bir değerin üzerine ulaştığında etki
artmaya devam etmeyip azalmaktadır. Çünkü, P'nin belli bir değerin üzerine çıkmasıyla artan
aşırı yağda çözünürlük nedeniyle ilaç yağlı dokularda toplanmaya başlamakta, kan dolaşımına
katılması azalmaktadır. Bu ilişki aşağıdaki grafikte gösterilmiştir.

Etki

5
 Bir molekülün log P değeri, bu molekülü oluşturan grupların her birinin yağda
çözünürlük değerlerini temsil eden π değerlerinin toplamına eşittir. Bir örnekle açıklamak
gerekirse toluen'in log P değeri C6H5 ve CH3'ün π değerleri toplamına eşittir.

log P C6H5-CH3 = π C6H5 + π CH3

Yani, π CH3'ü bulmak için toluen'in partisyon katsayısından benzen'in partisyon

katsayısını çıkartmak gerekecektir.

π CH3 = log PToluen - log PBenzen

Deneysel bulgulara göre π CH3 = log PToluen - log PBenzen = 0.5

Bu hesaplara göre πH = 0 kabul edilmiştir. Buna göre π CH3= π CH2olacaktır.
Bunun böyle olup olmadığını şu örnekte gözleyebiliriz.

π CH2 = log P CH3CH2NO2 - log P CH3NO2

π CH2 = 0.18 - (-0.33) = 0.51

Kondanse halkalı yapıların log P değerlerinden hareketle CH=CH-CH=CH parçasının

π değeri hesaplanabilir. Örneğin indol'ün log P değeri pirol'ün ve CH=CH-CH=CH grubunun
π değerlerinin toplamına eşittir.

log P _ log P = 2.14 - 0.75 = 1.39

N N
H H

log P _ log P = 2.03 - 0.65 = 1.38

N N

OH OH
log P _ log P = 2.84 - 1.46 = 1.38

Yani πCH=CH-CH=CH ≅ 1.38'dir.

Ancak hemen belirtmek gerekir ki, bir sübstitüentin bağlı bulunduğu yapının
elektronik karakteri bu sübstitüentin π değeri üzerinde etkilidir.
Yani indüktif ve rezonans etkileşimler sübstitüentin yağda çözünürlüğüne katkıda
bulunur. Bu durumu şu örnekle açıklayabiliriz.

π ΟΗ= log P - log P = -1.8

CH2CH2CH2OH CH2CH2CH3

π ΟΗ= log P - log P

CH3CH2CH2CH2OH CH3CH2CH2CH3 = -1.16

πOH değeri, aromatik bir yapının üzerine bağlı bir yan zincir üzerinde olmasına veya
tamamen alifatik bir yapının üzerinde olmasına göre farklılıklar göstermiştir.

6
 Bazı sübstitüentlerin hesaplanan π değerleri tabloda verilmiştir.

Sübstitüent (x) πx (aromatik) πx (alifatik) ∆πx

OH -1.80 -1.16 0.64
Cl -0.13 +0.39 0.52
COOH -1.26 -0.67 0.59
NH2 -1.85 -1.19 0.66
CN -1.47 -0.84 0.63
Ortalama 0.60
Tablodaki π değerleri aromatik yapı veya alifatik yapı üzerinde bulunmasına göre
değişiklikler göstermektedir.
Bir sübstitüentin aromatik yapı üzerinde veya alifatik yapı üzerinde bulunması
arasındaki fark 0.6'dır.
π Değerleri kullanılarak difenhidramin'in log P değerinin hesaplanması sonucu elde
edilen değer ile deneysel olarak bulunan log P değerini kıyaslayalım.

CH3
CH O CH2 CH2 N
CH3

log P = 2 πC6H5 + π CH + π O-CH2 + π CH2 + π N(CH3)2

= 2(2.13) + 0.3 - 0.73 + 0.50 - 0.95
= 3.38
log Phesaplanan = 3.38
log Pdeneysel = 3.27

Bir diğer örnek dietilstilbestrol'ün log P değerinin hesaplanması:

OH

HO

log P = 2 π CH3 + 2 π CH2 + π CH=CH + 2 log PPh-OH - 0.4

= 2 (0.5) + 2 (0.5) + 0.69 + 2 (1.46) - 0.4
= 5.21
log Phesaplanan = 5.21
log Pdeneysel = 5.07

Buradaki -0.4 rakamı alkenin her bir ucundan bağlanmanın olduğunu gösteren bir
katsayıdır.

7
 İYONİZASYON DERECESİ

İlaçlar iyonlaşma açısından üç grupta toplanırlar.

1) Tamamen iyonize olanlar: Bunlar elektrolitlerdir. Na+, K+, Cl- vs

2) Nonelektrolitler: Tamamen noniyonizedirler. Steroidler, ozlar vs
3) Kısmen iyonize, kısmen noniyonize halde bulunanlar: İlaçların büyük çoğunluğu
bu grupta bulunur, zayıf asit veya zayıf baz karakterinde olabilirler.
Zayıf asit karakterde olanlar: Barbitüratlar, salisilatlar.
Zayıf baz karakterde olanlar: Kateşolaminler, lokal anestezikler.

Bu ilaçların aktiviteleri iyonizasyon durumlarına bağlıdır. Bir molekülün iyonize olması;

- Molekülün pKa'sına
- Ortamın pH'sına bağlıdır
Bronsted-Lowry'e göre bir asit HA şeklinde gösterilirken, baz da konjuge asidi şeklinde
+
BH olarak gösterilir.
+ -
HA H + A
+ +
BH H + B

Zayıf asitler için + -

[H ] [A ]
Ka =
[HA]
-
+ [A ]
Ka = [H ]
[HA]
-
+ [A ]
log Ka = log [H ] + log
[HA]

-
[A ] iyonize kısım
pH - pKa = log
[HA] noniyonize kısım

[ i]
pH - pKa = log
[ Ni ]

8
 Zayıf bazlar için
+
[H ] [B]
Ka = +
[BH ]

+ [B]
Ka = [H ]
+
[BH ]

+ [B]
log Ka = log [H ] + log +
[BH ]

[B] noniyonize kısım

pH - pKa = log +
[BH ] iyonize kısım

[ Ni ]
pH - pKa = log
[ i]

Bu denklemlere Henderson-Hasselbach denklemleri denir ve şu kural çıkarılabilir:

Zayıf asitlerde pH > pKa ⇒ [i] > [Ni]

Zayıf bazlarda pH > pKa ⇒ [Ni] > [i]
pH = pKa ⇒ [Ni] = [i]

Biyolojik asitler bazlar

etki şiddeti

1 7 14

İlaçlar genelde hücre membranını noniyonize formda geçerler, fakat iyonize formda etki
gösterirler. Yani ortamın pH'sı, maddenin iyonize veya noniyonize durumu membranlardan
geçişlerini ve bileşiğin aktivitesini belirler. Örneğin; benzoik asit, salisilik asit ve mandelik
asit en yüksek antibakteriyel etkiyi asit ortamda gösterirler. Zira asit ortamda noniyonize
haldedirler. Yine fenol'ün en yüksek antibakteriyel etkisi pH 4.5'un altındadır.

9
 Bazı ilaçların pKa değerleri

İlaç HA HB+
Asetaminofen 9.7
Asetilsalisilik asid 3.5
Alprenolol 9.7
p-Aminobenzoik asid 4.9 2.5
Amoksisilin 2.4 9.6
Amfetamin 10.0
Sefaklor 1.5 7.2
Diazepam 3.4
Diklofenak 4.5
Lidokain 7.8
Naproksen 4.2
Penisilin-G 2.8
Fenobarbital 7.4
Piroksikam 4.6
Promazin 9.4
Sakkarin 1.6
Sulfapiridin 8.4 2.6

Vücuda verilen bir ilaç için ayarlanabilir bir pH düşünülemez, yani ilaç daha etkili olacak
diye kanın pH'sı değiştirilemez. O halde yapılabilecek şey molekülün yapısını değiştirerek
iyonizasyonunu da değiştirmektir. Yapıda meydana getirilen basit değişiklikler bir ilacın
iyonizasyonunda dolayısıyla biyolojik aktivitesinde önemli değişiklikler meydana getirir.
Örneğin; barbitüratlarda olduğu gibi.

O H HO HO
N N - N
R R OH R -
O OH O
+
H N N H N
O HO HO
H

Barbitürik asit (R = H , pKa = 4.0) ve 5-monosübstitüe türevi (Örnek; R = C2H5 , pKa =

4.4) oldukça asittirler. Bunların asit olmalarının nedeni, tautomerik denge ile tamamen
aromatik bir yapı oluşturabilmeleri ve barbitürat iyonunda meydana gelen fazladan bir çift
elektronun delokalizasyonuyla barbitürat iyonunu stabilize edilmesidir. Bu nedenle fizyolojik
pH da bu bileşiklerin % 99'u polar iyonize şekildedir. Merkezi sinir sistemini
geçemeyecekleri için bu türevlerin sedatif-hipnotik etkileri yoktur. Buna karşılık

O H O
N - N
R OH R -
O O
+ R
R N H N
O H O H

10
 Görüldüğü gibi tam aromatik karakter kazanamadıkları için disübstitüe türevler zayıf
asittirler pKa = 7 - 8.5 'tur. Bu nedenle fizyolojik sıvıda % 50 veya daha fazla noniyonize
halde bulunurlar. N-metil türevlerde bu iyonize olma durumu daha da zayıftır.
Örnek
Akridin türevleri interstisyel sıvıda antibakteriyel etki gösterirler. Bu nedenle tamamına
yakın iyonize halde bulunmaları istenir. Yani 10. konumdaki N protonlanmış halde bulunma-
8 9 1
7 2

6 + 3
5
N 10 4
H

lıdır. Bunu sağlamak üzere 3, 6 veya 9. konumda NH2 grupları bulunmalıdır, diğer
konumlardaki amino grupları bunu sağlayamaz.
.. +
NH2 NH2

+ +
N N N
N H H
H H olmaz

+ .. .. +
N NH2 N NH2
H H
.. +
NH2 NH2

..
N N
H H

H
O H N HN
+
N
N O CH2
N H N
H2C N N
O
O H N H O

9-Aminoakridin-DNA kompleksi

11
 Akridinlerin iyonizasyonu ve bakteriyostatik etkileri

Sübstitüent Minimum bakteri konsantrasyonu pKa (37˚C) % iyonizasyon

1-NH2 10.000 5.7 2
2-NH2 10.000 5.6 2
3-NH2 80.000 7.7 73
4-NH2 5.000 4.2 <1
9-NH2 160.000 9.6 100
2,7-diNH2 20.000 5.8 3
3,6-diNH2 160.000 9.3 99
3,7-diNH2 160.000 7.8 76
3,9-diNH2 160.000 11.1 100
4,5-diNH2 < 5.000 3.8 <1
4,9-diNH2 80.000 9.0 98

Bu tür bazik boyalar (trifenilmetan, akridin) gibi antibakteriyel katyonlar, bakterilerin

anyonlarıyla (asit grupları) reaksiyona girerek az disosiye olmuş tuz meydana getirirler. Böyle
bir tuzun stabilite katsayısı yüksektir. Bu katsayı ne kadar yüksek olursa bakteri hücresinin
anyonik grubu için H+ ile o denli bir kompetisyona girebilirler. Böylece bakterinin
fonksiyonel grupları bloke olur ve hücre metabolizması engellenir (bakteriyostatik etki).
Alifatik aminlerin, katerner amonyum türevlerinin, guanidin ve biguanidin türevlerinin
etkileri de aynı tarzda oluşur.
Katyonun hidrojenle kompetisyonunda, hidrojenle yer değiştirmemesi ve katyonik
antiseptiğin etkisinin devamı için yeterli bağlayıcı kuvvetlerle bakteri hücrelerine bağlanmış
olması gerekir. Bu nedenle iyonik bağ haricinde katyona bağlı olan yüksek molekül ağırlıklı
lipofil bir kalıntının da bakterinin nonpolar bölgelerine hidrofobik veya van der Waals
güçleriyle bağlanması gerekir.
CH3 CH3 CH3 + CH3
N CH N N C N
CH3 CH3 CH3 CH3

HCl Cl
-
Gentian violet
N N
CH3 CH3 CH3 CH3

NH NH
H2N C O (CH2)3 O C NH2 Synthaline

Fizyolojik pH
+ +
NH2 NH2
H2N C O (CH2)3 O C NH2

12
 NH NH NH NH
Cl NH C NH C NH (CH2)6 NH C NH C NH Cl

Chlorhexidine Fizyolojik pH

+ + + +
NH2 NH2 NH2 NH2
Cl NH C NH C NH (CH2)6 NH C NH C NH Cl

pKa'yı değiştirebilmek için pKa üzerine etki eden faktörleri gözden geçirmek gerekir. Bunlar:
1) Protonun bağlı olduğu atoma ait özellikler.
2) Protonun bağlı olduğu atoma komşu atom veya onunla etkileşmeye giren gruplara ait
özellikler.
1) Protonun bağlı olduğu atomun elektronegativitesi ve polarizabilitesi:
Elektronegativite ve polarizabilite ne kadar artarsa o atomun proton salması da o kadar
kolaylaşır, yani asitliği artar.
HBr > HCl > HF

H
R
R OH > NH > R C H
R
H
pKa 17 34-38 42

R OH < R SH < R SeH

Bağlardaki s karakteri arttıkça asitlik artar.

H C C H > H2 C C H2 > CH3 CH3
pKa 25 36 42

N: < N: < N:

2) a) Elektronik Özellikler
i. İndüktif etki
ii. Rezonans etki
b) Sterik etki
i. İndüktif etki: Protonun bağlı bulunduğu atoma komşu atomların, doğrudan doğruya
δ bağları boyunca elektron çekme veya itme durumlarını belirler. Diğer bir deyişle, δ bağları
boyunca farklı grupların farklı elektronegativitelerinden doğar ve sübstitüent merkezden
uzaklaştıkça indüktif etki azalır. İndüktif etki I ile gösterilir.
H'den daha fazla elektron çeken sübstitüentler -I
H'den daha fazla elektron veren sübstitüentler +I ile gösterilirler. Birkaç örnek;

13
 +I -I
-CH3 -NH3+ -COR
-CH2-R -NR3+ -Halojenler
-O- -NO2 -OR
-COO- -C≡N -SR
-COOH -CH=CH-
Örnek:
H-COOH pKa=3.75 CH3CH2CH2COOH pKa=4.82
CH3-COOH pKa=4.75 CH3CH2CHClCOOH pKa=2.84
Cl-CH2-COOH pKa=2.86 CH3CHClCH2COOH pKa=4.06
Cl2-CH-COOH pKa=1.29 ClCH2CH2CH2COOH pKa=4.52
Cl3-C-COOH pKa=0.65

ii. Rezonans etki: Rezonans etki π elektronlarının yüksek mobilitesi ve

delokalizasyonu sonucudur ve sübstitüentin çifte bağlar yolu ile elektron çekme ve salma
özelliğini belirler. İndüktif etki atomların farklı elektronegativitelerinden doğarken, rezonans
etki moleküllerin yükleri daha geniş bir alana dağıtarak daha kararlı bir duruma varmak
istemelerinden doğar. Elektronların delokalizasyonu, sistemi stabilize ederken, lokalizasyonu
ise daha az kararlı yapar. Karboksilli asitlerin alkollerden, fenollerin yine alkollerden daha
asidik olmalarının esas nedeni rezonans etkidir.
O -
OH O
+
R C R C R C H
OH O
-
O
..
R OH
..

- +
OH O H

-
O O O O
- -

Rezonans etki için:

a) Çifte bağlar sisteminin olması
b) Çifte bağlar iki veya daha fazla sayıda ise bu çifte bağların yaklaşık aynı düzlemde olması
gerekir.
Rezonans yolla elektron salan gruplar +R, elektron çeken gruplar -R ile gösterilir.
+R +I -R -I +R -I
-O- -NO2 -COOR -F -OH -SR
-
-S -C≡N -CONH2 -Cl -OR -NH2
-CH3 -CHO -SO2R -Br -OCOR -NR2
-CR3 -COR -CF3 -I -SH -NHCOR
-COOH

14
 π δm δp
-NH2 -1.23 -0.16 -0.66
-NHCH3 -0.47 -0.30 -0.84
-NHCOCH3 -0.97 0.21 0.00
-NH3+ ― 0.86 0.60
-OH -0.67 0.12 -0.37
-OCH3 -0.02 0.12 -0.27
-CH3 0.56 -0.07 -0.17
-CH2-CH3 1.02 -0.07 -0.15
-CH2-CH2-CH3 1.55 -0.07 -0.15
-CH(CH3)-CH3 1.53 -0.07 -0.15
-C6H5 1.96 0.06 -0.01
-F 0.14 0.34 0.06
-Cl 0.71 0.37 0.13
-Br 0.86 0.39 0.23
-CH2-Cl 0.17 0.11 0.18
-CF3 0.88 0.43 0.54
-COO- -4.36 -0.10 0.00
-COOH -0.32 0.37 0.45
-COOCH3 -0.01 0.37 0.45
-COCH3 -0.55 0.38 0.50
-CHO -0.65 0.35 0.42
-NO2 -0.28 0.71 0.78
-SO2CH3 -1.63 0.60 0.72
-CN -0.57 0.56 0.66

OH

R = NO 2, NH2, Cl, CH3 Tartışınız

R
Görüldüğü gibi elektron veren gruplar veya atomlar asitliği azaltıyor, elektron çekenler
ise artırıyor. Tam tersine baziklik söz konusu olunca elektron çekenler bazikliği azaltırken
elektron verenler artırırlar.
NH2

İçin tartışınız
R = NO 2 OCH3

R
Sübstitüentler aynı zamanda hem rezonans olarak etkirken hem de indüktif olarak etki
gösteriyor olabilirler. Sübstitüentlerin elektronik katkıları şu şekilde yazılabilir:
δT = δR + δI
Ancak burada polarizabilite ve sterik etkiler ihmal edilmektedir.

15
 Elektronik etkinin kantitatif olarak incelenmesini ilk kez Hammett yapmıştır. Hammett
bu amaçla benzoik asit türevlerinin asitlik sabitleriyle sübstitüentlerin karakteristik elektronik
katkılarını ifade etmiştir.
-
COOH COO

+ H+ pKa = 4.21

-
COOH COO

+ H+ pKa = 4.38

CH3 CH3

-
COOH COO

+ H+
pKa = 3.43

NO2 NO2
∆ pKa
p-CH3 için ∆ pKa = -0.17 = 4.21 - 4.38
p-NO2 için ∆ pKa = +0.78
Sübstitüentin bulunduğu konuma göre (m- veya p- söz konusudur, zira o- konumunda
sterik etki nedeniyle sübstitüent etkisiyle sterik etki karışabilir) ∆ pKa değerine δp veya δm
denir. Sübstitüent p- da iken rezonans etki çok baskındır, bu nedenle δp 'ya δR + δI diyebiliriz.
M ve p sübstitüe benzoik asidin pKa değerleri kullanılarak δm ve δp değerleri bulunmuştur.
Bu değerler evrensel olarak kabul edilmişlerdir ve herhangi bir denge veya reaksiyon
için sübstitüent sabiti olarak kullanılmaktadırlar. Ancak herhangi bir denge veya reaksiyon
için eşitlik genel olarak şöyle yazılır ve buna HAMMETT EŞİTLİĞİ denir.

log K = δ ∫ log k
=δ ∫
K0 k0

∫ Reaksiyon sabitidir ve her bir reaksiyon veya denge için özel bir sayıdır.

16
 ∫
-
COOH COO

1
+
+ H
X X
-
CH2COOH CH2COO

+ 0.49
+ H
X X
-
CH2CH2COOH CH2CH2COO

+ 0.21
+ H
X X
-
CH=CHCOOH CH=CHCOO

+ 0.47
+ H
X X
+
NH3 NH2

+ 2.77
+ H
X X
-
OH O

+ H
+ 2.11

X -
X
COOC2H5 COO
-
OH
EtOH 2.54
X X
NH2 NHCOCH3

Ac2O -2.78

X X

17
Örnek
∆ pKa
3
.p-NO 2
2.5

2
.m-NO 2
1.5 .p-COCH 3

1 .m-Cl
.p-Cl
0.5 .
-0.4 -0.2
.m-CH 0.2
.p-CH 3
3 0.4 0.6 0.8 δ
.p-OCH 3
-0.5

-1

Fenol türevlerinin δ ya karşı ∆pKa grafiği

Hammett eşitliğinin yararı:

δ değeri bulunduktan sonra herhangi bir başka sübstitüentin davranışı tahmin edilebilir.

Örnek
-
OH O

+ H
+ İçin ∫ = 2.11

X X

p-NO2 fenolün pKa'sı kaçtır? Fenol pKa = 9.95

-
OH O

+
+ H

NO2 NO2

log K = δp-NO2 ∫
K0
log K - log Ko = δp-NO2 ∫
-pKa + pKao = δp-NO2 ∫
pKao - pKa = δp-NO2 ∫
9.95 - pKa = 0.78 . 2.11

18
KİMYASAL ÖZELLİKLER

Maksimum biyolojik aktivite için optimum fizikokimyasal özellikler yanında optimum

bir kimyasal aktivite yani kimyasal özellikler de önemlidir. Örneğin kimyasal bileşiğin
yapısında çok aktif bir grup varsa, ilaç etki yöresine ulaşana kadar pek çok biyomolekülle
etkileşir ve etki yöresine ulaşamaz. Kimyasal aktivitesi çok düşük olan bir ilaç da yeterli
etkileşime giremeyeceği için terapödik olarak yeterli aktivite gösterememektedir. Kısacası
maksimum aktivite için kimyasal özellikler belli sınırlar içerisinde olmalıdır.
Belli kimyasal yapılar belirli etkilerden sorumludurlar. Örnek:
Pirazolon → analjezik
Fenilasetikasit → analjezik
Feniletilaminler → sempatomimetik vs.

Biyofonksiyonel grup: Biyolojik aktiviteden sorumlu gruplar

Kemofonksiyonel grup: Kimyasal etkileşimlerle ilacın reseptöre bağlanmasına katkıda

bulunan gruplardır.

Biyofonksiyonel grup söz konusu etki için şarttır. İlacın reseptöre bağlanışı onunla
mümkün olur. Yani reseptör bir kilit ise onun anahtarı biyofonksiyonel gruptur. Fakat, her ilaç
reseptöre kilit-anahtar gibi tıpatıp uymaz, diğer etkiler (fiziksel ve kimyasal) ilacın reseptöre
uyuşmasını azaltır veya kolaylaştırır.

O
N Kolinerjik sistem için biyofonksiyonel grup
O

N
Adrenerjik sistem için biyofonksiyonel grup

O
N
Narkotik analjezikler için biyofonksiyonel
grup

Ar
X
Ar N Antihistaminikler için biyofonksiyonel grup

19
Görüldüğü gibi moleküllerde belirli mesafelerde belirli fonksiyonel gruplar bulunmakta ve bu
mesafelere uyularak fonksiyonel gruplar serpiştirilmektedir.
Proteinlerdeki peptid zincirleri arasındaki mesafe 3.61 A˚ dür.

O H R
H
N C
N C N
H
H R O H
3.61 Ao
Bir çok biyolojik aktivitede maksimum aktiviteyi verebilen fonksiyonel grup mesafelerinde
3.61 A˚ lük mesafe veya katları olduğu saptanmıştır.
Örneğin parasempatomimetik veya parasempatolitik ilacın ester karbonili ile azotu
arasındaki mesafe 3.6 x 2 = 7.2 A˚ dur. Östrojenlerde H bağı yapan gruplar arasındaki mesafe
3.6 x 4 = 14.5 A˚ dur.
Bazı ilaçlarda bu mesafe 5.5 A˚ dur. Bu durum proteinin α-helis yapısından ileri gelen
burkulma neticesi mesafenin kısalmasından dolayıdır.

N
O Adrenerjik bloke ediciler
o
5.5 A

O
+
N
O
C
CH3
Asetil kolin

-
7.2 Ao

O
N
.. C Parasempatolitik
O C
Antihistaminik
o
7.2 A

O
N
.. C R
O C
Lokal anestezik
o
7.2 A

o
5.5 A

HO
N
..
HO OH

20
 İlaç Reseptör Etkileşmesinde Kimyasal Bağlar

Bağ Tipi Etkileşme enerjisi Örnek

(Kcal/mol)

Kovalan bağ 40-110 N

R
İyonik bağ 5 R + -
R N O
R

R
Kuvvetlendirilmiş iyonik bağ 10 H
H N+ -
O C
H O

İyon-dipol 1-7 +
N :N

Dipol-dipol 1-7 N: C
O

Hidrojen 1-7 O H O C

C
Yük transferi 1-7 O H
C

Hidrofobik etkileşmeler 1

Van der Waals 0.5-1 C C

21
 İlaç reseptör etkileşmelerinden birden fazla etkileşme rol oynayabilir. En kuvvetli bağ
kovalan bağdır, geri dönüşümlü değildir. Bir ilaç ile biyomolekül arasında kovalan bağ
oluşunca artık yeni oluşan bileşiğin biyotransformasyonla yıkılmasından başka yol yoktur.
Diğer bağlar geri dönüşümlüdürler ve bir denge içerisinde oluşurlar.

Kovalan Bağlar
Geri dönüşümsüz olduklarından bu tür bağ yapan ilaçlar uzun süreli hatta geri dönüşümsüz
farmakolojik etkilere yol açarlar.
Bazı örnekler
Alkilasyon
H S
Cl -
R
+
N .Cl -
R N OOC
Cl Cl
Kanser ilaçları H2N

O H
S O C N
R N R N R N
Cl Cl Cl

Açilasyon
S
S R NH
R NH
+ H2N Protein O C N
N
NH COOH
O COOH
Protein

Fosforilizasyon
R X R O Protein
P HO Protein P
R O(S) R O(S)

İyonik Bağlar
Fizyolojik pH'da pek çok ilacın taşıdığı fonksiyonel grup iyonize hale geçer. Aynı
şekilde vücut maddelerinin fonksiyonel grupları da iyonize hale gelir. Bu yükler karşılıklı
olarak zıt yüklerle birbirlerine bağlanırlar.

Reseptörlerde bazı iyonize olabilen gruplar:

Asidik gruplar pKa % iyonizasyon

α-COOH 1.8-2.4 100

β-COOH 3.7 99-98

22
 γ-COOH 4.3 99-92
OH
P
OH
O 0.7-1.0 100

OH
P 5.9-6.0 99-96
O
Bazik gruplar pKa % iyonizasyon
+
NH2
NH C 12.5 100
NH2
+
NH3 10.3 99-100

O
C 9.1 98
NH2

+
α NH3 7.5-10.3 55-99

H
C O C2H5
N
O + C2H5
-
O +
N C O
O

İyon-dipol ve Dipol-dipol etkileşmeleri

Bağlarda elektronegativite farkından dolayı dipoller oluşur. C-O , C-N gibi
O R CH2
O
C O C C N O
C NH2 R CH2
O
Aynı durum reseptörlerde de vardır.

C-O , C-N gibi bağlarda atomlar arasındaki elektronegativite farkları nedeniyle

elektronik dipoller oluşur.

.. :O :
C O
.. C O C O C N
RO RHN

Zıt işaretli ve uygun yerleşimdeki yüklerin oluşturduğu dipoller reseptördeki diğer

dipol veya iyonlarla etkileşir. Bu etkileşme şekli ilaç-reseptör ilişkilerinde en sık rastlanan
etkileşim cinsleridir.

23
 Dipol Momentleri
H-C 0.40 C-N 0.22 C=O 2.3
H-S 0.68 C-O 0.74 C=S 2.6
H-Br 0.78 C-S 0.90 C=N 3.5
H-Cl 1.08 C-I 1.19 N=O 2.0
H-N 1.31 C-Br 1.38
H-O 1.51 C-F 1.40
H-F 1.94 C-Cl 1.46
Örnek olarak bir seri lokal anestezik ilaçta polarize olabilme ile etki arasında şöyle bir
ilişki bulunmuştur.

Et
R C O N
..
Et
O

R pKa Anestezik etki (mmol/100ml)

CH3O- 4.96 0.060
H2N- 4.49 0.075
H- 4.22 0.630
Cl- 4.03 0.090
O2N- 3.40 0.740

.. Et Et
C O C O
+
H2N N H2N N
Et - Et
O O
Bu polarizasyonu en iyi CH3O- ve -NH2 sağlar.

Hidrojen Bağı
X H Y
H Atomu elektronegativitesi yüksek olan, diğer bir deyişle üzerinde elektron çifti
bulunduran gruplar arasında bir köprü oluşturur. Hidrojen bağının gücü X ve Y'nin
özelliklerine bağlıdır. X'in H bağlama gücü ve Y atomu üzerindeki elektron yoğunluğu ve
sonuçta bu kuvvetler arasındaki denge bağın gücünü belirler. Hidrojen bağları, biyolojik
sistemlerde makromoleküllerin yapılarının belirli uzaysal konformasyonları koruyabilmeleri
açısından çok önemlidir. İlaç-biyomolekül etkileşmelerinde de çok önemlidir. Aslında H bağı
çok zayıftır, ancak binlercesi bir araya gelince önemli bir gücü oluşturmaktadırlar.
O H O C N H O C O H π
O H O N H S C N H π
O H S N H O

O H N N H S

O H N N H N

S H N N H N

24
Hidrojen bağı intermoleküler ve intramoleküler olabilir.
H
O O
N O H O
-
O HO N O N
O O

Salisilik asit belirgin antibakteriyel aktiviteye sahiptir, fakat izomeri olan p-OH-benzoik asit
inaktiftir. Ancak p-OH benzoik asitin esterleri oldukça aktif iken salisilik asitin esterleri
inaktiftir. Bu farklı durum H bağıyla açıklanabilir.

O H O H O
H
O C O C
O OH OH
C
pKa=4.5
pKa=3 OH

Suda daha az çözünür P üç yüz Suda çok çözünür P küçük nonpolar

kez yüksek intramoleküler H bağı ile çözücülerde çözünürlüğü azalır, düşük bakterisit
fenolik OH gölgelenmiş etki.
(maskelenmiş) ancak karboksil grubu
serbest ve benzoik asit gibi
antibakteriyel etki gösterir.

O
H H O H O
O O C O C
C OCH3 OCH3
OCH3
Hem fenolik hem de karboksilik Her ne kadar dimer veya polimer olabilirse de P
OH perdelendi. yüksektir ve assosiasyon düşüktür. Sübstitüe
fenoller gibi etki gösterirler.

Nükleik asitler
Purin ve Pirimidin bazları riboz ve dezoksiribozla glikozit bağlarıyla bağlanarak
nükleozitleri oluştururlar. Bunlarda fosforlanarak nükleotidleri verirler. Nükleotidler, fosfat
bağlarıyla bağlanıp uzun zincirler yaparlar. İki zincir H bağlarıyla tutunup büyük molekülleri
oluştururlar. Nükleik asitler H bağlarıyla proteinlerle etkileşerek nükleoproteinleri
oluştururlar.
NH2 O
N
N H N CH3

N N O N
P Şeker Şeker P

25
 O H2 N

N N CH3
N H

N N NH2 O N
P Şeker Şeker P

Yük Transfer Etkileşmeleri

Diğer bağ tipleriyle birlikte bir araya gelince önemli bir yer tutar. Bu etkileşmenin
esası, elektronca zengin bir donör (verici) moleküle, elektronca fakir bir akseptör (alıcı)
molekül arasında elektrostatik çekimle gerçekleşir.
Örnek: İndol halkasında N elektron çiftini halkaya vererek aromatiklik sağladığı için
elektronca zengin bir halka sistemi oluşturur. Nikotinamidde ise piridin halkasının elektronları
azota doğru yönlenmiştir ve elektronca fakirdir. Bu iki molekül birbirini yük transferi yoluyla
etkilerler.
R ..
..S
.. ..
N
N
H
O
N
NH2
R
..N ..
N
Hidrofobik Etkileşmeler

İki veya daha fazla sayıdaki nonpolar molekül birbirine belli bir mesafeye kadar
yaklaşırlarsa aralarında hidrofobik bağlar oluşur. Bu bağların oluşması sırasında, nonpolar
grupları çevreleyen su molekülleri bu gruplar tarafından dışarıya itilirler.

Van der Waals Etkileri

Yüksüz moleküllerin birbirlerini çekmesi Van der Waals güçleri ile sağlanır.
Atomların dolayısıyla moleküllerin elektronlarının sürekli olarak hareket ettikleri bilinir.
Moleküllerin devamlı bir şekilde dönmeleri de göz önüne alınırsa grupların veya moleküllerin
bazı yerlerinde + bazı yerlerinde - kutuplaşmaların oluşacağı anlaşılır. Ancak, bu + ve-
yöreler devamlı olarak böyle kalmayıp değişkenlik gösterirler. Dipol-dipol etkileşmelerinden
bu şekilde ayrılırlar.
CH2 CH2
CH2 N

26
 BAZI FONKSİYONEL GRUPLARIN ETKİYE KATKILARI

ALKİL GRUPLARI
Kimyasal olarak aktif olan bir proton yerine alkil grubunun girmesi söz konusu
bileşiğin biyolojik etkisini zayıflatır.
H C N CH3 C N

O O
H CH3

R R
N H N R'
R R

Ancak bu kurala ters düşen bazı örneklere de rastlanmıştır. Örneğin, alkilaminler

amonyaktan daha toksiktir. Rezorsinol'ün dimetil eteri ana yapıdan daha toksiktir.
OH OCH3

OH OCH3

AMİNLER
Primer aminler genellikle daha etkin ve daha toksiktirler. Ancak, etki şiddeti sec. ve
tert. amin sırasında azalır. Aminlerin asetillenmesiyle baziklikleri azalır, buna paralel olarak
etkileri de azalır.

R NH2 R NH COCH3

Benzer şekilde amin molekülüne COOH veya SO3H gibi grupların sokulmasıyla
elektron çekici etkileriyle bazikliği azaltacakları için etkileri de zayıflar.

ALKOLLER ve FENOLLER
OH Grubunun girişiyle suda çözünürlük artar, yağda çözünürlük azalır. Bu arada
fizyolojik etki de azalmış olur.
CH3 CH2 CH2 OH CH2 CH CH2
daha toksik OH OH OH toksik değil

pr>sec>ter sırasında etki artar, bunun nedeni karbonyum iyonu verebilme kolaylığıyla ilgili
olabilir. Hidroksil gruplarının açilasyonu veya alkilasyonu fizyolojik etkinin azalmasına yol
açar. Fenoller, alkollerin tersine asidik bileşiklerdir ve aromatik hidrokarbonlardan daha
toksiktirler. Ancak bir fenole COOH veya SO3H gibi asidik fonksiyonların girişi etkiyi
zayıflatır. Bu grupların amidine veya esterine çevrilmesi ise etkiyi artırır.

27
 ALDEHİT ve KETONLAR
Aldehitler ketonlardan daha etkilidirler. Bu açıdan kimyasal aktiflikle biyolojik
aktiflik paralellik gösterir.
CH2O güçlü bir antiseptiktir.

ASİTLER
Bir moleküle asidik grupların girmesi onun biyolojik etkisini ve toksisitesini azaltır.
Asit molekülüne -NO2, -NH2, -OH gibi grupların girişi molekülün etkisini ya azaltır ya da
tamamen yok eder.
R CH2 COOH R CH COOH
NH2

CH2 CH2 NH2 CH2 CH NH2

COOH

HALOJENLER
Nonkonjuge yapılı bir moleküle halojen girmesi bileşiğin etkisini ve toksisitesini
arttırır. Ancak, çoğunlukla toksisitedeki artış ihmal edilebilir.

BİYOİZOSTERİZM

Aktivitesi bilinen, elde varolan bileşiklerden hareketle daha etkili, daha az toksik, daha
az yan etkili, daha ucuz veya antagonist etkili bileşikler sentez edilmek istenebilir. Böyle bir
moleküler çeşitleme çalışmasında aktif moleküldeki belli grup ve atomlar değiştirilerek yeni
türevler elde edilir. Ancak bu çeşitleme rasgele değişikliklerle olmaz. Belirli kurallara uymak
zorunludur. Değiştirilen grupla, yeni grup veya atomun fiziksel, kimyasal ve sterik özellikleri
birbirine benzer olmalıdır. Kimyasal izosterizm 1919'lu yıllarda ilk kez Langmuir tarafından
tartışılmıştır. Langmuir'e göre benzer elektronik yapıları olan molekül, radikal, grup veya
atomlar izosterdirler. Bunların fizikokimyasal ve sterik özellikleri birbirine çok yakındır. En
basit anlamda
N2 , CO ; N2O , CO2 ; N3¯ , NCO¯ kendi aralarında izosterdirler.
Bu tariften sonra ikinci tarif 1925'te Grimm tarafından yapıldı. Grimm "Hidrür katım
kanunu" ve "pseudoatom" kavramlarını ortaya attı. Buna göre, bir atom yerine serbest
elektronları ile birlikte bir hidrür katılırsa oluşan bileşiklerin sterik ve fizikokimyasal
özellikleri birbirine yakın olacaktır.

Tabloda hidrür katım kuralına uygun izosterler verilmiştir.

Total elektron
6 C
7 N CH
8 O NH CH2
9 F OH NH2 CH3
10 Ne FH OH2 NH3 CH4
11 Na+ — FH2 OH3+ NH4+

28
 Bugünkü anlamda izosterler, girdikleri yapıya benzer fiziksel, kimyasal ve sterik
özellikler kazandıran gruplar olarak bilinir. Bu yeni modern tanıma göre ilk yaklaşımı
Hinsberg yapmıştır. S ve —CH=CH— yapılarını izoster olarak kabul etmiştir. Bu yaklaşım
yeni ufukların açılmasına yol açmıştır. Böylece benzen ve tiyofen halkaları birbirinin izosteri
olarak alınmış, piridin ve pirol gibi yapılarda birbirinin yerine geçebilen sistemler olarak
kabul edilmiştir. 1950'li yıllardan itibaren biyoizosterizm kavramı gelişmiş ve izosterizm
medisinal kimyaya taşınmıştır. Böylece anlamı da değişmiştir. Biyoizoster; belirli bir
molekülde yer değiştirildikleri zaman aynı esasa dayanan farmakolojik bir etki doğuran
gruplardır.

Klasik Biyoizosterler
1) Tek bağlı atom ve gruplar
a) CH3 NH2 OH F Cl
b) Cl PH2 SH
CH3
c) Br CH
CH3
CH3
d) I CH3
CH3
2) Bivalan atom ve gruplar
a) —CH2— —NH— —O— —S— —Se—
O
C CH2R CONHR CO2R COSR
3) Trivalan atom ve gruplar
a) —CH═ —N═
b) —P═ —As═
4) Tetravalan atomlar
a)
C Si

b) ═C═ ═N+═ ═P+═

Halka Ekivalanları
a) —CH=CH— , —S— (Örneğin; benzen, tiyofen)
b) —CH═ , —N═ (Örneğin; benzen, piridin)
c) —O— , —S— , —CH2— , —NH— (Örneğin; THF, Tetrahidrotiyofen, Siklopentan,
Pirolidin)

Nonklasik Biyoizosterler
1) Karbonil grubu NC CN
O C O O O
C S S

O O O CN
S C CH
N N
R

29
2) Karboksil grubu
O
O O O O O
S S P OH
C NH OH
OH NH2
R
O
O N N
O OH
H N N
N N
CN OH H
O

3) Hidroksil grubu
O O
OH NH C R NH SO2 R CH2OH NH C NH2

CN
NH CN CH
CN

4) Kateşol grubu
OH N O O

N X N
OH OH OH
H

5) Halojen
CN CN
X CF3 CN N C CN
CN
CN

6) Tiyoeter grubu CN
S O NC CN
N

7) Tiyoüre grubu NH2

S N CN

NH NH2 NH NH2 NH NH2

8) Azometin
CN
N C

9) Piridin

N
+
NO2 N

30
10) Mesafe grubu

―CH2―CH2―CH2― ,

11) Hidrojen
H,F

Örnekler:
O CH3
+
CH3 C O CH2 CH2 N CH3 Asetilkolin
CH3
O
+
H2N C O CH2 CH2 N Karbakolin

OH OH OH OH
Cl CH2 Cl Cl S Cl

Cl Cl Cl Cl
Cl Cl Cl Cl

Hekzaklorofen Bithionol

H2N COOH H2N SO 2NH Antagonist etki

COOH SO3H

N N

CH3 CH3
CH3 N CH3 CH
N CH3 CH3
N
CH3 N O CH3 N O

31
 CH2 CH COOH CH2 CH COOH
S
NH2 NH2

O O
H CH3 H F
N N

O N O N
H Timin H

HO CH CH2 NH CH3 HO CH CH2 NH CH3

OH OH
O CH3 SO 2 N
H H

CH3 Cl
H
N N
N

N N
CH3 H Cl H

O O O
C OC2H5 C CH2CH2CH3 O C CH2CH3

N N N
CH3 CH3 CH3

Meperidin

N CH2 CH2
N
CO
Et
S
N CH2 CH2
N
CO
Et

32
 Ph C Et Ph C Et
O O
Ph Ph

N N

OH O OH O
C C
NH NH
N N N
S CH3 S CH3
O O O O
OH O OH O
C S C CH3
NH NH
N N N N O
S CH3 S CH3
O O O O

COOH COOH COOH

NH NH NH
(N) (N)
CH3 CH3 CH3

CH3 CF3 Cl

H3C Cl
O O

N N

N CH3 N CH3

33
 CH2 CH3
N CH2 CH2 N
CH3

CH2 CH3 CH2 CH3

N CH2 CH2 N N CH2 CH2 N
CH3 N CH3
N N

CH2 CH3 CH2 CH3

S N CH2 CH2 N N CH2 CH2 N
S
CH3 CH3
N

Cl Cl
N N
C4H9 C4H9 OH
OH N N
N N
N N
COOH H

R SO2NH C NH R
O

CH3 SO2NH C NH R NH2 SO2NH C NH R

O O

N Cl N N
CH3 CH3 CH3
CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 N
CH3 CH3 CH3
(S)
O O S

N Cl N Cl
CH3 CH3 CH3
CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 N CH CH2 CH2 N
CH3 CH3 CH3

34
 H
O
N
H2N SO2 NH
N
N N
H2N SO2 NH H
H
N O O
N N
H2N SO2 NH
N N S N N
N
H2N SO2 NH
S N

Et Et
H2N COOCH2CH2 N CH3O COOCH2CH2 N
Et Et

R
R = NH2 Adenin
N N
R = OH Hipoksantin
R = SH 6-Merkaptopurin
N N
H

Halkalı yapılara karşı halkasız yapılar

OH
OH

HO HO

O C C N O C C N O O C C N

O O O O

N H N H N H N H
N O
H O H2N O
O O

35
 İLAÇLARIN STERİK ÖZELLİKLERİ

İzomerlerin farmakolojik aktivitelerindeki farklılıklar reseptör varlığının en önemli

kanıtlarından birisidir. İzomerlerin farmakolojik aktivitelerinin farklılığı değişik nedenlerden
kaynaklanabilir. İzomerlerin vücutta dağılımları veya reseptör yüzeyinden absorbsiyonları
farklı olabilir. Çünkü, bir molekülü oluşturan atomların cinsleri ve sayıları kadar sıralanmaları
ve uzaysal konumlanmaları da o molekülün fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal özellikleri
üzerinde etkilidir.
İlaç-reseptör etkileşmelerinde, mekanizma ne olursa olsun, önce ilaç reseptöre
yaklaşıp onun yüzeyine intibak edebilmelidir. Bu nedenle gerek ilacın gerekse reseptörün
stereokimyası tarafından belirlenen sterik faktörler ilaç reseptör etkileşmelerinin ne derece
etkili olacağı üzerinde rol oynar.
Bazı yapılar moleküle sabitlik sağlar.
1) Aromatik halkalar düzlemdirler, dolayısıyla buna bağlanan atomlar da halka ile aynı
düzlemde bulunurlar.
2) Çift ya da üçlü bağlar da sabitlik sağlar. Çifte bağlar cis-trans izomerliğini ortaya
çıkarırlar, bağın etrafındaki gruplar uzayda farklı durumlarda bulunurlar. Bu izomerlerin
arasında kimyasal ve fiziksel farklılıklar vardır. Bu nedenle biyolojik ortamda dağılımları
ve spesifik reseptörlerle etkileşmesi farklı olur.

CH3—CH═CH—CH3 şeklindeki gösterişte izomerlerin bulunacağı kolayca görülemez. Ama,

CH3 CH3 CH3 H
C C C C
H H H CH3
şeklinde yazılınca iki geometrik izomerin varlığı kolayca görülebilir.
Benzer gruplar farklı karbonlar üzerinde ve aynı tarafta bulunursa CIS –izomer,
a a
C C
b b
farklı tarafta bulunursa TRANS-izomer elde edilir.
a b
C C
b a
Çifte bağa bağlı grupların hepsi veya üçü aynı olursa izomerik bir durum söz konusu olamaz.
a a a a
C C C C
a a a b
Aynı iki grup aynı karbona bağlanırsa yine geometrik izomeri oluşmaz.
a c
C C
b c
Gruplardan üçü farklı diğeri de bunlardan biri olursa izomeri oluşur.
a a a c
C C C C
b c b a
cis- trans-

36
 Gruplardan dördü de farklı ise yine de izomeri oluşur bu durumda en küçük grupları
molekül düzleminin aynı tarafında bulunduran izomere cis, farklı tarafında bulunduranlara
trans izomeri denir.
CH3 H CH3 C3H7
C C cis C C trans
C2H5 C3H7 C H
2 5 H

Değişik sembolleme yöntemleri de kullanılmış olabilir.

Z = cis E = trans
Sikloalkanlarda karbonlar tetrahedral yapıdan çıkmış olduklarından halkalar gergin ve
düzlemseldir. Bu nedenle bu türevlerde de cis-trans izomerliği de söz konusudur.
a b b a a a

b b
cis-enantiyomerler trans-enantiyomerler
a = b olursa cis izomerleri simetri düzlemli olmaları nedeniyle mezo şeklindedirler.
Aynı durum siklopropan için de geçerlidir.
a b b a a a a a
b
b b

cis-enantiyomerler trans-enantiyomerler cis b trans

Siklopentanda halka biraz büyümüştür ve sistem tamamen düzlemsel değildir. 1,2- ve
1.3-disübstitüe siklopentanların birer çift cis ve trans enantiyomerleri vardır.

envelope (E) form twist (T) form

Siklohekzanda artık halka gerginliği yoktur. Tetrahedral yapı sağlanmaktadır ve bağ

açıları yine 109.3° ‘dir. Bu nedenle halka düzlemsel değildir, uzayda iki şekilde bulunur.

sandalye konformasyonu kayık konformasyonu

Kayık konformasyonunun enerjisi yüksek olduğundan dayanıksızdır, bu nedenle
bükülmüş kayık şekline çevrilir.

twist-boat

Bu yapıda tetrahedral yapı bozulmamakta sadece bağ dönmesi olmaktadır.

Sandalye konformasyonunun altısı aksiyal, altısı ekvatoryal olan iki tip hidrojeni vardır.

37
 H
H
H
H H H
H H
H H
H
H
Aksiyal Ekvatoryal

H
H H
H
H H
H H
H
H H
H

CH3
H H
H

CH3
H
Sterik olarak ekvatoryal şekil daha az engellendiği için bir çok reaksiyon bu formda
daha kolay yürür. Büyük gruplar aksiyal hidrojenlerle Van der Waals itmesi ile
etkileneceğinden dolayı aksiyal formu tercih edeceklerdir.
CH3
C CH3
H CH3

Halkada dönüşmeler nedeniyle enantiyomorflar stabil değildir ve ayrı ayrı

bulunmazlar, aksiyal ve ekvatoryal bağlar nedeniyle üç çift enantiyomer beklenebilir.
X X
X X

X X

X X 3 4
1 2

X X
1 ve 2 4 ve 3

X X
5 6
5 6

38
 Bu tür izomerlerin ilaç reseptör etkileşmelerindeki önemi şu şemaların izahı ile
kolayca anlaşılabilir.
C

C ilaç

A B A B

C C
reseptör
A B A B

A A A B
C C C C

C B C A

A A A A

C B C B

Örnek ilaç-reseptör etkileşmeleri

H3C
HO OH
Östradiol

OH
HO Stilbestrol

NH2
Tranilsipromin
(trans-2-fenilsiklopropilamin) (cis-2-fenilsiklopropilamin)
NH2
Ph
Ph

Antidepresan olarak trans şekli daha etkilidir. (MAO inhibitörü) Trans şekli
İproniazid’den 55 kat daha etkili iken cis şekli 24 kez daha etkilidir.

39
Aynı şekilde cis ve trans-2-asetiloksisiklopropiltrimetilamonyum iyodürlerin sempatomimetik
etkileri gösterilebilir.
OCOCH3
trans cis
+ +
(CH3)3N (CH3)3N OCOCH3

Muskarinik etki Nikotinik etki

Asetilkolin 1.0 1.0
(+) trans ACTM 1.13 0.013
(-) trans ACTM 0.022 0.028
(±) cis ACTM 0.0001 0.0042

4-(4-Hidroksipiperidino)-4’-florobutirofenon’un sadece sandalye formundaki konformerinin

reseptörle etkileştiği ispatlanmıştır.

F C CH2 CH2 CH2 N

O
OH
H

KONFORMASYON

Konformasyonel izomerlerde daha ince farklar vardır. Bunlar da geometrik izomerler

gibi uzayda farklı yerleşim gösterirler, fakat farklı olarak tek bağ etrafında rotasyonla
birbirlerine dönebilirler.
Konformasyon; molekülün tek bağ etrafında dönmek suretiyle uzayda aldığı muhtelif
yerleşme şekilleridir. Enerji düzeyi düşük olanın tek başına bulunabilme imkanı daha fazladır.
Örnek: Siklohekzanda büyük sübstitüentler bulunursa ekvatoryal şekilde bulunmayı
tercih eder. Zira aksiyal halde sterik etkenlere daha fazla maruz kalır.
Benzer durum piperidin için de söz konusudur. Mesela, Trimeperidin de hacimli fenil
gruplarının ekvatoryal pozisyonda bulunduğu konformer daha fazla bulunur, fakat aslında her
iki konformer de analjezik etki gösterir.
CH3 N
CH3
CH3

O
C CH2 CH3
O
Pek çok ilaçta alifatik kısımlar büyük bir yer tutar. Bu düz zincirlerde bir
konformasyon bulunmaz. Bazı konformasyonlar sterik olarak tercihlidir. Tercih edilen
konformasyon genellikle transtır. Zira bu şekil atomların birbirinden en uzak olarak yerleştiği
şekildir.

40
 Staggered Eclipsed
O O
(transoid) (cisoid)

Feniletilaminlerde en tercihli şekil,

amin ve fenilin birbirinden en uzak olduğu
transoid şekildir.
N

α-Metil-β-feniletilaminlerde hacimli
metil grubu fenilden en uzak pozisyona
yerleşir. Bu durum azotun enzimlerce H N
oksidasyonunun engellenmesine yol açar ve
H CH3
etki uzun sürer.

Ester ve amitler de düzlemsel bir konfigürasyon ve hacimli grupların minimal

etkileşmesini tercih eder. Bu nedenle düzlem ve trans şekilde bulunurlar.
O
O
C R' Trans-amit
R N C R' Trans-ester
R O
H
Yüklü grupların birbirini itmesi veya
çekmesi sonunda farklı konformasyonları CH3
CH
+ CH3
tercih ederler. İki + yük birbirini iteceğinden 3 N +
dolayı uzayda birbirlerinden mümkün CH3 N CH3
CH3
olduğunca en uzakta bulunurlar.

Dipol-dipol etkileşmeleri veya dipol-iyon etkileşmeleri de molekülde belirli

konformasyonların tercihine yol açar.
Örnek: Metadon’da karbonil ve azot arasında dipol çekim gücünden dolayı kısmen
siklik yapı arz eder. Bu konformasyonda metadon, morfin ve meperidin benzeri kuvvetli
analjezik ilaçların konformasyonuna benzer.
O
C C2H5
C CH3
CH2 CH N
CH3
CH3

CH3 O
N O
OH CH3 C Et CH3 ..
N O N C Et
CH3
O

OH

Morfin Meperidin Metadon

41
 Asetilkolin, epinefrin, seratonin, histamin gibi bazı düz zincirli nörohormonların
birden fazla sayıda farklı biyolojik aktivite gösterebilmeleri bunların farklı
konformasyonlarda farklı reseptörlerle etkileşmesi olarak izah edilebilir.
CH3 CH3 CH3
O H H
CH3 +
N CH
C C N+ CH3 O 3
CH3 O C CH3 C
H H O
(transoid) (cisoid)
muskarinik etki nikotinik etki

Hangi konformasyonun hangi reseptöre etki gösterdiği, yapısı rijid olan model
maddelerle ispatlanmıştır. Asetoksisiklopropiltrimetilamonyum iyodürün trans ve cis
şekillerinin etki dağılımı bunu gösterir.
OCOCH3

+ +
CH3 N CH3 N OCOCH3
CH3 CH3 CH3 CH3

Trans şekli, asetilkolin’in transoid şekli gibidir, gerçekte bu molekül asetilkolin’den

daha etkilidir, zira konformasyon sabittir.
Histamin H1 ve H2 reseptörlere olan etkileri birbirinden farklıdır.
H H
H H H H H
H
N C N H N H
C H C N
H
N H N H C H
Ho
o
4.55A 3.60A

Hangi konformasyonun hangi reseptörle etkileştiğini saptamak üzere asetilkolin

örneğinde olduğu gibi konformasyonu sabit olan bir antihistaminik triprolidin ile mukayese
yapılabilir.
CH3O
H H
C Bu bileşik H1 reseptörler üzerine
C N antagonist etki gösterir. Azotlar arasındaki
H H mesafe 4.8 A° dur. Buradan A formunun H1
N reseptörleri etkilediği sonucuna varılabilir.
o
4.8A

42
 STEREOİZOMERİ

Moleküler asimetriler nedeniyle optikçe aktif olan, yapıları aynı olan fakat
konfigürasyonları farklı maddelerdeki izomeridir.
Bir molekülün uzaysal yapısını ayna hayali olarak sağlayabilen ve gerçekte hiçbir
zaman birbirinin aynı olmayan ve çakıştırılamayan cisimlere şiral, bu özelliğe de şiralite
denir.
CH3 H H CH3
C C
CH3 CH2 I I CH2 CH3

Birbirinin ayna görüntüsü aynı olan maddelere; ENANTİYOMER denir. Uzayda

farklılaşma olayına STEREOİZOMERİ, farklılık gösteren maddelere ise STEREOİZOMER
denir.
Dört farklı grup taşıyan karbon atomu asimetriktir ve buna şiral karbon da denir.
Enantiyomerleri birbirinden ayıran özellik polarize ışığın yönlerini farklı olarak
çevirmeleridir. Ancak, ışığı çevirme yönüyle maddenin konfigürasyonu arasında bir ilişki
yoktur. Konfigürasyon diğer bazı fiziksel metotlarla belirlenir (x-ray gibi). Polarize ışığı sola
çevirenlere levojir denir, l veya (-) ile gösterilir; sağa çevirenlere dextrojir denir, d veya (+) ile
gösterilir. d ve l şekillerinin konfigürasyonu belirtmemesi nedeniyle stereokimyasal şekilleri
belirten başka işaretlerin kullanılması gerekir. Bu şekilleri belirlemek için referans olarak
kullanılan doğal iki bileşiğin konfigürasyon şekillerinden yararlanılır. Bu amaçla
gliseraldehitler seçilmiştir. Tamamen tesadüfi olan bu seçimde (+) gliseraldehite D, (-)
gliseraldehite L konfigürasyonu verilmiştir. Daha sonra yapılan x-ray analizleriyle keyfi
olarak seçilen bu konfigürasyonların gerçekte de böyle oldukları saptanmıştır.

CHO CHO CHO CHO

H OH HO H H OH HO H
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
(D) (L) (D) (L)
(Yatay çizgiler düzlemin üstü, dikey çizgiler düzlemin altında kalan grupları gösterir.)
D Gliseraldehite benzeyen maddeler D serisi
L Gliseraldehite benzeyen maddeler L serisi

Şiral karbon iki tane olursa konfigürasyon yine referans olarak alınan iki doğal
bileşiğin konfigürasyonlarına göre belirlenir. Bu bileşikler Eritros ve Treos’dur.
CHO CHO CHO CHO

H OH HO H HO H H OH

H OH HO H H OH HO H

CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH

D-Eritros L-Eritros D-Treos L-Treos

Enantiyomerlerin eşit miktar karışımına rasem denir. Rasemde, optik çevirme
miktarları aynı, fakat ters yönde olan iki karışım bulunduğundan, optik çevirme 0’dır. D-
Eritros, L-eritros’un; D-treos’da L-treos’un enantiyomeridir. Ancak, eritroslarla treoslar
arasında ayna görüntüsü benzerliği olmadığından bunlar birbirinin enantiyomeri değildir.

43
Bunların konstitüsyonları aynı fakat konfigürasyonları farklıdır. Bu tür bileşiklere de
DİASTEROİZOMER’ler denir.
Günümüzde bu ayırımlar daha değişik bir kurala göre belirlenmektedir. Bu kural
ÖNCELİK SIRASI KURALI’ dır. Buna göre asimetrik karbona bağlı gruplar ağırlık sırasına
göre işaretlenir. a > b > c > d Asimetrik karbondan bakılınca geride en hafif sübstitüent
kalacak şekilde ayarlanır. Diğer gruplar ağırlık sırasına göre sıralanırlar, eğer a b c yönünde
giderken saat yönünde bir yol izleniyorsa konfigürasyon R (rectus-sağ), saatin tersi yönde bir
yol izleniyorsa konfigürasyon S (sinister-sol) harfiyle tanımlanır.
a a
bakış yönü d bakış yönü d
C c C
b
c b

a a
C C
c b b c

R S
Atom veya gruplar arasında büyüklük sırası şöyledir: I, Br, Cl, SH, F, RCOO, R-O,
OH, NO2, NR2, NH2, COCl, COOR, COOH, CONH2, COR, COH, CH2OH, CR3, CHR2,
CH3, H.
Çift bağlar veya üçlü bağlarda; çift bağlı atomda iki, üç bağlı atomda ise üç tekli bağın
bulunduğu varsayılır.

H H N C

CH CH C C C N C N
C C N C

C C
C O C O
C C C C
O C
C C

Stereoizomer reseptör ilişkilerinin önemi şu şema ile daha iyi görülebilir.

A A C
B C B

A C A C
X
B B

44
 Güzel bir örnek olarak fenilefrin’i verebiliriz. Fenilefrin’in bir tane şiral karbon atomu
vardır, bu sebeple optikçe aktiftir. En etkili şekli levatotori izomerdir ve konfigürasyonu R
(D) şeklindedir.
Bazı kateşolamin türevlerinin enantiyomerlerinin bronkodilatatör etkileri.

Amin Rölatif bronkodilatatör etki

D-(-)-Noradrenalin 1.0
L-(+)-Noradrenalin 0.0014
D-(-)-Adrenalin 58.0
L-(+)-Adrenalin 1.3
D-(-)-İzopropilnoradrenalin 270.0
L-(+)-İzopropilnoradrenalin 0.33

H
H
O OH
CH2

H O NH R

Feniletilamin türevlerinin α-metil türevi olanların 2 tane şiral karbon atomu bulunur.
Örnek: Efedrin’in 1R 2S şeklinde olan izomeri direkt etkili iken (α agonist) 1S 2R izomeri
indirekt etkilidir.
Asetil-β-metilkolin, asetilkolin’den daha potent muskarinik bir ajan iken, çok zayıf bir
nikotinik etkiye sahiptir. Daha önce asetilkolin’in çeşitli konformasyonlarının farklı etkiye
sahip oldukları izah edilmiş, asetilkolin’in uzamış (transoid) formunun muskarinik etkiyi
gösterdiği belirtilmişti. Burada, asetil-β-metilkolin’in S formu bu transoid formu daha iyi
sağlamıştır.
CH3 COO CH CH2 N
CH3
S izomer, R izomerden 240 kez daha etkilidir.
Me
Me Me
N

H H S-(+)Asetil-β-metilkolin
AcO H

Me
Morfinin uzaysal yapısını sağlayan konfigürasyonu 5(R) 6(S) 9(R) 13(S) 14(R)’dir.
Bu konfigürasyonu sağlayan diğer yarı sentetik ve sentetik ilaçlar morfin gibi etkilidirler.
N CH3
10 9 Bu konfigürasyondaki morfin molekülü
1 11 14 8
12 13 levojirdir, D formundadır.
2 7
3 5 6 D-(-)-morfin
4
O
HO OH

45
 CH3 N OH

OH

Aril propionik asit grubu antiinflamatuar ilaçlarda da stereoizomeri çok önemlidir. S

konfigürasyon R’den çok daha etkilidir. Oran 1/300 kadardır. S Konfigürasyonu ilacın,
reseptörün katyonik bölgesine daha iyi oturmasını sağlıyor. Aynı zamanda karboksil grubu
aromatik düzlemin dışına itilmektedir.
O
H H
C O
- CH3
C C

CH3 C O

R O-
R
(S) (R)

Kloramfenikol’de 2 tane şiral karbon atomu vardır. Bu nedenle 4 tane stereoizomeri

vardır, ancak etkili olan D-(-)-treo izomerdir.

İzomer Antibakteriyel etki

D-(-)-treo 100
L-(+)-eritro 1-2
L-(+)-treo <0.4
D-(+)-eritro <0.4

D-(-)-treo formu molekülü nükleotidlerin yapısına benzetir. Gerçekte kloramfenikolün

etkisi urasil veya sitozin ve timin nükleotidinin antimetaboliti gibi davranmasından
kaynaklanır.
OH NO2

OH O N Cl H
HO P O CH2 O Cl C O
H R
O C H
O H
N R
CH2OH
OH OH

46
 İLAÇ METABOLİZASYONU

İlaçlar vücutta enzimlerin etkisiyle çok değişik biyokimyasal reaksiyonlara uğrarlar.

Bu olaya metabolizasyon veya biyotransformasyon denir. Bu biyokimyasal reaksiyonlar
başlıca karaciğer, barsak ve böbreklerde olur. Metabolizma sonucunda oluşan ürünlere
metabolit denir.
Metabolizasyon sonucu ilacın aktivitesinde şu değişiklikler olabilir.

1. Deaktivasyon:Farmakolojik aktivitenin azalması,

2. Aktivasyon: Farmakolojik aktivitenin artması,
3. İntoksikasyon: Toksisitenin azalması,
4. Farmakolojik aktivitenin değişmesi.

Metabolik ürünlerde genellikle farmakolojik aktivite kaybı gözlenir. Oluşan metabolit

ilaçtan daha az etkili veya tamamen etkisizdir. Daha az toksik şekle geçiş metabolizasyonun
önemli amaçlarından biridir. İkinci amaç ise, ilacı daha polar şekle çevirmek ve atılımını
kolaylaştırmaktır. Çünkü ilaçların çoğu lipofilik karakterdedir ve en temel atılım yolu
böbreklerdir. Böbreklerden ancak çok küçük moleküller veya fizyolojik pH’da tamamen
iyonize olabilen şekiller atılabilir.

İLAÇLARIN METABOLİZASYON YOLLARI

Bir ilacın metabolizasyonunda birden fazla kimyasal reaksiyon söz konusudur. Bu nedenle
birden fazla da metabolit gözlenir. Örneğin klorpromazinin tespit edilen metabolit sayısı 168
dir.
İlaç metabolizasyonu iki önemli grupta toplanabilir:

1. Faz I reaksiyonları
2. Faz II reaksiyonları

FAZ I REAKSİYONLARI
(BİYOTRANSFORMASYON)

Bu reaksiyonlar sonucu, moleküle yeni bir fonksiyonel grup eklenir veya molekülde var
olan fonksiyonel grupta modifikasyonlar olur. Böylece molekül daha polar ve kolay atılabilir
hale gelir. Bu reaksiyonların çoğu karaciğerin endoplazmik retikulumunda bulunan enzimlerle
katalize edilmektedir. Bu nedenle metabolik reaksiyonları iki büyük grupta toplamak
mümkündür.

1. Mikrozomal Reaksiyonlar: Karaciğerin mikrozomal enzimleriyle (Sitokrom P-450)

yürürler.
2. Nonmikrozomal Reaksiyonlar: Diğer dokulardaki oksidaz ve dehidrogenaz enzimleriyle
katalizlenirler.

Metabolik reaksiyonların en çok rastlananı, oksidasyondur. Oksidasyonu sağlayan

enzimlerin en önemli fonksiyonu, moleküler olarak aktif oksijen sağlamaları ve bunu organik
moleküle katmalarıdır.

47
OKSİDASYON REAKSİYONLARI

A. Aromatik Hidroksilasyon
Monosübstitüe benzen türevlerinde hidroksilasyon tercihen p-pozisyonundan, bazen de o
pozisyonundan yürür. Birden fazla benzen halkası taşıyan moleküllerde sadece bir fenil
halkası hidroksillenir. Eğer halkada birden fazla sübstitüent varsa, hidroksilasyon pozisyonu
genellikle elektrofilik aromatik sübstitüsyon kurallarına uygun olarak yürür.
Metabolizasyonun asıl amacı, daha polar şekle geçiş olduğuna göre büyük moleküllerde
hidroksilasyon genel kural olarak, molekülün en az polar olan kısmında olur.

R R
R
Monooksijenaz[MO]

O
OH

Ara ürün olarak oluşan arenoksitler kanserojeniktirler. Çok halkalı bileşiklerin

arenoksitlerinin kanserojen oldukları bilinmektedir.

ÖRNEKLER

a) O O
H H
N CH3 N CH3

OH

Etkili şekil

b)
NO2 NO2 NO2 NO2
OH
+ +
OH
OH
Eser miktar Asıl ürün Çok az

c)
OH

N N

48
d)
HO
O O H
H
N N
O O
N N
O H O H
Fenobarbital

e)
H3C
H3C O
O N
N

Cl N
Cl N

OH

Diazepam

f)
S HO S

N Cl N Cl

N CH3 N CH3
CH3 CH3

Klorpromazin

B. Alifatik Hidroksilasyon

Alifatik yan zincir hidroksilasyonu genellikle ya son karbon atomu(ω) üzerinden ya da

sondan bir önceki karbon atomu(ω-1) üzerinden olur.

Ar CH2 CH2 Ar CH2 COOH

OH
Ar CH2 CH3

Ar CH CH3 Ar CH CH3
OH O

49
ÖRNEKLER
a)
O O O O O O
S S
N N N N
H H H H
H3C H2C
OH

O O O O O O
S S
N N N N
H H H H
HO C HC
O O

b)
O O OH O O
H H H
N N N
O N O N O N
H H H

c)
HO

N
N

N CH3
N CH3
H3C
H3C

d)
O O
S
N N
H H OH
R

O O
S
N N
OH
H H
R

50
C. Oksidatif Dealkilasyon

N-Dealkilasyon
H
N R NH2 + CH2O
R CH3
O-Dealkilasyon
O
R CH3 R OH + CH2O
S-Dealkilasyon

S R SH + CH2O
R CH3

ÖRNEKLER

a)

N N

N H
N CH3
H3C
H3C

b)

N N CH3 N N H

Cl Cl

c)
CH3 CH3
CH3 H
N N
H H

O
d) O
H H
N CH3
N CH3

O O
H

51
 OCH3 H3C N CH3
CH3 S

N N
N
H R
N N
OCH3 H3CO O
H OH

Not:Etilden daha uzun zincirli gruplar kopamaz.

Alifatik-S-alifatik bağı koparılamaz.

D. N-Oksidasyon

R NH2 R NHOH

R N H R N OH
R R

R R
R N R N O
R R

ÖRNEK

S
O
N
N Cl H3C CH3

N CH3
CH3 N OH
N H
H3C H3C

E. S-Oksidasyon

R R
S S O
R R

52
ÖRNEKLER O
a)
S
S

N Cl
N Cl

N CH3
N CH3
CH3
CH3

b) O
O S O S

N O N
N O
N

F. Deaminasyon

R NH2 R O
+ NH3
H
R CH3 R CH3
+ NH3
NH2 O

ÖRNEKLER
a)
OH
OH
OH
OH
CHO
NH2
OH
OH

b)

O CH3 H H
N N N
CH3 CH3 H

53
G. Desülfürasyon
R R
S O
R R

R R
S O
R R

ÖRNEK
O H O H
N N
S O
N N
O H O H

REDÜKSİYON REAKSİYONLARI

Azo redüksiyonu
R R NH2 + H2N R1
R1
Nitro redüksiyonu
R NO2 R NH2

Karbonil redüksiyonu
R R1 R R1

O OH

ÖRNEKLER
a)
H2NO2S N N NH2 H2NO2S NH2

H2N +

H2N NH2

H2N

b)
OH
O 2N O N HOHN H2N
OH
N
H Cl2
O

54
c)
O OH

CH3
N
CH3
CH3

HİDROLİZ REAKSİYONLARI

O O
R1 + R1 OH
R O R OH

O
O
R1 + R1 NH2
R N
R OH
H

ÖRNEKLER
a)
O O
N
O OH N
+ HO
H2N H2N

CH3
CH3 OH
b) O N H
N O

Cl N
Cl N

FAZ-II REAKSİYONLARI
(KONJUGASYON)

Moleküldeki bir fonksiyonel gruba yeni bir fonksiyonel grup eklenir. Böylece, polarite
daha da artar ve atılımı kolaylaşır.

1. GLUKURONİDASYON

Fenoller, alkoller, merkaptanlar, aminler, karboksilli asidler amidler, sulfonamidler bu

yolla konjugasyona uğrarlar. Bu reaksiyonlar, Üridin-5’-difosfo-α-D-glukuronik asid
tarafından sağlanır.

55
 COOH R COOH
R HO O OO
OH + R
HO HO
R OH OH
OH OH

OH O GLU
R + GLU R

RCOOH + GLU RCOO GLU

R R
N H + GLU N GLU
R R

R R
N OH + GLU N O GLU
R R
O O
R1 + GLU R1
R N R N
H GLU

R SH + GLU R S GLU

ÖRNEKLER
COOH
a) O GLU
COOH
OH
+ GLU COO GLU
OH

b) COOH COO GLU

+ GLU

c)
GLU HN SO 2N
H N
H2N SO2N + GLU
H N
H2N SO 2N
GLU N
2. ASETİLASYON
Asetilasyon reaksiyonları asetil-koenzim-A (CoA-S-Ac) tarafından sağlanır. Aminler,
hidroksilaminler ve bazı hidrazidler asetillenirler.

Ar(R) NH2 + CoA-S-Ac Ar(R) NH COCH3

56
ÖRNEKLER
a)
COOH COOH
OH OH
+ CoA-S-Ac

O
NH2 NH
CH3

b)
CONHNH2 CONHNHCOCH3

+ CoA-S-Ac
N N
c)
NHNH2 NHNHCOCH3
N N
+ CoA-S-Ac
N N

3. SÜLFAT KONJUGASYONU
Sülfat konjugasyonu 3’-fosfoadenozin-5’-fosfosülfat tarafından sağlanır. Alkoller,
fenoller, aminler ve hidroksilaminler sülfat konjugasyonuna uğrarlar.

-
R(Ar)OH R(Ar)OSO 3

R R -
N H N SO3
R R

R R
-
N OH N OSO3
R R

4. GLİSİN KONJUGASYONU
Bazı karboksilli asidler değişik enzimlerin yardımıyla glisin ile konjugasyona
uğrayabilirler.

ÖRNEKLER

a) COOH CONHCH2COOH
OH OH

b)

COOH CONHCH2COOH

57
5. METİLASYON
Metilasyon reaksiyonları, S-adenosil-L-metyonin tarafından sağlanır. Diğer
konjugasyon reaksiyonlarının aksine bu reaksiyon sonucu elde edilen metilli ürünler
polarizasyonu artırmayıp azaltırlar. Kateşolaminler, fenoller, aminler ve histamin metilasyon
reaksiyonuna uğrayabilir.
OH OCH3
R R
OH OH

R R
N H N CH3
R R

58
 SANTRAL SİNİR SİSTEMİ

SSS’ nin ana yapıtaşları NÖRON adı verilen sinir hücreleridir. Bir sinir hücresinin
anatomisi aşağıdaki gibi gösterilebilir.

Aksonlar ve dalları diğer nöronların dentrit ve soma kısımları ile çok yakından temas
kurarlar. Bu temas yerlerine SİNAPS denir. SSS dışına çıkan aksonların bir kısmı (Motor
sinirler) çizgili kaslara kadar uzanırlar ve çizgili kas hücreleriyle temas kurarlar. SSS’ den
dışarı çıkan aksonların bir kısmı ise OTONOM SİNİR SİSTEMİ ile ilgilidirler. Bu aksonlar
sempatik ve parasempatik gangliyonlara giderler. Buradan ikinci bir sinir lifi ile temas
kurarlar. Bu ikinci sinir lifinin aksonları düz kas hücreleri ve salgı bezleri ile temas kurarlar.

59
 Aksonların çizgili ve düz kas hücreleri ve salgı hücreleri ile temas kurdukları kendine
özgü eylemleri yerine getiren hücrelere EFEKTÖR HÜCRE’ ler denir ve bu temas yerlerine
sinaps yerine KAVŞAK deyimi kullanılır.

SSS’ nin görevi sadece efektör hücreleri innerve etmek değildir. Omurilik ve kafa
sinirleri üzerindeki gangliyonlardan çıkan dentritler vasıtasıyla çevreden gelen sinyalleri ( beş
duyu) de alır. SSS’ den organlara giden sinirler EFERENT sinirler, organlardan SSS’ ye giden
duyu sinirlerine AFERENT sinirler denir. SSS bu iki tür sinir lifleri arasındaki iletişimi ve
entegrasyonu sağlar. SSS’ nin bir diğer önemli görevi de mental etkinliklerdir. Mental
etkinlikler beyin korteksi ve beyindeki diğer nöron toplulukları tarafından oluşturulur.

SİNİRSEL İLETİŞİMİN SAĞLANMASI

Sinapslarda bir yakadan diğer yakaya uyarının aktarılması (sinaptik aşırım) sinir
ucundan salıverilen kimyasal bir maddenin aracılığı ile olur. Bu maddeye
NÖROMEDİYATÖR ve bu şekildeki impuls aşırımına HÜMORAL AŞIRIM denir.
Nöromediyatörün salındığı yere PRESNAPTİK MEMBRAN ulaştığı yere ise
POSTSNAPTİK MEMBRAN denir. Postsnaptik membran üzerinde nöromediyatör
molekülleri tarafından etkilenen RESEPTÖR’ ler bulunur. Bu reseptörlerin nöromediyatör
tarafından etkilenmesi ile hücrenin DEPOLARİZASYON’ una (EKSİTASYON) veya HİPER
POLARİZASYONU’ na (İNHİBİSYON) neden olur. Sinapslar, impuls aşırımını

60
gerçekleştiren nöromediyatörün türüne göre adlandırılır. ADRENERJİK, KOLİNERJİK,
DOPAMİNERJİK, GABAERJİK, SERATONİNERJİK ve PEPTİDERJİK sinapslar gibi.
Postsinaptik membranı etkileyen neromediyatörün etkisinin sona ermesi aşağıdaki
şekillerde olur,
1. Enzimatik yıkılma
2. Re-uptake
3. Difüzyon

Bir nöron sadece bir çeşit nöromediyatör sentez edebilir. Presinaptik akson boyunca
yayılan uyarı sinir ucuna geldiğinde, sinir ucu membranı depolarize olur; bunu bir
milisaniyeden daha kısa bir gecikmeyle nöromediyatör moleküllerinin sinaps aralığına
salıverilmesi izler. Depolarizasyon ve salıverilme olayları arasındaki keneti depolarizasyon
esnasında sinir ucuna giren Ca+2 iyonları sağlarlar. Ortamda Ca+2 bulunmazsa sinir ucu
depolarize olur. SSS’ ni etkileyen İlaçların büyük çoğunluğu nöronların sinaps yapan
kısımları üzerinde etkilidir. Genel anastezikler ve bazı hipnotikler gibi nöron membranının
her tarafını etkileyebilen ilaçlar istisnai durumları oluştururlar. Sinapslarda ilaçların
etkiledikleri olaylar şunlardır,

1. Nöromediyatör sentezinin inhibisyonu

2. Re-uptake’ in inhibisyonu
3. Nöromediyatör salıverilmesinin arttırılması
4. Presnaptik uçtaki nöromediyatör depolama mekanizmasının bozulması
5. Nöromediyatör sentezi sırasında ilacın ara basamaklarda substrat yerine geçmesi
6. Nöromediyatörü inaktive eden enzimin inhibisyonu
7. Nöromediyatörün etkisini taklit etme (mimetik ilaçlar)
8. Reseptörlerin bloke edilmesi
9. Presinaptik uçta nöromediyatör salıverilmesini etkileyen mekanizmanın aktivasyonu
veya blokajı.

61
SANTRAL SİNİR SİSTEMİ (S.S.S.) İLAÇLARI

Santral sinir sistemine (SSS) etkili bileşiklerin etki mekanizmaları etkiledikleri

sinapslar ve yolakları kesinlikle belli değildir. Bu nedenle, bu ilaçları, etkiledikleri
reseptörlere göre sınıflamak imkansızdır. Klinikte kullanılışlarına göre sınıflanırlar.

Seçici etkili olmayanlar

SSS’ni deprese edenler
Genel anestezikler
Sedatif ve hipnotikler
SSS’ni stimüle edenler
Konvülzanlar
Analeptikler
Seçici etkili olanlar
Bunlar sistemin belli kısımlarını ve bazı fizyolojik mekanizmaları etkilerler.
Depresan veya stimülan olabilirler.
Narkotik analjezikler
Narkotik olmayan analjezikler
Psikofarmasötikler (Nöroleptikler, timoleptikler, trankilizanlar)
Antikonvülzanlar
Miyorelaksanlar
Antiparkinson bileşikler
Lokal anestezikler

HİPNOTİK VE SEDATİFLER

Uykusuzluğa karşı kullanılan ilaçlardır. Santral sinir sisteminde (SSS) yatıştırıcı etki
yaparlar. SEDASYON = Yatıştırıcı HİPNOZ = Uyku verme anlamına gelir. Sedatif ve
hipnotikler SSS’ni deprese etme yönünden birbirinin devamıdır. Bütün hipnotikler düşük
dozda verilince sadece sedasyon yaparlar. Birbirlerinden etki dereceleri yönünden ayrılırlar.
Trankilizanlar da SSS’de yatıştırıcı etki gösterirler ancak uyku hali oluşturmazlar.
Psikofarmasötikler bölümünde mütalaa edilmeleri gerekir.Ancak etki benzerliği nedeniyle bu
konuda da incelenebilirler.
Hipnotik sedatiflerin kimyasal yapılarının birbirinden oldukça farklı olması, bu
ilaçların nöronlarda yaptığı depresyonun spesifik reseptörlerle ilgili olmadığını gösterir.
Hipnotik ilaçlarda lipid/su Partisyon Katsayısı yüksekliği oranında hipnotik etki artar.
İlaçların bazılarının asidik, bazılarının bazik, bazılarının nonelektrolit özellik göstermeleri de
yukarıdaki tezi destekler niteliktedir. Bu ilaçların lipoprotein yapısındaki nöron
membranındaki fiziksel özellikleri nedeniyle depolarizasyon eğilimini azalttıkları ve böylece
depresyon oluşturdukları söylenebilir. Sinapslarda Asetilkolin ve Noradrenalin salınımını
azaltabilirler.

Hipnotikler üç gruba ayrılabilir.

1) Bitkisel droglar ve tabii bileşikler
2) İnorganik tuzlar
3) Organik bileşikler
İNORGANİK TUZLAR
KBr bir zamanlar kullanılmıştır. Br¯ un Cl¯ nin antagonisti olmasından dolayı depolarizasyon
üzerindeki etkisi uyku ilacı olmasına neden olmuştur. Vücuttan atılımı zordur, dolayısıyla

62
bromizm oluşturabilir. Mg+2 nin Ca+2 nin antagonisti olması nedeniyle magnezyum tuzları
kullanılmışlardır.

ORGANİK BİLEŞİKLER

1. Alkoller
2. Aldehidler
3. Amid ve Üreidler
4. Karbamik asid esterleri
5. Barbitüratlar
6. Piperidindionlar
7. 4-Kinazolinon türevleri
8. Bazı Benzodiazepinler
9. Diğerleri

1. ALKOLLER

Düz zincirli alkoller; etanol, propanol vb., yüksek dozlarda narkotiktirler, fakat hiçbir
zaman sedatif hipnotik olarak kullanılamazlar. Zira, vücutta pr. ve sec. alkoller kolayca
oksitlenirler ve inaktif hale gelirler. Ancak bazı t. alkollerin kullanımı mümkün olmuştur.Bu
türevlerin yağda çözünürlüğü arttırıcı halojen ve doymamış yapıları içermesiyle sedatif
hipnotik türevleri elde edilmiştir. Günümüzde kullanılmazlar.

Amilen hidrat+ CH3

2-Metil-2-butanol H3C CH2CH3
OH
Klorbutanol+ CH3
1,1,1-Trikloro-2-metilpropan-2-ol Cl3C CH3
OH
+ HC CHCl
Etklorvinol
3-(2-klorovinil)-3-hidroksi-1-pentin HC CH2CH3
OH

Dikkat edilirse bir tetraalkilsübstitüe C’ye bağlı OH bulunmaktadır.

Triclofos Na+ ONa

TRICLORYL® Cl3CCH2 O P O
OH

SENTEZ

O OH
NaBH4
Cl3CC Cl3CCH2OH + PPA Cl3CCH2 O P O
H OH
1 eq NaOH ONa
Cl3CCH2 O P O
OH

63
 2. ALDEHİTLER

Kötü koku ve tahriş edici etkileri nedeniyle terk edildiler.

H3C O CH3

O O

Paraldehid+ CH3

2,4,6-Trimetil-1,3,5-trioksan
Kloralhidrat+ Cl3CCH
OH
Trikloroasetaldehid hidrat
OH
DİLAN®

3. AMİD ve ÜREİDLER

Bu bileşiklerin trankilizan ve myorelaksan etkileri de vardır, bazıları kullanılmaktadır.

CH3O O
+ Et
Trimeglamid N
CH3O N Et
N-(3,4,5-trimetoksibenzoil) H
O
dietilglisilamid
CH3O
+ CH3 O O
Bromüral
Bromisoval+ H3C N NH2
α-Bromoisovalerilüre H
Br
O O
+ C2H5
Karbromal
N NH2
α –Etil-α-bromobütirilüre C2H5 H
Br

Bu türevler gerçekte yapısal olarak barbitüratlara benzerler.

O
H
Br H2N N
O O
N N
H Bromoüreid H Barbitürat
O O

4. KARBAMİK ASİD ESTERLERİ

R O

N NH2 Açil üre R O NH2

O H Üretan (Karbamik asid esteri)
O

R S NH2
Tiyoüretan
O
yapısındadırlar.

64
Etil üretan+ C2H5 O NH2

O
+ Cl3C O NH2
Voluntal
β,β,β-Trikloroetilüretan
O
OCONH2
Etinamat+
1-Etinil-1-siklohekzilkarbamat

Bunlardan etil üretan deney hayvanlarında anestezik olarak kullanılmaktadır.

5. BARBİTÜRİK ASİD TÜREVLERİ

Barbitürik asidin kendisi etkisizdir. Ancak 5. konumu disübstitüe olunca elde edilen
türevler sedatif hipnotiktir. (Genel bölümde bahsedildi)

H
N N

1,3-Diazin Hekzahidro-1,3- N
N
(Pirimidin) diazin H
O H
N
O
N
Barbitürik asid O H
Hekzahidro-1,3-diazin-2,4,6-trion
O H
R N
O
5,5-Disübstitüe barbitürik asid R'
N
O H

O R''
R N
X
R'
N
O H

İsim R R’ R’’ X Etki süresi

(Saat)

Barbital+ -C2H5 -C2H5 H O 4-12

5,5-Dietil-hekzahidro-1,3-diazin-2,4,6-
trion

Probarbital+ CH3

-C2H5 CH3
H O 4-12

65
Fenobarbital+
LUMİNAL® -C2H5 H O 4-12
LUMİNALETTEN®
PHENOBARBİTALUM®
Allobarbital+ -CH2- -CH2- H O 2-8
CH=CH2 CH=CH2
Siklobarbital+
-C2H5 H O 2-8

Pentobarbital+ CH3

-C2H5 CH3 H O 2-4

+
Metilfenobarbital
-C2H5 CH3 O 1-4

Tyopental Na+ CH3

PENTAL® -C2H5 CH3 H S Genel
PENTOTHAL SODİUM® anestezik

Barbitürik asid türevleri, sedatif etkilerinden dolayı analjezik preparatlarda kombine

halde kullanılmaları yanında uyku ilacı olarak da kullanılabilirler.
Örnek: Fenobarbital antikonvülzan ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

Doza bağlı olarak etki sırası şöyle sıralanabilir:

Sedatif → Hipnotik → Narkotik

İlaclar bu sıradaki yerlerine, etkilerinin süresine ve etkilernin şiddetine göre üçe

ayrılabilirler.

A) Uzun etki süreli türevler. (6 Saat ve yukarısı)

B) Orta etki süreli türevler. (6 Saat ve daha az)
C) Kısa etki süreli türevler. (1/2 Saat)

Yapı-Etki İlişkileri

1) 5.Konum dialkillenmiş veya aralkillenmiş olmalı. Ancak bu durumda ilaç olan

türevler elde edilebilir.
2) Hipnotik aktivite artışı, CH3, CH2CH3, diğer uzun zincirler ve aralkil olmasına göre
bir sıra takip eder.
3) Alkillerin C sayısı 7 ve 8’den sonra etkiyi düşürür.
4) Alkillerde dallanma arttıkça etki artar.
5) Alkillere –OH, -SH, -NH2, -CONH-, -COOH, -SO2- gibi hidrofilik
sübstitüsyonların girişi aktiviteyi azaltır.
6) 1. ve 3. Konumlardan birinin sübstitüsyonu aktiviteyi artırır.
7) 2. Konumun S ile sübstitüsyonu log P’yi artıracağından dolayı absorbsiyon çok
hızlıdır ve nedenle narkotik etki ortaya çıkar.
8) 2,4-Ditiyo türevlerinde etki azalır.

66
 Sinerjist ve Antagonistler
Kendileri sedatif-hipnotik olmayan bazı maddeler barbitüratlarla verilince etkiyi
kuvvetlendirirler. Bunlar biyotransformasyonu geciktirerek bu etkiyi sağlarlar.

HS OH

Dimerkaprol SH

Vitamin E

Dietilaminoetil-2,2-dietilvaleryanat
O
N
O

Barbitüratlar, salisilat ve pirazolonların etkilerini potansiyelize ederler.

Barbitüratların antagonistleri analeptikler’dir.

SENTEZ

R’ ve R’’: alifatik olduğu zaman

H COOEt COOEt EtONa R' COOEt

EtONa R'
+
H COOEt H R''X R'' COOEt
R'X COOEt

O R''' O
R''' R'''
HN EtONa N +
N
R' H R'
X XNa X
H2N R'' N R'' N
O O H
X = O, S

R’: sikloalifatik R’’: alifatik olduğu zaman

H COOEt EtONa
+ O OH
H COOEt

R'''
HN
COOEt EtONa COOEt X
+
R''X H2N
H COOEt R'' COOEt
X = O, S

O R''' O
+
R'''
EtONa N H N
XNa X
R'' N R'' N
O O H

67
R’: fenil R’’: alifatik olduğu zaman
COOEt +
COOEt EtONa H
+
CN COOEt
CN

COOEt COOEt
EtOH
+
COOH H COOEt

R'''
HN
COOEt EtONa COOEt X
+
R''X H2N
H COOEt R'' COOEt
X = O, S

O R''' O
+
R'''
EtONa N H N
XNa X
R'' N R'' N
O O H

6. PİPERİDİNDİONLAR

Yapısal olarak barbitüratlara benzerler.

O CH3
+
Methypyrilon C2H5

3,3-Dietil-5-metil-2,4-dioxopiperidin C2H5 N
NOLUDAR® O H

O
C2H5 N
O H

Glutetimid+

SENTEZ

Gluteteimid :

H Michael katımı
+ H2C C CN CN
CN H CN

H2SO4
O
N
O

68
Methypyrilon
O O
C2H5
COOEt NaOEt
CH3CO COOEt + H OEt
H3C 2 C2H5Br
C2H5

O O O
Na / Toluen
COOEt COOEt
H HO

O -
OH
+ NH3 COOEt
H2N Siklizasyon

O O O
Red.
NH2
OEt N N
O O H O H

O CHOH O CH3

Na Red.
HCOOH N N
O H O H

69
 4-KİNAZOLİNON TÜREVLERİ

O R

N R'

N CH3

R R’

Metaqualone+ -CH3 H
2-Metil-3-(2-metilfenil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon
REVONAL®

- H
Etaqualone+ CH2CH3
ETİNAZON®

-Cl H
+
Mekloqualone

-OCH3 -NO2
+
Nitrometaqualone

SENTEZ

O
R
COOH
O
+ (CH3CO)2O + H2N R'
NH2 CH3

O R
POCl3
N R'

N CH3

70
 PSİKOFARMASÖTİKLER

1) TRANKİLİZANLAR

Anksiyete, fobi, obsesyon ve heyecan

bozuklukları gibi nispeten hafif seyreden psişik
rahatsızlıkların tedavisinde kullanılırlar. Bu ilaçların
anksiyolitik, sedatif ve hipnotik etkileri vardır. Ancak
küçük dozlarda sedatif ve anksiyolitik etkileri görülür.
Etkileri MSS’deki limbik sistem üzerinedir.
Trankilizan ilaçlar

a) Propandiol türevleri
b) Difenilmetan türevleri
c) Benzodiazepin türevleri
d) Diğerleri

a) Propandiol Türevleri
İlk bulunan trankilizan ilaç grubudur. Barbitüratlarla diazepinler arasında geçiş
sağlayan bileşiklerdir. Myorelaksan etkileri önemlidir.

O
+
Meprobamat CH3CH2CH2 O NH2
2-Metil-2-propil-propan-1,3-diol dikarbamat H3C O NH2
MEPROL®
O
CH3 O

CH3CH2CH O NH2
Mebutamat+ H3C O NH2

O
O

CH3CH2CH2 O NHC4H9

H3C O NH2

Tibamat+

SENTEZ

CH3CH2CH2 -
OH C3H7 CH2OH COCl2
CHO + CH2O
H3C H3C CH2OH

C3H7 O COCl C3H7 O CONH2

+ NH3
H3C O COCl H3C O CONH2

71
 b) Difenilmetan Türevleri
Bu grup ilaçların analjezik, spazmolitik ve H1-antihistaminik etkileri yönünden büyük
önemleri vardır, fakat; pek çoğunda MSS etki bir yan etki olarak görülür. Zayıf trankilizan
olarak bilinen şu türevler önemlidir.

Cl

N N R

Chlorcyclizine+ -CH3
1-(4-Klorobenzhidril)-4-metil-piperazin

CH3
+
Buclizin CH3
1-(4-(t-butil)benzil)-4-[(4-klorobenzhidril)]piperazin CH3
LONGİFENE®

Hidroxizine+
1-(4-Klorobenzhidril)-4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]piperazin O
ATARAX ® OH
VALİDOL®
VİSTARİL®

OH

O C2H5
N .HCl
O C2H5
Benactizine+
Benzilik asid 2-dietilaminoetil esteri,
2-Dietilaminoetil benzilat

SENTEZ
Cl Cl
Cl COCl
AlCl3 Red.
O OH
+

Cl Cl

SOCl2
Cl + HN N R N N R

72
Benaktizin
- H H
CN Ox.
2 CHO

O OH O OH

KOH OH OH
N
COOK + Cl O
N
O

c) Benzodiazepin Türevleri
Sternbach adlı araştırmacı tarafından benzoheptoksidiazin elde etmeyi amaçlarken
bunun yerine kinazolin-3-oksit türevini elde etmiştir. Bu yapı üzerinde yaptığı çalışmalarda
halka genişlemesi sonunda 1,4-benzodiazepin türevlerine ulaşmıştır. Bu bileşiğin psikotrop
etkisinin bulunmasından sonra binlerce bileşik sentezlenmiştir.
Sübstitüsyon farklılıklarıyla hipnotik ve
antiepileptik etkilerin arttığı bileşikler de
sentezlenmiştir.

CH2NHCH3
N N CH2NHCH3
O
N
Cl N Cl O

H
N N N

N N N
1H-diazepin 2H-diazepin 3H-benzo[1,4]diazepin
NHCH3
+ N
Chlordiazepoxide
7-Kloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksid Cl N
LİBKOL® O
LİBRAX®
KLİPAKS®
CH3
O
Diazepam+ N
7-Kloro-1-metil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
DİAZEM® Cl N
NERVİUM®

73
 H
O
+
Oxazepam N
7-Kloro-5-fenil-3-hidroksi-1,3-dihidro-2H-benzodiazepin-2-on OH
®
SEREPAX Cl N

H
O
+
Lorazepam N
7-Kloro-5-(2-klorofenil)-3-hidroksi-1,3-dihidro-2H-1,4- OH
benzodiazepin-2-on Cl N
ATİVAN® Cl

CH3
+
Medazepam N
1-Metil-7-kloro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin
NOBRAL® Cl N

H OK
+
Chlorazepate dipotassium N OH
7-Kloro-5-fenil-2,3-dihidro-2-okzo-1H-1,4-benzodiazepin-3- COOK
karboksilik asid potasyum tuzu Cl N
TRANXİLENE®
ANKSEN®

H
O
+
Nitrazepam N

MOGADON®
Hipnotik O2N N

CH3
O
+
Flunitrazepam N

ROHYPNOL®
Hipnotik O2N N

74
 C2H5
N
C2H5
O
N
+
Flurazepam
Hipnotik Cl N

H
O
N

Clorazepam+ Cl N
Antiepileptik Cl

H3C N
+
Alprazolam N
N
8-Kloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodazepin
XANAX®
APO-ALPRAZ® Cl N

Klordiazepoksit ve 2-on türevleri sulu asid çözeltilerde hidroliz olarak benzofenon

türevini verir.
O
N NH2
+
H
O
Cl N Cl

4.Konumdaki azot N→O verebilir. N→O Türevi asetik anhidrit ile 3. konumdaki
metilen grubu üzerinden oksitlenir.
H H
O O
N N
(CH3O)2O
OH
Cl N Cl N
O

2. Konumdaki okso grubu LiAlH4 ile indirgenebilir. İndirgenmiş türev kromat ile
tekrar 2-on türevine oksitlenebilir.

75
Yapı-Etki ilişkileri
R2
O
N

R1 N

R3

Aktivite diazepin yapısıyla yakından ilişkilidir, çünkü; yapı hidrolize uğradıktan sonra
oluşan benzofenon yapısının hiç etkisi yoktur.

R1 Grubu
Elektron çeken gruplarla aktivite artar. CH3 < H = F < Cl < Br < NO2
Brom ve nitro grubu taşıyan yapılarda SSS depresyonu daha fazladır ve hipnotik etki
görülmektedir.

R2 Grubu
Metil olunca molekül oldukça etkilidir, çünkü; 2-okso grubu ile iyonik
tautomerizasyon engellenmiştir. Metilden büyük gruplar etkiyi azaltır. Bunlar metabolizasyon
sırasında dealkilasyonu zorlaştırmaktadır.

R3 Grubu
F veya Cl Olunca etki yüksektir. Bu sübstitüsyon meta veya para konumunda olunca
etki azalır. Bunu 2-piridil yapısının etkili olması da doğrular, çünkü; 3 ve 4-piridiller etkiyi
düşürür.
Her üç sübstitüenti içeren Flunitrazepam ile en etkili bileşik elde edilir.
CH3
O
N

Flunitrazepam O2N N

F
Hipnotik

1-3 mg/24 saat

1,4-Benzodiazepinin halka analoğu olan 1,5-benzodiazepinler de etkili türevler vermiştir.

H
O
N
Clobazam+
Antikonvülzan Cl N
O

76
SENTEZLER

1. Benzofenon kısmının sentezi:

R'

NH2 COOH N
ZnCl2
2 2
N
R R' R
OH
+ R' R
H

(CH3)2SO4
NH2

R O
R'
R' H3C
+
N

N
R
OH
R' R

+
R= Cl, Br, NO2 R'= H, F, Cl H
CH3
NH

R O

R'

2. Bileşiklerin sentezleri:
Chlordiazepoxide
H O
O N
NH2 NH2
NH2OH Cl Cl
Cl

O N-OH Cl N-OH
Cl Cl

H
N CH3
N N
Cl
N
Cl O Cl N
O

77
Medazepam
CH3 O H3C
CH3
O O
N N N
H Cl Cl NH3
Cl

O Cl O
Cl Cl N

Nitrazepam
H
O H
O H
NH2 Cl
N O N
N O
O

O O2N O O
O2N

H
O
N

HBr
O2N N

Oksazepam
H
H H
OEt O
H2N N H COOEt N
N
H O

O Cl N N
Cl Cl

H H
O O
N N O

O CH3
Peroksit Cl N (CH3CO)2O
Cl N
O

H
O
N

OH
Hidroliz N
Cl

78
Chlorazepate
H
H H OH
COOC2H5
N H2N N N OH
H COOC2H5
H COOC2H5

N COOC2H5 COOEt
Cl O Cl Cl N

H
OH
N OK
KOH
EtOH COOK
Cl N

Alprazolam
H
H H
CN NH
N H2 N N CN N
H H

O Cl N
Cl Cl N

H3C N
H H2N N
N N
NH2NH2 N (CH3CO)2O

Cl N
Cl N

3. Tanınma ve miktar tayini:

H
O
N
+ NH2 N N ]+
H HNO2

Cl N Cl O Cl O

HO

OH
N N

Cl O

79
 DİĞER TÜREVLER

Buspiron+
8-[4-[4-(pirimidin-2-il)pipreazin-1- O N
il]bütil]azaspiro[4.5]dekan-7,9-dion N N
BUSPON® N
N
NOPİRON®
PİRANİL® O

SENTEZ

N Na2CO3 N
NC Cl H N N NC N N
N O N
O
N
[H] O
N N
H2N
N

O N
N N
N
N

80
 NÖROLEPTİKLER (MAJÖR TRANKİLİZANLAR)

Kronik ve ağır psikozların tedavisinde kullanılırlar. Bu ilaçlar sedatif-hipnotikler ve

trankilizanların aksine, sedasyon ve hipnoz yapmaksızın hastanın spontan hareketlerinde
yavaşlama, çevreye ilgisizlik, çevre uyarılarına karşı duyarsızlık ve heyecan duymamaya
neden olurlar. Fakat, motor fonksiyonlarında ve zihinsel faaliyetlerinde ve bilinçde genellikle
bir değişiklik yapmazlar. Beyinde noradrenalin ve dopamin reseptörlerini bloke ederek etki
gösterirler.
Aşırı dozda alınınca parkinson sendromuna benzer konvulzan hareketlere neden
olabilirler. Otonom sinir sisteminde hipotansiyon oluşturabilirler.
Antiemetik etkileri mevcuttur
Öforiye neden olmazlar, bu nedenle bağımlılık yapmazlar.
Bu gruptaki ilaçlar altı başlık altına toplanabilirler:

1. Rauwolfia alkaloitleri
2. Fenotiyazin Türevleri
3. Tiyoksanten Türevleri
4. Butirofenon Türevleri
5. Difenilbütilpiperidin Türevleri
6. Diğerleri

FENOTİYAZİN TÜREVLERİ

N
H
Dibenzotiyazin=fenotiyazin

Bu halka sistemini taşıyan bileşikler ilk olarak antihelmintik olarak kullanıldılar. Daha
sonra antihistaminik etkileri ortaya çıkarıldı. Analjezik ilaçlarla potansiyalize edici olarak
kombine edildiler. 1952 yılından sonra da psikofarmasötik etkilerinden yararlanılmaya
başlandı.
Nöroleptik etkinin araştırılması sırasında sentezlenen sayısız bileşikle yapı-etki
ilişkileri geliştirildi.

YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ

1. Onuncu konumdan yapılan sübstitüsyonda lineer alkil zincirinin aktivite için gerekli
olduğu, 2C zinciri ile antihistaminik etkinin, 3C zinciri ile de nöroleptik etkinin ortaya çıktığı
saptandı.
Bu zincirdeki dallanma nöroleptik etkiyi zayıflatır.
Bu zincir Azot ile sonlandığı zaman nöroleptik etki artar. Bu grup ilçlar azotun
durumuna göre sınıflanabilirler

A) Aminler: -NR2 veya -NHR

81
 B) Piperidinler

O
_N _N OH
OH _N NH2

C) Piperazinler:

_N _N OH
N CH3 N

D) Karbon zinciri ve azotu halka içinde birlikte taşıyan türevler

_
CH2

_ CH
_ 2
N CH2 N N
CH3 CH3 CH3

2. İkinci Konumdan sübstitüsyon nöroleptik aktiviteye kantitatif özellikler verir etki

sırası şöyle sıralanabilir.

H < Cl < OCH3 < COCH3 < CF3

82
 S

N R'
R

Promazin+ CH3
10-(3-dimetilaminopropil)- N
10H-fenotiyazin CH3 H
®
SPARİNE
Chlorpromazine+
FLEXİNE® CH3
N Cl
LARGACTİL® CH3
THORAZİNE®
Triflupromazine+ CH3
VESPRİN® N CF3
CH3
Thioridazine+
2-Metiltiyo-10-(1-metil-2-piperidil)
etil-10H-fenotiyazin
MELLERİL® S-CH3
N
MELLERETTES®
CH3

Mesoridazine+
2-Metilsülfinil-10-(1-metil-2-piperidil)
etil-10H-fenotiyazin
LİDANİL® SO-CH3
N
SERENTİL®
CH3
+
Trifluperazine
2-Trifluorometil-10-[3-(4-metilpeperazin-1-
il)propil]-10H-fenotiyazin N N CH3 CF3
®
TELAZİN
Flufenazine+
2-Trifluorometil-10-[3-(4-(2-hidroksietil)
peperazin-1-il)propil]-10H-fenotiyazin N N CF3
® OH
MODİTEN
PROLİXİN DECANOATE RETARD®

83
 SENTEZ

a) Fenotyazin halka sisteminin oluşturulması

1.

K2CO3 S
Cu I2
Cl H2N R N R
H
S

N R
H

2.
O
S S
AlCl3
O
N O N
H H O

3.
SH Cl S
[H]

Br O2N R R
Br NO2

S S
K2CO3
Cu
R N R
Br NH2
H

b) Yan zincirin hazırlanması

1.
R SOCl2 R
R
HO Cl H N HO N Cl N
R R R

2.
CH2O CH3I [H]

N CH3 N OH N OH
+
CH3
SOCl2

N OH N Cl
CH3 CH3

84
 c) Ürüne geçiş

1. Birinci Yöntem
S S
CH3 NaNH2
Cl N
N CH3 Toluen N
H
N CH3
H3C

2. Yöntem
S S
NaNH2
Cl Cl
N Toluen N
H
Cl

H N N R S

N N R

TİYOKSANTİN TÜREVLERİ

R'

Chlorprotixene+
2-Kloro-9-(3-dimetilaminopropilen) CH3
-9H-tiyoksanten N Cl
3-(2-kloro-9H-tiyoksanten-9-iliden) CH3
-N,N-dimetil-1-propanamin
TARACTAN®
Thiotixene+
NAVANE®
N N CH3 SO2N(CH3)2

Bu moleküllerin Cis izomerleri daha etkilidir.

85
 SENTEZ

Cl HS K2CO3 S S
PPA

COOH R R' R'

COOH
O
R S S
ClMg N
R

R' R'
HO R
R
N N
R R

BUTİROFENON TÜREVLERİ (Peridoller)

Narkotik analjezik piperidin grubu bileşiklerin sentezleri sırasında elde edilen

haloperidol’ ün nöroleptik etki verdiği saptandıktan sonra değişik türevler elde edilmiştir.
Dopamin reseptörlerini reversbl olarak bloke ederek etki gösterirler.

O R'
N
R R''

- 4. C’ da tersiyer N’ in varlığı aktivite için şart.

- R = F olunca en yüksek etki elde edilir.
- Keto grubunun tiyoketo olması etkiyi düşürür.
- Ketonun indirgenmesi etkiyi düşürür.
- Propil grubunda zincirin uzaması, kısalması veya dallanması aktiviteyi düşürür.
- N genellikle altılı bir halkanın üyesidir.

R
N N R N N R
R'

Yapıları olabilir. Bu halkaların 4. konumunda genellikle bir substütient vardır.

86
 O R
N
F R'

Melperon+
4-(4-metilpiperidin-1-il)-4’-florobütirofenon H CH3
BURONON®
Haloperidol+
4-[4-(4-klorofenil)-4-hidroksi
piperidin-1-il]-4’-florobutirofenon
LEPTOL® OH Cl
NORODOL®
SEDAPERİDOL®
HALDOL®
Trifluperidol+ CF3
4-[4-(3-triflorometilfenil)-4-hidroksipiperidin OH
-1-il]-4’-floro-butirofenon
TRİPERİDOL®

Droperidol+ O
O H
4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro1H-benzimidazol-1-il) N
N N
-1,2,3,6-tetrahidropiperidin]-4’-floro-bütirofenon F
İNAPSİNE®

SENTEZLER

1. Amin kısmının sentezi:

O COOEt
NH2 2 N
COOEt
O

NaOEt 1. Hidroliz
N O N O
Dickman Reak. 2. -CO2

COOEt

R
OH OH
XMg Pd/H2
N H N

R R

87
2. Benzimidazolon kalıntısı taşıyan amin kısmının sentezi :

O
COOEt
H2N PdC / H2
N H
Ph N O Ph N N
H2N

O O
Redüksiyon
N H N H
H N N H N N

3. Butirofenon kısmının sentezi:

O AlCl3
F Cl F
Cl Cl
O
4. Tamamının sentezi:

OH
F OH
H N
F N
Cl
O
O R
R

4-Difenilbutilpiperidinler

Butirofenonlara benzerler uzun etki süreli ilaçlardır.

Dimoziol+ F
O
1-[1-[4,4-bis(4-florofenil)butil]-4-piperidin H
-1-il]-2-benzimidazolon N N
N
NÖROFREN®
ORAP® F

88
SENTEZ

F
O
OH SOCl2
2F MgX
O

F
F F O
H
N
H2 / Pd H N N
Cl Cl

F F

F
O
H
N
N N

89
 ANTİDEPRESANLAR

Bu ilaçlar, depresif hastalarda, kendine güveni arttırarak hastanın hevesini ve isteğini

yükseltir. Ruhsal depresyon tek belirtili ve tek sebebe dayalı bir hastalık değildir. Benzer
belirtileri olan fakat farklı sebeplere dayalı depresyon şekilleri bulunabilir.

Genel olarak belirtiler şöyledir:

- Yaşamdan hoşlanmama,
- Kendi yaşamına ve çevresine karşı aşırı ilgisizlik,
- Derin üzüntü, olumsuz algılama, kendini suçlama,

Kilinik olarak iki grupta toplanırlar:

1) Endojen depresyon : Psikotik depresyon da denir. Eğer tedavi ile normale

dönülüyorsa “Unipolar Depresyon” tedavi ile aşırı eksite duruma geçiyorlarsa
“Bipolar Depresyon” denir.
2) Reaktif veya non-psikotik depresyon : Nörotik depresyon da denir. Bu hastalarda
çevresel faktörler çok aşırı etkilidir. Düş kırıklığı, ruh gerginliği ve üzüntü şeklinde
belirtilir.

Antidepresan ilaçlar üç grupta toplanabilir:

1) Trisiklik bileşikler
2) Monoamin oksidaz inhibitörleri
3) Seratonin re-uptake inhibitörleri

Antidepresanlar SSS’ de kateşolaminler, seratonin ve benzerlerinin kinetiği ile ilgili

olayları etkilerler. Bazılarının SSS’ deki kolinerjik sistem üzerinde bloke edici etkileri vardır.

1) Trisiklik bileşikler : Timoleptikler

Yapı olarak fenotiyazin ve tiyoksanten türevlerine benzerler. Bu iki yapı

karşılaştırıldığı zaman fenotiyazin türevlerinde nöroleptik aktivitenin çok yüksek olduğu
tiyoksanten türevlerinde ise nöroleptik aktivite yanında antidepresif etkinin de varlığı
gözlenir.

S S

N
H
R

İki yapı arasındaki bu fark, molekül yapısından ileri gelmektedir. Fenotiyazinde iki
benzen halkası aynı düzlemde bulunur (coplanar). Tiyoksantende ise sp2 hibritli C atomunun
bağları arasında bir açı bulunur. Yani iki benzen coplanar halkası değildir. Trisiklik
antidepresan ilaçlarda benzen halkalarının oluşturduğu düzlemler arasında bir açı bulunur. Bu
açının büyüklüğü nispetinde antidepresan etki artar.

90
 N
R Timoleptik
R
Nöroleptik

N
R
Timoleptik R
X X

N
R
R
X = S Tyoksanten X
X = O Ksanten
X = -CH2- 9,10-Dihidroantrasen
R

5H-dibenzo[b,f]azepin
N
R

5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien

10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin
N
R

10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien

R
X = S 5H-dibenzo[b,e]-1,4-tyazepin X
X = O 5H-dibenzo[b,e]-1,4-oksazepin
X = -NR- 5H-dibenzo[b,e]-1,4-diazepin N
R
X = S 6,11-dihidrodibenzo[b,e]tyepin X

X = O 6,11-dihidrodibenzo[b,e]oksepin
X = -NR- 6,11-dihidrodibenzo[b,e]azepin
R

91
 5H-Dibenzo[b,f]azepin Türevleri

Opipramal+
4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-piperazino etanol
4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-(2-hidroksietil)
N
piperazin
® OH
DEFRENİL N N
İNSİDON®

10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin türevleri

N
R R'

İmipramin+
5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin CH3
TOFRANİL® N H
CH3

Clomipramin+
ANAFRANİL® CH3 Cl
N
CH3

Dibenzo[a,d]siklohepten türevleri

Amitriptilin+
N,N-dimetil-3-(5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)propilamin
LAROXYL®
LİBROKSİL® CH3
N
TRİPTİLİN® CH3

92
 TRİSİKLİK DİĞER BİLEŞİKLER

Maprotilin+
N-metil-3-(9,10-etanoantrasen-9-il)propilamin
10-(3-metilaminopropil)-9,10-etanoantrasen
RUDİOMİL® CH3
N
MAPROTİL® H
Mianserin+
1,2,3,4,10,14-hekzahidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin
TOLVON® N

N
CH3

SENTEZLERİ

1.

CH3
H2 / Pd
2 EtONa

NO2
NO2 O2N NH2 H2N

-NH3 N
H

2.

Cl SnCl2
KOH
EtOH HCl
NO2
NO2 O2N NH2 H2N

Na / Amil alkol

N
NH2 H2N H

3.
Br

(CH3CO)2O NBS
N N N
H Ac
O CH3
_
t OH
N Hidroliz N
Collidin
Ac H

93
İmipramin

CH3 NaNH2
Cl N
N CH3 N

H CH3
N
CH3

Opipramol

COCl2 O CH3
HO N N
N N
O
H
O Cl

Cu, ISI
- CO2 N
N
O CH3 O CH3
O O N N N N
O O

_
OH
Hidroliz N
OH
N N

Amitriptilin

O
OH
O
O O OH

O O
O

PPA ClMg

O HO
CH3
+ N
H CH3

CH3
N
CH3

94
Maprotilin

CN +
COOH
CN H

OK

O
O O

COOH COOH
ZnCl2 H2C CH2 SOCl2

NH3

H H
N CH N CH
COCl 3 3

H2N CH3 O LiAlH4

Mianserin

SOCl2
H HO
HO N HO
O
CH3
N
CH3

OH OH
PPA
Cl NH2
Cl N

N
CH3 N
CH3

N
CH3

95
 MONOAMİN OKSİDAZ İNHİBİTÖRLERİ

Trisiklik antidepresanların pek çok yan etkisi vardır. Bunun yanında, tedavi alanları da
çok dardır. Bu nedenle yeni ilaç arama çalışmaları sırasındaki SSS’ deki sempatik sistemle
ilgili kateşol aminlerin ve benzeri maddelerin kinetikleri incelenirken bu maddeleri okside
ederek etkisiz hale getiren MAO’nun inhibisyonuyla antidepresif etkilerin elde edilmesi
düşünülmüştür. MAO’nun inhibisyonuyla kateşolaminlerin etkileri uzamış olur. MAO
inhibitörü maddeler sedasyon yapmadan antidepresif özellikler gösterirler. Bu ilaçlara
TİMERETİKLER de denir. İlk bileşik antitüberküloz tedavisinde kullanılan İproniaziddir.
Tüberküloz tedavisinde kullanılırken yan etkilerinin araştırılması ve hastaların morallerinin
yükselmesi bu durumu ortaya çıkarmıştır.

Proniazid+ O H
İzonikotinikasid-2-izopropilhidrazid N CH3
® N N
MARSİLİD
H CH3

İzokarboxazid+ O H
5-Metil-3-izoksazolkarboksilikasid-2-benzilhidrazid
N
MARPLAN® H3C N
O N H
+ NH2
Tranilsipromin
Fenilsiklopropilamin
PARNATE®

SENTEZ

H O O H
R N N R
R
X H2N NH2 NH2 R' O CH3 R' N
R R R
H

Tranilsipromin

O O
+ O CH3
N2
NH2
O O CH3 H2N NH2 N
H
O
NH2
Trans (+,-)
NaNO2 N3
HCl Cis (+,-)
(+,-) Rasemat

96
 DİĞER MAO İNHİBİTÖRLERİ

Amineptin+
7-[10,11-dihidro-5H-benzo[a,d]sikloheptan-5-il)amino]
heptanoikasid
SURVECTOR® N OH
H
O
O CH3
O S N
Tiyaneptin+
7-[(3-kloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiyazepin-11- Cl
il)amino]heptanoikasid-5,5-dioksit
STABLON® N OH
H
O
+ S
Flupentiksol
4-[3-[2-triflorometil-9H-tyoksanten-9-iliden]propil]-1-
piperazinoetanol CF3
2-triflorometil-9-[3-[4-(hidroksietil-1-piperazinil]
OH
propiliden]tyoksanten N N
FLUANXOL®
H
Viloxazine+ N
2-[(2-etoksifenoksi)metil]morfolin O
VİLOXAN® O CH3 O

Nomifenesin+
8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-fenilizokinolin
ACİVAL®
MERİTAL® N
CH3
NH2

SELEKTİF SEROTONİN RE-UPTAKE İNHİBİTÖRLERİ

Fluoxetine+
3-Fenil-3-(4-triflorometilfenoksi)propilmetilamin
CF3
DEPREKS®
PROZAC® CH3
ZEDPREX® O N
H
F

Paroxetine+ O
1-metil-3-(3,4-metilendioksifenoksi)metil-4-(4-florofenil)
piperidin O
SEROXSAT® O

N
CH3

97
 H CH3
N

Sertaline+
1-Metilamin-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin
LUSTRAL®
SERALİN®
SERDEP®
Cl
Cl
O CH3
+ N
Sitalopram CH3
CİPRAM®
NC
F
CH3
+ N CH
Venlafaksin 3
OH
N,N-dimetil-2-(1-hidroksisiklohekz-1-il)-2,(4-
metoksifenil)etil amin
EFEXOR® H3C O

Fluvoksamin+ CF3
4-Metoksibutil-4’-triflorometilfenilketon 2-aminoetoksioksim O
FAVERİN® CH3
N NH2
O
H
N
+
Clozapin Cl
8-Kloro-11-(4-metilpiperidin-1-il)4,5- N
dibenzo[b,e][1,4]diazepin N
®
LEPONEX
N
CH3
+ O
Moclobemid
N-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-klorobenzamid N O
N
AURORİX®
H
Cl

CH3 CH3
Bupropiron+ CH3
2-(t-Bütilamino)-3’-kloropropiyofenon Cl N CH3
O H
+ Cl
Trazodon
2-[3-[4-(3-klorofenil)-1-piperazineil]propil]-5-triazolo[4,3-a] N
piridin-3-(2H)on N N N
® N
DESİREL
O
+ Cl
Nefazodon O
2-[3-[4-(3-klorofenil)-1-piperazin-1-il]propil]-4-(2- O
N N N N
fenoksietil)-5-etil-5-triazol-3-(2H)on N
®
SERZONE

98
 MAO inhibitörleri ve SRA inhibitörlerinin yapı-etki ilişkileri :

a) Lipofilik bir aromatik sistem,

b) Bir alkil zinciri veya siklik bir sistem ile buna bağlı bir azot,
c) Bu azot küçük alkil zincirleriyle sübstitüe olmalı, alkil grubu büyüdükçe ekti
azalır.

SENTEZLER

Venlafaksin :
O O CH3 Cl CH3
CH3
Br N N
H N
CH3
1) NaBH4
CH3 CH3
H3C H3C 2) SOCl2 H3C
O O O
CH3
N CH
MgCl CH3 O 3
OH
N
Mg
CH3
H3C H3C
O O

Fluvoksamin :

CF3 CF3
AlCl3 MeOH
OH H2SO4
O O
O
CF3 CF3
H 2N NH2
O
O O
CH3 CH3
O N NH2
O

Flupentiksol :

S OH
SH Br BrMg N N
PCl5

OH AlCl3
CF3 CF3
O O

S S
1) POCl2
2) Hidroliz
CF3 CF3
HO
OAc OH
N N N N

99
Nefazodon :
O
H2N
N O CH3
O O
COCl2 N Cl H
N O
H

Cl

N N
O O
N N NaOMe N N
H N H N
O H
H3C O O

O Cl
N N
N N N
O

Viloksazin :

O H2N
Cl

O
OH O O N

O CH3 O CH3 O CH3 OH H

O
H
N
Cl N
Cl
LiAlH4 O
O O
veya Pd / C
O
O
O CH3
O CH3

Nomifenesin :
1. Yol

K2CO3 H2 / Raney Ni
Cl HO HO

NO2 HO
N N N
H CH3 CH3 CH3
NO2 NH2

H2SO4

N
CH3
NH2

100
2. Yol

O
O
CH3-NH2 H Br

Cl N N
CH3 CH3
NO2 NO2 NO2

HO
1) Pd C / H2 H2SO4

N N
2) NaBH4 CH3 CH3

NH2 NH2

Fluoksetin :

CH3 NaBH4
CH2O H N
CH3
CH3 CH3
O O N HO N
CH3 CH3

CF3

SOCl2 ONa
BrCN
CF3

CH3
CH3 O N
Cl N
CH3
CH3

CF3

CH3
O N
H

101
Clozapine Sentezi

H
H N N CH3
NH2 Cl
Cu N

Cl NO2 EtOOC Cl
NO2 COOEt

H H
N Raney Ni N POCl3

Cl Cl
NO2 NH2
O N O N

N N
CH3 CH3

H
N

Cl
N
N

N
CH3

Moclobemid :

O O
N O
Cl N
N O
H2N H
Cl Cl

Bupropiron :

H2N
Br2

Cl Cl Br Cl N
O O O H

102
Trazodon :
H
O
N N
NH2 H OH
N H
N N

A O

HO Cl Cl Cl
H2N Cl SOCl2
O
2 N N

HO Cl

Cl
H2N Cl
Cl N N

Cl
N
A + B N N N
N

Paroksetin :
O
O O
S
O O LiAlH4 OH H3C Cl
MgBr
N O
CH3
N N
CH3 CH3
O
SO2CH3
O O O O

HO O

N N
CH3 CH3

103
Sertalin :
O
O COOEt
Cl O CH3
O O CH3

AlCl3 O COOEt

OK
Cl
Cl Cl
Cl
Cl Cl
O
COOH COOH

[H] 1) SOCl2 NH2CH3

HBr
2) AlCl3

Cl Cl Cl
Cl Cl Cl

CH3 H N CH3
N

1) NaBH4
2) Rasemat Ayrimi

Cl Cl
Cl Cl

104
 ANTİKONVÜLZANLAR (Antiepileptikler)

Epilepsi : Merkezi sinir sistemindeki belirli odaklardan çıkan yüksek frekanslı

konvulsif deşarjların ve bunları teşvik edici çeşitli etkenlerin beyinde yayılması sonucu ortaya
çıkan kronik bir hastalıktır. Periyodik nöbetler halinde ortaya çıkar.
Üç tipi vardır.
Grandmal epilepsi nöbetleri : Hasta aniden bayılır, bilinç kaybı olur, kuvvetli
kramplar görülür.
Psikomotorik nöbet : Motorik merkezde kendine özgü belirtiler görülür. Hastada
nöbet anında bilinçde oldukça ileri azalma ve kısmi hafıza kaybı ile seyreder.
Petit-mal epilepsi nöbetleri : Bu hastalarda kısa süreli bilinç bozukluğu ve azalması,
kısa süreli hafıza kaybı, hafif kas konvülsiyonları görülür.

İlaçlar :

Barbitürik asid türevleri

Bu türevlerde antiepileptik etki yan etki şeklindedir. İlaç olarak kullanımı sırasında
uyku verici etkisi fazla olduğu için ayakta tedavi edilecek hastalarda kullanımı sınırlıdır.
Diğer ilaçlarla birlikte bazen kombine edilebilirler.

O
R2
H3C N
O
R1 N
O H

Metobarbital Ph CH3
5-etil-5-fenil-1-metilbarbitürik asid

Metarbital CH2CH3 CH3

5-etil-5-etil-1-metilbarbitürik asid

Fetarbital CH2CH3 Ph
5etil-5-etil-1-fenilbarbitürik asid

Benzodiazepin Türevleri
Klonazepam
Diazepam
Flurazepam
Lorazepam
Klobazam

Hidantoin türevleri :
Barbitüratlardan sonra ilaç arama çalışmaları sonunda elde edilen feniletilhidantoin’in
antikonvulsif etkisinin yüksek, hipnotik etkisinin zayıf olmasının anlaşılmasıyla birçok
değişik türev sentezlenmiştir. Bu yapının bulunmasından sonra antiepileptik yapı şu şekilde
belirlenmiştir.

105
 O
R2 N
R
N N N
R1
O O O
Etkiyi veren temel yapı 2,4-imidazolidindion
(hidantoin)

H
O
N

R1 N
R2
O

R R2

Nirvanol+ C2H5 H
5-Etil-5-fenilimidazolidin-2,4-dion
Fenytoin+
5,5-Difenilimidazolidin-2,4-dion Ph H
EPDANTOIN®
EPANUTIN®

Mefenitoin+ C2H5 CH3

Etotoin+ H C2H5

Bu türevler grand-mal epilepside kullanılır.

SENTEZ

R R NH2
O + KCN + (NH4)2CO3 2-10 Atm co2
R1 R1 CN

H H
O R N O
R N

O R1 N
R1
H
HN O

106
Fenitoin :
CHO O
O

CN- ox.
2
OH O

H
O O
N
Baz
+ H2N NH2 N
H
O

Oksazalidindionlar :

O
O
R
R1 N
H
O

Süksinimid türevleri:
O
R
R1 N
H
O
Hidantoin ve oksazolidindionlarda 1. konumdaki NH veya O’in biyoizosteri olarak –CH2-
grubunun getirilmesiyle elde edilen süksinimid türevleri antiepileptik etkilidir.

O
R
R1 N
R2
O
R R1 R2

Fensüksinimid+ Ph H CH3
Mesüksinimid+ Ph CH3 H
Ethosüksinimid+ C2H5 CH3 H
PETİMİD®

107
 SENTEZ

COOEt COOEt
COOEt Piperidin KCN
O
CN CN CN
CN

+ NH2-R O
H COOH
N
COOH R
O

Diğer türevler:
Pirimidon+ O H
5-etil-5-fenil-hekzahidro-4,6-pirimidindion Ph N
GRANMID®
MYSOLINE® Et N
EPIMOD® O H
H
Fenasemid+ N NH2
Fenilasetilüre
O O
H3C
H
+
Etil fenasemid N NH2
2-Fenilbütirilüre
O O
+
Vigabatrin
γ-vinilGABA
SABRIL® H2 N COOH

O
Sültiam + S O
4-(Tetrahidro-2H-[1,2]-tiyazin-2-il)-benzensülfonamid S,S-dioksit N SO2NH2

Carbamazepin+
5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid
TEGRETOL® N
KARAZEPIN® O
TEMPOROL® H2N
KAZEPIN®
O
+
Okskarbazepin
10,11-Dihidro-10-okzo-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid
TRİLEPTAL® N
O
H2N
Sodyum Valproat+
2-propilpentanoik asid Na tuzu COONa
DEPAKIN®
VALPOSIM®
CONVULEX®

108
 Cl
Cl
+
Lamotrijin
3,5-Diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin N
N

H2N N NH2
+ H
Propilhekzedrin
N-metil-1-siklohekzil propilamin N
Barbeksaklon(Propilhekzedrin + fenobarbital)
MALIASIN®
Asetazolamid+ O N N
5-asetamido-1,3,4-tiyadiazol-2-sülfonamid
DİAZOMİD® H3C N S SO2NH2
H

SENTEZ
Pirimidon
O O H O H
H
N Redüksiyon Ph N Redüksiyon Ph N
Ph
O S
Et N Et N Et N
O H O H O H

Fenasemid ve Etil fenasemid

R R H
O N NH2
COCl
H2N NH2 O O

Sultiam

O O
O
S S O
Cl
H2N SO2NH2 N SO2NH2
Cl

Karbamazepin

COCl2 NH3

N N N
H O O
Cl H2N

109
Sodyum Valproat

NaOEt COOEt PdC / H2 COOEt

COOEt
2 Cl
COOEt COOEt COOEt

KOH COOH
COOH
COOH

Lamotrijin
H
Cl Cl Cl
N NH2
H2N Cl
Cl Cl NH
CuCN NH
O N NH2
COCl N

CN CN H
Cl
KOH Cl

N
N

H2N N NH2

Propilhekzedrin
CH3 CH3
H N
O N
NH2-CH3 Kat. H2

Asetazolamid
H H
N N N N
COCl2
2 NH4SCN NH2-NH2 H2N S
SH
H2N S
S NH2

N N Cl2 O N N NH3
Ac2O O N N

H2N S SH H3C N SH H3C N S SO2Cl

S H
H

O N N

H3C N S SO2NH2
H

110
MIYORELAKSANLAR (SANTRAL KAS GEVŞETİCİLER)

Merkezi sinir sistemi sinapslarına etkisiyle iskelet kaslarının tonusunu düşürürler.

Motorik uçlarda nöromüsküler iletime bir etkileri yoktur. İskelet kaslarının romatizmal veya
dış etkenlere bağlı ağrılı spazmlarında kullanılırlar. Bu bileşiklerin kısmen sedatif etkileri de
vardır. Bu nedenle trankilizan olarak da kullanılabilirler.
1) Propandiol türevleri
2) Aminoalkol türevleri
3) Değişik kimyasal yapıya sahip bileşikler

Propandiol türevleri
Monoariloksigliserol ve bunların karbamatlarıdırlar.

R OH
O OH

Mephenesine+
3-(2-metilfenoksi)-1,2-propandiol CH3
MYANESIN®
TOLSEROL®
Gayafenesin+ OCH3
MYOCAIN®

OH
O O NH2

O
R
+
Mephenesine carbamate
3-(3-metilfenoksi)-1,2-propandiol-1-karbamat CH3
TOLSERAN®
Methocarbamol+
MYOKALM® OCH3
MYOREL®
MYOREX®

Mefenoksalon+ OMe N
H

5-(2-metoksifenoksi)metil-2-oksazolidinon O O
DORSİFLEX® O

DORSİLON®

111
 SENTEZ

R R OH
OH O OH
O
OH-
+ Cl

COCl2

R OH R OH

O Cl O O Cl

H2N NH2
NH3
200oC

H OH
R N O O NH2
O O
O O
R

Aminoalkoller

Feniramidol+
α-(2-piridilamino)metil benzil alkol
ANALEXIN® N N
H OH
CABRAL®
Piridinol+
1,1-difenil-3-(piperidin-1-il)propanol N
LYSEEN® OH
Antiparkinson etkili

SENTEZ

Feniramidol
O
HOOC
+ N N
N NH2 OH H OH

LiAlH4
N N
H OH

112
Piridinol
MgBr

EtOOC H N N
EtOOC

OH

Diğerleri

Fenprobamat+
GAMAQUIL® O NH2
GAMAFLEX®
KUILIL® O
KUIFLEX®
O
+ CH3
Chlormezanon N
2-(4-klorofenil)-3-metil-tetrahidro-4H-[1,3]-tyazin-4-on-1,1-dioxid
TRANCOPAL® S
O O
Cl
+ Cl
Klorzoksazon N
5-Kloro-2-benzoksazolinon O
PARAFLEX® O
O
Meprobamat+ H7C3
NH2
O
2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat
H3C O NH2

O
O
Carizopradol+ H7C3
O NH2
N-isopropil-2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat O
H3C N
CAR-AS® (+parasetamol) H
O
+
Baclofen NH2
4-amino-3-(p-klorofenil)butirik asid Cl
COOH
MORESAL®
CH3
+
Orfenadrin
N,N-dimetil-2-( α-fenil 2-metilbenziloksi)etilamin O N
NORFEX®

N
Tizanidin+ S
Cl N
5-kloro-4-(2-imidazolinil)amino-[2,1,3]-benzotiadiazol
SIRDALUD® N H

H N N

113
SENTEZ

Fenprobamat

COCl2 NH3
OH O Cl O NH2

O O

Chlormezanon

O O O
CH3 CH3
OH N KMnO4 N
t
HNH2CH3 OHC Cl
S H S S
O O
Cl Cl

Chlorzoxazon

Cl NH2 Cl N
COCl2
O
OH O

Baclofen

CH3
O
Baz COOEt
COOEt
CHO 2 Cl
Cl
CH3 COOEt
O O
CH3

O
Hidroliz COOH CH3COCl
Cl Cl O
COOH
O

O
NH'CONH2 Hoffman NH2
Cl N H Cl
NaOBr COOH
O

114
Tizanidin

NH2 N
SO2 N HNO3 Fe / CH3CO2H
S S
Cl NH2 Cl N Cl N
NO2
N CSCl2 N NH2 N
H 2N S
S S
Cl N Cl N Cl N
H
NH2 NCS N N
H NH2
S
(CH3CO2)2Pb / KOH N
S
Cl N
N N
H
N
H

115
ANALEPTİK İLAÇLAR

SSS stimülanları : Analeptikler

Nootropikler
Narkotik antagonistlerdir.

Analeptikler anastezi sonrası pulmoner ventilasyonu arttırmak, zayıf uyarıları

kuvvetlendirmek ve normal reflekslerin kazanılmasını hızlandırmak için kullanılırlar.
Kullanım yerlerine göre dört gruba ayrılırlar.
1) Solunum Stimülanları,
2) Konvülzan Stimülanları,
3) Psikomotor Stimülanları,
4) Adrenerjik Stimülanlar.

Solunum Stimülanları

CH3
+ N
Doksapram
N
1-Etil-4-[2-(4-morfolinil)etil]-3,3-difenil-pirolidin-2-on O O

O
+
Niketamid N
N,N-Dimetilnikotinamid CH3
CH3
N
O
+
Etamivan N
N,N-Dietil-3-metoksi-4-hidroksi-benzamid CH3
HO CH3
CH3O
O
+
Bemegrit N H
4-Etil-4-metilpiperidin-2,6-dion
O

SENTEZ

Niketamid :

O
CH3 KMnO COOH SOCl2
4 N
CH3
CH3
N 2) H N CH3
N CH3 N

116
Etamivan :
O
O O
CH3
H Oksid. H N CH3
OH N
CH3
HO P2O5 CH3
HO HO
CH3O
CH3O CH3O

Bemegrit :
NC
CN
COOEt +
CN Baz CN COOEt H
O
COOEt COOEt COOEt
NC

O O
O
COOH (CH3CO)2O H2N NH2
O N H
COOH
O O

Konvülzan Stimülanlar

Pentilentetrazol+ N
N
6,7,8,9-Tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin N
N

SENTEZ

O N + H
H2N-OH OH H N N

O OH

N HNO2 N
N
N
NH-NH2 N

117
 Psikomotor Stimülanlar (serebral stimülanlar)

O
R''
R'
N
N

O N N
CH3

Kafein+ -CH3 -CH3

1,3,7-Trimetilksantin
Teofilin+ -CH3 H
1,3-Dimetilksantin
Teobromin+ H -CH3
3,7-Dimetilksantin
Fenetilin+ CH3
7-[2-(1-metil-2-feniletilamino)etil]teofilin -CH3
N
H
Kafedrin+ CH3
7-[2-(2-hidroksi-1-metil-2-feniletilamino)etil]teofilin -CH3
N
H OH
+
Teodrenalin OH
7-[2-(2-hidroksi-2-(3,4-dihidroksifenil)feniletilamino)etil]teofilin -CH3
N OH
H OH

SENTEZ

O O CH3
H
H3C H3C Br
N Br N H N
N Br N H

O N N O N N
CH3 CH3
H
O
H3C N
N
N
CH3
O N N
CH3

118
 Adrenerjik Stimülanlar

R'
H3C N
H

Amfetamin+ H H
1-Fenil-2-aminopropan
Fenfluramin+ -CF3 -C2H5
1-(3-triflorometilfenil)-2-etilaminopropan

Metilfenidat+
COOCH3
Metil 2-fenil-2-(2-piperidinil)asetat
®
RİTALİN H
N

O
Fenmetrazin+
2-Fenil-3-metilmorfolin
H3C N
H

O
Fendimetrazin+
2-Fenil-3,4-dimetilmorfolin
H3C N
CH3

Pipradol+
α,α−Difenil-2-piperidinometanol
OH
N H

SENTEZ

Amfetamin :
CH3

NO2 [H]

CHO

H3C NO2 H3C NH2

119
Metilfenidat :
Br

N
CH3OH
CN CN COOCH3
H2SO4

N N

H2 / Pt
COOCH3

H
N

Fenmetrazin ve fendimetrazin :
Cl

LiAlH4
Cl O
O O
OH

H3C N O H3C N
H3C N H
H H
H

Cl

LiAlH4
Cl O
O O
OH

H3C N O H3C N
H3C N H
CH3 CH3
CH3

Pipradol :
MgBr

2
KMnO4 EtOH
+
N CH3 N COOH H N COOEt

Pt / H2
OH OH
N N H

120
 NOOTROPİK İLAÇLAR

Bilinç azalması ile ortaya çıkan dikkat ve konsantrasyon eksikliğinde algılamayı

düzenlerler.

Pirolidin-2-on Türevleri

O N

R NH2

O
+
Pirasetam
2-(2-okzo-1-pirolidinil)asetamid
NÖROTROP® -H
NOOTROPİL®
BİOSETAM®
Atirasetam+ -C2H5
2-(2-okzo-1-pirolidinil)bütiramid

SENTEZ
Cl

NH2

O N NaH O N
H NH2

HO OH
+
Piritinol HO OH
Bis[(4-hidroksimetil)-5-hidroksi-6-metil-3-pridilmetil]disülfür S S

H3C N N CH3
NH2
Takrin+
5-Amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin
N

SENTEZ

Takrin

NH2
CN Lewis asidi

NH2 O N

121
 PSİKOMİMETİKLER

Bunlar, karamsarlık hali, hayal etme, algılama ve davranışlarda değişikliklere neden

olurlar, halusinojenik etkilidirler.

İndol Türevleri
CH3
R
N
R' CH3

N
H

Bufatenin+ H -OH
3-[2-(Dimetilamino)etil]-1H-İndol-5-ol
Psilosin+ -OH H

Karbolin Türevleri

Harmin+ N
7-Metoksi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol CH3O
N
CH3
H

Harmalin+ N
CH3O
N
CH3
H

Harman+ N

N
CH3
H
CH3O
+
Meskalin
CH3O
NH2

CH3O

Lizerjik Asid Türevleri

O

CH3
N N

N
R
d-Lizerjik asid dietilamid H
dl-Asetillizerjik asid dietilamid -COCH3

122
Marihuana ve Kannabinoitler

HO O
9
Kannabidiol -Tetrahidrokannabinol

COOH COOH

HO O
9
Kannabidiolik asid -Tetrahidrokannabinolik asid

123
ANALJEZİKLER

Ağrı (ALJEZİ) impulslarının algılanmasının azalmasıyla artaya çıkan duruma

ANALJEZİ, ağrının algılanmasını baskılayan veya azaltan bileşiklere de ANALJEZİK ilaç
denir.
Ağrı, aslında hastalanmanın ve yaralanmanın oluşması durumunda meydana gelen bir
semptomdur. Bu nedenle doğal bir uyarıcı ve koruma mekanizmasıdır.
Ağrı impulslarının oluşumu, iletişimi ve merkezi dönüşümü NOSİSEPTİF olarak
adlandırılır. Ağrı reseptörlerine de NOSİSEPTÖR’ ler denir.

Analjezikler iki gruba ayrılır :

1) Narkotik Analjezikler
2) Periferik Antinosiseptifler

Narkotik Analjezikler (Opiatlar, opioitler)

Güçlü analjeziklerdir, aynı zamanda SSS üzerine depresif etkileri de vardır. Çoğu
bağımlılık yapar. Periferik antinosiseptiflerin aksine antipiretik ve antienflamatuvar etkileri
yoktur. Etkilerini SSS’ de Nöromediyatör olarak görev yapan endojen, opiatların etkilediği
OPİAT RESEPTÖRLER’ i aktive ederek gösterirler. Bu endojen opiatlar veya opioitler, yani
endorfinler peptid yapılı bileşiklerdir.
Bu gruptaki bileşikler agonist veya antagonist etkili olabilirler. Opiat antagonistler,
morfin ve benzeri analjeziklerin etkisini ortadan kaldırırlar. Bu ilaçlar narkotik analjeziklerin
neden olduğu solunum depresyonunu ortadan kaldırmak veya azaltmak için kullanılırlar.
Nalokson ve naltrekson gibi.

Beyin Anestezikler

Narkotik analjezikler

Omirilik

Sinir Genel anestezikler

Yüzeysel anestezikler
Agri reseptörü
Nonopioid analjezikler

124
 Morfin Türevleri

Opiat ve opioitlerde halka sistemleri ve numaralandırmaları aşağıdaki gibidir.

7
8 6
3 4 16
15

3 2 17 5
4
N 9 5 N 9
14
13
1 H 12
2 9 H 6
N 1
5
8 1'
10 11
4
H 7
8 6 1 3
4' 2'
7 3' 2
Morfan Benzomorfan Morfinan

O-R'

N
H3C O

O-R
Morfin+ H H
7,8-Didehidro-4,5-epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol
Kodein+ -CH3 H
7,8-Didehidro-4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-ol
Dionin+ -CH2CH3 H
Eroin+ -COCH3 -COCH3

OH
+
Buprenorfin
TEMGESİK® N
O

OH

Pentazosin+ N
2’-Hidroksi-2-(3-metil-2-bütenil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan
SOSEGON®
FORTRAL® OH
+
Dekstrometorfan
2-Metoksi-17-metil-morfinan
ACTİDEM® N
BENİCAL® H3C
DORFAN®
MORFAN®
MADİNAİT® OMe
TUKODİL®

125
 Morfinin uzaysal yapısını sağlayan konfigürasyonu 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) ‘
dir. Bu konfigürasyondaki morfin molekülü levojirdir ve total konfigürasyonu D ‘dir. Buna
göre morfinin uzaysal yapısı aşağıdaki gibidir. Sentetik ve yarı-sentetik türevlerin uzaysal
konformasyonları morfinin uzaysal yapısına benzemektedir.

OH
N
H3C
O

OH
CH3
N
H3C N O
O H3C

Meperidin grubu Metadon grubu

Meperidin Grubu

O
Meperidin+ N
Etil 1-metil-4-fenilpiperidin-4-karboksilat H3C
® O
ALODAN
DOLANTİN®

CH3
+
Fentanil N
N-Fenil-N-[1-(2-fenetil)-3metil-4-piperidinil]propiponamid
N O
FENTANYL®

CH3
+
Loperamit N CH
3
O
[4-(4-klorofenil)-4-hidroksipiperidin-1-il] N,N-dimetil-2,2- N
OH
difenilbutanamit Ph
® Ph
DİADEF
DİYASİF®
LOPERMİD®
Cl

O
Difenoksilat+ NC
N
Etil 1-(3-siyano-3,3-difenilpropil)-4-fenil-4-piperidin karboksilat Ph O
Ph
LOMOTİL®

126
Metadon Grubu

Metadon+ CH3
6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon CH3
® N O
DOLOFİN H3C
CUTİCURA®
GASTROGUANİL®

O H3C
+ N
Dekstromoramid N O
(+)-1-(3-metil-4-morfolino-2,2-difenilbutiril)pirolidin
JETRİUM®

Dekstropropoksifen+ CH3
H3C
CH3
(+)-1,2-Difenil-2-propiyonoksi-3-metil-4-dimetilaminobutan N O
DOLOKSEN® H3C O

PALJİN®
DARUAL®
PRODOL®
CH3
Tramadol+ N
Trans(±) 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil)siklohekzanol H3C
® OH
CONTRAMAL

OMe

127
SENTEZ

Dekstrometorfan :

O
CN CH3COONH4 CN CN
COOH

NH2 HOOC
N O
Redüksiyon OMe H

OMe

POCl3 CH3I
H N
H3C N
Rasemik ayirma

OMe
OMe

Pentazosin :
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3O MgBr
CH3
CH3I

N OMe
N+ N+
CH3 CH3

CH3 N
CH3 H3C BrH
H2 / Pd
OMe
N
CH3 OMe

N N BrCN N +
H3C (CH3CO)2O H C H H
3

von Braun

OH OCOCH3 OCOCH3

N N
H Br

OH OH

128
Meperidin :
N N
CN H3C CN H3C COOEt
NaNH2 EtOH
Cl
H3C N
Cl H2SO4

Difenoksilat :
Br Ph N
Ph CN H COOEt
Br
CN
Ph Ph Br

NC OEt
N
Ph O
Ph

Loperamid :
O O O
1) SOCl2
Ph Ph
O HBr Ph OH
COOEt CH3

Ph Ph Ph Br 2) H N
CH3

CH3

O CH3 N CH
N 3
N CH H OH O
Ph N
3 OH
Ph Ph
Ph Br

Cl
Cl

Fentanil :
NH2
Ph Ph
N N Redüksiyon

O N

Ph
N Ph
N O
(CH3CH2CO)2O
N H
N

129
Metadon :
H3C CH3 H3C CH3
N CN N 1) EtMgBr
CN
H3C Cl H3C
Ph Ph Ph Ph 2) Hidroliz

H3C CH3 O
N
H3C
Ph Ph

Dekstromoramid :
O CH3
O CH3 CN N 1) H2SO4
N CN
2) SOCl2
Cl Ph Ph Ph Ph 3) H N

O CH3 O
N
N
Ph Ph

Dekstropropoksifen :
BrMg

O H3C
H3C N O
N H CH2O H3C
H3C

H3C
H3C
N OH (CH3CH2CO)O N O
H3C
Ph H3C
Ph O
Ph
Ph

130
Tramadol :
MgBr

H3C H3C
CH2O OMe
N H
H3C N
H3C
O O

H3C
N
H3C OH

OMe

Narkotik Antagonistler

OH

Nalorfin+ N
7,8-Didehidro-4,5-epoksi-17-(2-propenil)morfinan-3,6-diol O

OH
O
Nalokson+
4,5-Epoksi-3,14-dihidroksi-17-(2-propenil)morfinan-6-on N
OH O
NARCANTİ®

OH
O

Naltrekson+ N
O
4,5-Epoksi-3,14-dihidroksi-17-(siklopropilmetil)morfinan-6-on

OH

131
 SENTEZ
Nalorfin :
OH OCOCH3

(CH3CO)O BrCN
N N
H3C O H3C O

OH OCOCH3

OCOCH3 OH

Br
Hidroliz N
N
H O H O

OCOCH3 OH

OH

N
O

OH
Nalokson ve Nalthekzon :
OH
OH
OMe
H2O2 N
N H3C O
H3C O OH

OMe OMe
Tebain

O O

Pd / C / H2 BrCN
N N
H3C OH O H3C OH O

OMe OH
Oksikodon
O O
Br
N N
H OH O OH O

Nalokson
Oksimorfon OH OH
O
Br

N
OH O

Naltrekson
OH

132
ANTİTUSİF VE EKSPEKTORANLAR

Öksürük, solunum yolları iritasyonu sonucu ortaya çıkan koruyucu ve fizyolojik bir
reflekstir. Öksürüğe neden olan reseptörlerden gelen impulslar beyin sapında bulunan öksürük
merkezini uyarırlar. Öksürük merkezinin inhibe edilmesiyle veya spazmolitik etki sonucu
akciğerlerdeki reseptörlerin duyarlılığının azaltılmasıyla öksürüğün yoğunluğu ve sıklığı
azaltılabilir.

Opiat ve Opioit Antitusifler

Kodein+
Dekstrometorfan+
Noskapin+
ARBİTUS®
COLDEKS®
TUSİFON®
CH3
+
İzoaminil H3C N CH3
CN
3-Siyano-3-fenil-5-dimetilamino-2-metilhekzan
®
PERACON

O
Butamirat+ O
2-(2-Dietilamino-etoksi)etil α-etilfenilasetat O N
®
SİNEKOD
O
Karbetapentan+
O
2-(Dietilaminoetoksi)etil-1-fenil-1-siklopentankarboksilat O N
GAYABEN®

Difenhidramin+
2-Benzhidriloksi-N,N-Dimetil etilamin
CH3
ALLERJİN® N
BENADRİL® O CH3
BENAFED®
BENİLİN®

133
 Ekspektoranlar

CH3
Bromhekzin+ Br
N
N-siklohekzil-N-metil-2-(2-amino-3,5-dibromobenzil amin
BROLYN® NH2
Br
OH
+
Ambroksol H
4-[(2-Amino-3,5-dibromofenil)metilamino]siklohekzanol Br
N
SEKROL®
MUKORAL® NH2
Br
+ O H
Asetilsistein SH
L-α-asetilamido-β-merkaptopropiyonik asid OH
H3C N
ACETYLCYSTEİN®
H O
+ CH3
Karbosistein
S-Karboksimetil-L-sistein
S O
MUKOBRON® H
OH
MUKOTİK® H2N
O

SENTEZ

İzoaminil
CN
CH3 NaNH2
CN NaNH2
Br H3C N CH3
Br
CH3
H3C N CH3
CN

Butamirad
O
HO N O
O
O
O N
Cl

134
Karbetapentan

Br
Br
Hidroliz O SOCl2
CN CN
NaNH2 OH

O O
HO N
O O
Cl O N

Difenhidramin
O
1) NaBH4
Cl AlCl3
O Cl
2) SOCl2

CH3
N
CH3
HO CH3 N
O CH3

Bromhekzin
O
1) NaBH4
Cl AlCl3
O Cl
2) SOCl2

CH3
N
CH3
HO CH3 N
O CH3

135
 NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER

Bu grup analjeziklere NONSTEREOİDAL ANTİENFLAMATUVARlar (NSAI) veya

sadece antienflamatuvarlar da denir.. Antipiretik ve antiflojistik etkileri de vardır.

Ateş ve enflamasyon:

Termoregülasyon merkezi, ön hipotalamusda bulunur, ve vücut sıcaklığını 37oC de

tutar. Sıcaklık ayarlanması gerekince deride bulunan termoreseptörlere gelen uyarılar
termoregülasyon merkezine ulaştırılır. Bu uyarı sonucu deriye kan pompalanır ve terleme
gerçekleşir. Ateş, bu merkezin yüksek sıcaklık seviyesine çıkmış olmasıyla ortaya çıkar.
Enfeksiyon hastalıklarında, bakterilerin salgıladığı eksojen pirojenler ateş yükseltirler.
Bu olay, pirojenlerin fagositleri uyarmasıyla başlar, sonuçta vücuda özgü endojen pirojenler
oluşur. Bunlar da termoregülatör merkezin daha yüksek bir eşiğe çıkmasına neden olurlar.
Enflamasyon da bütün organlarda çeşitli fiziksel ve kimyasal etkilerin ve
mikroorganizmaların neden olduğu bir tepki reaksiyonudur. Bu etkenler kan damarlarının bağ
dokusunun enflamasyonuna neden olurlar. Enflamasyon belirtileri:
∗ Kızarma(Eritema ∗ Şişme(Ödem) ∗ Sıcaklık’tır
Bu tepkiler ağrı reseptörlerini uyararak ağrı hissedilmesine neden olurlar.
Prostoglandinlerin enflamasyon, ağrı ve ateş oluşumunda önemli rolleri vardır.
Narkotik olmayan antienflamatuvar ilaçlar, prostoglandin’in biyosentezini inhibe ederek etki
gösterirler.

Doymamis yag asidleri

NSAI Siklooksijenaz

Siklik endoperoksitler

Prostoglandinler

136
 SALİSİLİK ASİD TÜREVLERİ

Salisilik asid+ COOH

OH

Asetil salisilik asid+ COOH

O CH3

O
+ COOH
Diflunisal
2-Hidroksi-5-(2,4-diflorofenil)benzoik asid OH
®
DOLPHİN

F F

p-AMİNO FENOL TÜREVLERİ

NHCOCH3

Parasetamol+
N-(4-Hidroksifenil)asetamit

OH
NHCOCH3

Fenasetin+
N-(4-Etoksifenil)asetamit

O CH3

PİRAZOLİNON TÜREVLERİ

H3C R

N O
H3C N

Fenazon+ (antipirin)
1-Fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on H
BLEPHAMİDE LİQUİFİLM® (fenazon salisilat)
Propilfenazon+ CH3
1-Fenil-2,3-dimetil-4-izopropil-3-pirazolin-5-on
CH3

137
Aminofenazon+ CH3
N
1-Fenil-2,3-dimetil-4-dimetilamino-3-pirazolin-5-on
CH3
+
Dipiron (metamizol)
1-Fenil-2,3-dimetil-5-pirazolon-4-metilamino metansülfanat sodyum CH3
NOVALGİNE® N SO3Na
GERALGİNE®
ANDOLOR®

ANTRANİLİK ASİD TÜREVLERİ

Mefenamik asid+ COOH

2-[(2,3-Dimetilfenil)amino]benzoik asid
FENAMİN® N H
PONSTAN® CH3
ROLAN®
CH3
+ O
Etofenamat
O
2-[[3-(Triflorometil)fenil]amino]benzoik asid 2-(2-hidroksietoksi)etil ester O OH
®
FLEXO-JEL
N H
RHEUMON-JEL®
THERMO RHEUMON®
CF3

ARİLASETİK / PROPİYONİK ASİD TÜREVLERİ

Ibuprofen+
(±)-2-(4-İzobutilfenil)propiyonik asid CH3
BRUFEN®
COOH
PROFEN®
NUROFEN®
ARTRİL®
CH3

COOH
Ketoprofen+
2-(3-Benzoilfenil)propiyonik asid
KETOFEN®
O
PROFENİT®

Diklofenak potasyum+ COO K

2-[(2,6-Diklorofenil)amino]fenilasetik asid
VOLTAREN® H
N
CATAFLAM® Cl Cl
DOLOREKS®

Naproksen+
(d)-2-(6-Metoksi-2-naftil)propiyonik asid CH3
®
APRANAX
COOH
APROL®
RUMAZOLİDİN® MeO
NAPROSYN®

138
Indometazin+ MeO COOH
1-(4-Klorobenzoil)-2-metil-5-metoksiindol-3-asetik asid
CH3
ENDOL® N
ENDOSETİN®
O
Cl

Tolmetin+ H3C
1-Metil-5(4-metilbenzoil)-pirol-2-asetik asid
COOH
TOLECTİN® N
O CH3

ARİLASETİK ASİD PREKÜRSÖRLERİ

O
+
Fenbufen COOH
4-(4-Bifenilil)-4-oksobutanoik asid
CİNOPAL®

Nabumeton+ O
4-(6-Metoksi-2-naftalenil)-2-butanon
CH3
RELİFEKS®
CH3O

OKSİKAMLAR

Piroksikam N
O O
4-Hidroksi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiyazin-3-
karboksamit-1,1-dioksit
N
OKSİKAM H
N
INFLAMEKS S CH3
O O
Tenoksikam N
O O
4-Hidroksi-2-metil-N-2-piridinil-2H-tiyeno[2,3-e]-1,2-tiyazin-3-
karboksamit-1,1-dioksit S N
ARTROKSİN
N H
TENOX S CH3
O O

139
SELEKTİF SİKLOOKSİJENAZ-2(COX-2) İNHİBİTÖRLERİ

H3C

Selekoksib+
1-(4-aminosülfonilfenil)-3-trifllorometil-5-(4-metilfenil)pirazol
CF3
CELEBREX® N
N

NH2SO2

Refokoksib+ O
3-Fenil-4(4-metilsülfonilfenil)furan-2(5H)-on
O

CH3SO2

Diğerleri

Benzidamin+ CH3
O N
1-Benzil-3-(3-dimetilaminopropoksi)-1H-indazol
CH3
TANFLEX® N
TANTUM®
TERNEX®

Azapropazon+ O CH3
5-(dimetilamino)-9-metil-2-propil-1H-pirazolo[1,2-
H3C N O
a][1,2,4]benzotriazin-1,3-(2H)-dion N
®
PRODİSAN CH3
N N
CH3

SENTEZ

Asetil salisilik asid :

COOH COOH
OH ONa OH O CH3
NaOH CO2 (CH3CO)2O
O

140
Diflunisal :
OMe
OMe
+
NH2 N N] HI
diazo

F F F F F F

OH OH

OH
K2CO3 / CO2
O
F F F F

Parasetamol :
NO2 NH2 NHCOCH3

HNO3 [H] (CH3CO)2O

OH OH
OH OH

Fenazon türevleri :

O H3C
NH2 H3C
HN
OEt (CH3)2SO4
N O N O
H N H3C N
H3C O

H3C
H3C 1) O
CH3 H3C
H3C
2) H2 / Ni
N O
H3C N

141
Aminopirin ve Dipiron :
CH3
H3C H3C NO H3C NH2 N CH
H3C
3
HNO2 [H] (CH3)SO4
N O N O N O
H3C N H3C N H3C N O
N H3C N

CHO

H3C + H3C
H3C N H3C N H3C N H
(CH3)SO4 OH2
N O N O N
H3C N H3C O
N H3C N

H3C
H3C N SO3Na
NaHSO3 / CH2O
N O
H3C N

Mefenamik asit ve etofenamat :

NH2 COOH
COOH R K2CO3 / Cu
N H
Br R' R

R'
Veya

Cl COOH
COOH R K2CO3 / Cu
N H
NH2 R' R

R'
O
COOK O
O O OH
Cl OH

N H N H
R R

R' R'

142
Ibuprofen :
CH3 CH3
HCN CN
CH3COCl O
OH
AlCl3

CH3

HI / P COOH

Ketoprofen :
CH3
Br
CH3
AlCl3 Br2
+

O O
COCl

COOEt
O
CN
NaCN EtO OEt CN CH3I

NaOEt NaOEt
O
O

H3C CH3
COOEt
COOH
CN
Hidroliz

O O

Naproksen :
O
H N O
(CH3CO)2O CH3
AlCl3 S
MeO MeO

N O H3O+ CH3OH
COOH
S H2SO4
MeO MeO

CH3
COOCH3 CH3I Hidr.
COOCH3
MeO NaH MeO

CH3

COOH

MeO

143
Diklofenak :
O
NH2
H Cl
Cl Cl K2CO3 / Cu N Cl
Cl Cl
Br

Cl
COO K
AlCl3 O KOH
O N H
N Cl N
Cl Cl Cl Cl Cl

Indometazin :
COOEt
CH3O ClH
COOEt
CH3
O CH3 N
NH Fischer indol sent.
H
NH2
COOEt
Cl COCl
CH3
N

Cl

Tolmetin :
CH3 CH3
CH2O CH3I + NaCN CN
N N
CH3 N CH3 N
N HN(CH3)2 N CH3
CH3 CH3
CH3 CH3

Cl Cl
H3C COCl Hidr.
CN COOH
AlCl3 N N
O CH3 O CH3

Fenbufen :
O
O
AlCl3 COOH
O

144
Nabumeton :
O
O
CHO
CH3 Pd / H2

CH3O NaOH CH3O

CH3

CH3O

Piroksikam :
O O O
Cl
NaOEt
OEt
N Na N COOEt
S S
O O O O
O O O N
N
COOEt H2N
N
N N H
S CH3 S CH3
O O O O

Benzidamin :
COOEt COOEt
Cl HNO2

NH2 NH

CH3
OH O N
NaOEt CH3
N N
N CH3 N
Cl N
CH3

Azapropazon :
O
CH3
H3C NO2 N N H3C N
CH3 N H2 / Raney-Ni
CH3
NH2 N N
CH3

O CH3
H
COOEt
H3C N H C3H7 H3C N O
N COOEt N
CH3 NaOEt CH3
N N N N
CH3 CH3

145
Rofekoksib

O
Cl N(Et)3
O

OH CH3SO2

O
O
O Baz
O
O

CH3SO2

SO2CH3
Selekoksib

H3C
H
N
NH2
CF3 CF3
N
NH2SO2 N
O O
NH2SO2

146