1

1.

2.

3.

4.

5.

Referensi : Beale, J.M. and Block, J.H., Wilson And Gisvolds, Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Twelfth Edition, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. International Journal Bioorganic & Medicinal Chemistry ScienceDirect. Foye, W.O., 1995, PrinsipPrinsip Kimia Medisinal, Jilid I, Edisi Kedua, Diterjemahkan oleh Rasyid, H. R, dkk., UGM Press. Siswandono dan Soekardjo, B., 2008, Kimia Medisinal, Edisi kedua, Cetakan kedua, Airlangga University Press. Internet

ARTI DIURETIK

Diuretik : senyawa kimia yang meningkatkan laju pembentukan urin.

Aorta
Tubulus kontortus proksimal

(1) Urin primer

air, garam, asam amino, glukosa dan urea

(2) glukosa, garam, air, dan asam amino

Urin sekunder
(3) Tubulus kontortus distal

Zat berguna
3

MEKANISME KERJA

No. 14 : tempat reabsorpsi Na+ berlangsung

DIURETIK SENYAWA GARAM ANORGANIK

Amonium klorida, amonium nitrat & kalsium klorida Efek diuretik lemah asidosis hiperkloremik sistemik

Mekanisme Aksi :

Amonium klorida efektif (1-2 hari pemberian, ginjal mengadakan kompensasi dg memproduksi NH3)

NH4Cl di klinik digunakan bersama diuretik lain (diuretik turunan merkuri). Dosis oral : 11,5 g 4 dd. NH4Cl ekspektoran (campuran obat batuk) sekresi cairan saluran nafas shg mudah dikeluarkan

OBAT DIURETIK GOLONGAN MERKURI

Penggunaan s. d thn 1957

Mekanisme Aksi
Menghambat enzim sulfhidril Peran enzim sulfhidril: reabsorpsi aktif Na+ melintasi selaput tubulus ginjal & kembali ke dalam peredaran sistemik Penghambatan tubulus proksimal & lengkung Henle

Diuretik lemah : ditambahkan pd senyawa diuretik merkuri Meningkatkan efek pelebaran pembuluh darah perifer Meningkatkan absorpsi senyawa merkuri pd tempat penyuntikan

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

R1 : gugus aromatik, heterosiklik/ asiklik yg terikat pd rantai propil melalui gugus karbamoil [ ] Gugus R1 sangat menentukan distribusi & kecepatan ekskresi diuretik. R2 : gugus metil/ etil (pengaruhnya kecil) X : Substituen yg bersifat hidrofil X : dapat gugus teofilin ( kecepatan absorpsi, toksisitas, efek iritasi setempat & efek diuretik) X : gugus tiol (SH) : mengurangi toksisitas jantung & 10 efek iritasi setempat

Penggunaan diuretik merkuri

Edema jantung kongestif, nefrosis kronik, glomeronefritis & asites (sirosis hati) Klormerodin Hg 203 diagnostik lokalisasi tumor

Efek Samping
Efek toksik Merkurialisme, gejala : stomatitis, gingivitis, diare, proteinuria (jarang) Reaksi hipersensitif berat (I.V): disertai pruritus, ruam, asma, demam, mual, muntah & merah-merah Gangguan elektrolit (hipokalemia, hiponatremia & hipokloremik alkalosis Kejang2, tetani, lemah & psikosis

11

OBAT DIURETIK GOLONGAN FENOKSIASETAT

Ditarik, ESO: fungsi ginjal abnormal

12

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

Aktivitas diuretik yang optimal akan tercapai :

13

MEKANISME KERJA
1 Memblok reabsorpsi Na+ yang terfiltrasi (30 %) pd lengkung Henle
menghambat sistem kotransport 1 Na+/ 1 K+/ 2 Cldi membran luminal (lengkung Henle & sel makula densa)
14

MEKANISME KERJA
2. Memblok mekanisme umpan balik tubulo glomerular yg akan menyebabkan penurunan akut GFR ketika aliran cairan luminal ditingkatkan melalui segmen nefron yg memiliki sel makula densa. 3. Meningkatkan aliran darah ginjal total dengan sesaat meningkatkan pelepasan vasodilator prostaglandin di dalam ginjal. 4. Menginduksi redistribusi sementara pd aliran darah intraginjal yg memberikan kontribusi positif thd besarnya diuresis.

15

Penggunaan
Edema yang menyertai gagal jantung kongestif, sirosis hati dan sindrom nefrotik. Alternatif pengganti diuretik kuat yang hipersensitif terhadap obat yang mengandung sulfamoil.

Efek Samping
Alkalosis hipokalemik : peningkatan pertukaran Na+ cairan luminal dengan ion K+ atau H+. Jangka pendek : kehilangan cairan elektrolit Jangka panjang : volume plasma berkurang Gejala gout (Adanya penurunan volume plasma : terjadi peningkatan reabsorpsi zat terlarut, misal asam urat). Hemoragi gastrointestinal

16

Metabolisme

17

OBAT DIURETIK GOLONGAN PURIN

18

Penggunaan
Aminofilin : oral, i.m, i.v / suppositoria rektum dosis : 0,10,5 g Aminofilin & teofilin : terutama efek bronkodilatasi Kafein : digunakan untuk efek stimulasi SSP Diuretik golongan xantin tidak seefektif diuretik lain & jarang digunakan sbg diuretik.
19

Akibat sifat diuretis xantin termetilasi penelitian turunan pirimidin (secara biokimia berhubungan dengan senyawa purin in vivo.

Hasil : turunan urasil diketahui menimbulkan diuresis jika disubstitusi dengan gugus 6-amino dan substituen 1,3-dialkil
20

Turunan purin & pirimidin menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl- dalam tubulus proksimal tanpa menimbulkan pengaruh yg berarti pd pH urin Kehilangan klorida hipokloremik alkalosis yg dapat menghentikan diuresis

21

Senyawa Diuretik

Laju volume urin mL/menit

1 8 7 8

Onzet (jam) Durasi (jam)

1 3 (I.V) 1 3 (I.M) (oral) 38 12 68

pH

Na+ K+ Cl(mEq/Liter)
50 90 15 15 60 110 160 155

HCO3-

Kontrol Manitol (Osmitrol) Diuretik Merkuri Asam Etakrinat (Endekcin)

6 6,5 6 6

1 4 1 1

150 8 140 10

Aminofilin

1 (oral)

150 15

160

22

OBAT DIURETIK GOLONGAN PTERIDIN

Inti pteridin asam folat & riboflavin Mekanisme aksi : menghalangi reabsorpsi Na+ & sekresi K+ melalui tubulus distal peningkatan ekskresi Na+ & Cldalam urin.
23

 Amilorid : basa cukup kuat; kebanyakan diuretik adl asam lemah (pKa : 8,7). Mekanisme aksi : menghalangi reabsorpsi Na+ & sekresi K+ melalui tubulus distal peningkatan ekskresi Na+ & Cl- dalam urin.

24

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

Aktivitas diuretik optimal tercapai apabila :

25

Triamteren:
Diberikan secara oral harian 100200 mg Cepat diabsorpsi, onzet : 30 menit, puncak 26 jam Obat diekskresi melalui urin dalam 24 jam

Amilorid
Dosis oral harian 30 mg, Awal & lama kerja = triamteren

Kedua obat tersebut jika digunakan sendiri2 terjadi hiperkalemia; dikombinasi dengan golongan benzotiadiazon
26

Kontraindikasi
Penderita ginjal/ penderita hiperkalemia Tidak diberikan tambahan kalium hiperkalemia berat

Efek samping
Triamteren : K+ serum dan asam urat, hiperurisemia Amilorid : K+ serum dan hiperurisemia negatif Efek samping jarang : mual, muntah, sakit kepala, mulut kering, ruam kulit.

27

OBAT DIURETIK GOLONGAN SULFONAMIDA

Sulfanilamida (infeksi bakteri) efeknya diuresis ringan cirinya: adanya Na+ & sejumlah besar HCO3- di urin. SA efeknya lemah di ginjal, dosis untuk dapat menimbulkan efek diuresis yg memadai efek samping besar .

28

Mekanisme Aksi Inhibitor karbonat anhidrase (CA) di ginjal

29

Mekanisme Aksi

30

Pembentukan kompleks dan penghambatan enzim karbonat anhidrase pada sisi aktif melalui ikatan hidrogen

31

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

Sulfonamida Heterosiklik sederhana

5) koefisien lipid tertinggi & nilai pKa terendah aktivitas inhibitor CA & diuretik terbesar
32

Meta-disulfamoilbenzen

Secara I.V memiliki aktivitas inhibitor CA

Oral : diuretik buruk ditarik

Aktivitas = Asetazolamida, namun kloruretik
33

Penggunaan

Penggunaan utama : pengobatan glaukoma CA (enzim penting mata): pembentukan cairan mata Penghambatan enzim ini Laju pembentukan cairan mata tekanan intraokular pd glaukoma

Profilaksis mabuk ketinggian akut Obat tambahan tx epilepsi Membasakan urin (mempercepat ekskresi asam lemah berbahaya tertentu melalui ginjal. Membantu kelarutan asam lemah endogen (asam urat) di urin. 34

Efek Samping
Terjadinya asidosis metabolik akibat kehilangan HCO3- di ginjal. Hipokalemia akibat kehilangan K+ di ginjal. Penurunan sampai GFR 20 % Parestesias (kesemutan) Kantuk Kelelahan Anoreksia Gangguan GI Batu pada kandung kemih penurunan laju ekskresi sitrat melalui urin Memperburuk gejala sirosis hati

35

OBAT DIURETIK GOLONGAN BENZOTIADIAZIN

Pengembangan diuretik gol sulfonamida

36

Diuretik Tiazida

Nama Generik Klorotiazida, USP Benztiazida, USP

Nama R Dagang Diuril Cl Exna, Hydrex Cl

R1 H

37

Diuretik Hidrotiazida

Nama Generik Hidroklorotiazida, USP Hidroflumetiazida, USP Bendroflumetiazida, USP Triklormetiazida, USP Metiklotiazida, USP Politiazida, USP Siklotiazida, USP

Nama Dagang HydroDIURIL, Esidrix, Oretic Saluron, diucardin Naturetin Naqua, Metahydrin Enduron, Aquatensen Renese Anhydron

R Cl

R1 H

R2 H

CF3 CF3
Cl Cl Cl Cl

H H

CHCl2 CH2Cl CH2S CH2CF3

H CH3 CH3 H
38

Mekanisme Aksi

Memblok reabsoprsi Na+ & Cl- dalam tubulus kontortus distal dg menghambat sistem kontransport Na+ / Clterikat-membran luminal. Semua golongan obat ini menyebabkan kehilangan 58 % Na+ yang terfiltrasi melalui urin.

Penggunaan
Pengobatan edema : gagal jantung kongesif ringan s.d sedang, sirosis hati, sindrom nefrotik. Senyawa utama untuk tx hipertensi. Diabetes insipidus, asidosis, hiperkalsiuria

39

Hubungan Struktur dan Aktivitas

40

Efek Samping
Gugus sulfamoil : rx hipersensitif (urtikaria, demam). Hipokalemia : akibat peningkatan ekskresi Na+ di ginjal. Penurunan curah jantung, sedikit penurunan volume plasma & tekanan darah.

Hiperkalsemia / hiperurisemia (jangka panjang) Adanya penurunan volume plasma diimbangi dg reabsopsi cairan luminal & zat terlarut pd tubulus proksimal (Ca2+ dan asam urat).

41

42