INTRODUCCIN

INMUNIDAD INNATA
La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario representan elementos propios de la inmunidad innata que impiden la penetracin de los patgenos en el organismo. Estas barreras naturales no median slo una accin de naturaleza pasiva, sino que contribuyen a la inmunidad antimicrobiana de la produccin de sustancias con actividad microbiosttica y microbicida, como tambin a travs de la produccin de un conjunto de mediadores capaces de inducir y orientar la respuesta inamatoria local. Esta respuesta, inducida a consecuencia del establecimiento de un foco infeccioso primario, involucra: sistema del complemento, protenas de fase aguda, interferones, neutrlos, macrfagos, clulas NK, clulas dendrticas mieloides y plasmacitoides, mastocitos, clulas NKT. La naturaleza del proceso infeccioso condicionar la participacin de cada uno de estos componentes en la defensa de nuestro organismo. El sistema del complemento desempea un papel destacado en la inmunidad frente a bacterias extracelulares. La activacin del complemento conducir al depsito de componentes activados sobre la supercie del microorganismo, lo que permite su reconocimiento por los fagocitos. Por otra parte, genera una respuesta inamatoria mediante la produccin de quimioatractantes capaces de atraer al foco infeccioso diferentes tipos celulares. Por su parte, los macrfagos, suelen tener un papel destacado en las infecciones por bacterias intracelulares. Los interferones de tipo I, las clulas NK y las clulas dendrticas plasmacitoides constituyen la principal barrera de contencin durante el transcurso de la infeccin viral aguda. Los mastocitos y los eosinlos suelen mediar una accin relevante frente a numerosas infecciones parasitarias, sobre todo en las etapas tempranas del proceso infeccioso. Las clulas de la inmunidad reconocen un grupo reducido de estructuras presentes en los patgenos denominadas patrones moleculares asociados con los patgenos (PMAP). y lo hacen a travs de una amplia familia de receptores denominados receptores de reconocimiento de patrones (RRP). La activacin de la inmunidad innata no slo contribuye de modo decisivo a la erradicacin del foco infeccioso, sino que tambin orienta el curso en el que se desarrollar posteriormente la inmunidad adaptativa.

INMUNIDAD ADAPTATIVA
Los linfocitos T y B constituyen los elementos celulares de la respuesta inmune adaptativa. A diferencia de los elementos celulares de la inmunidad innata, que reconocen un pequeo nmero de motivos conservados (PMAP), los linfocitos T y B reconocen motivos particulares presentes en los patgenos. Existen centenares de millones de motivos particulares reconocidos por los linfocitos T y B representados, por lo general, por secuencias aminoacdicas cortas de las protenas microbianas. Cada clon B o T reconocer un nico eptopo antignico a travs de su receptor antignico B (BCR) o T (TCR). La existencia de centenares de millones de clones diferentes brinda un repertorio adecuado para el reconocimiento de los diferentes antgenos microbianos. Este amplsimo repertorio linfocitario se desarrolla durante un proceso denominado ontogenia que transcurre, para los linfocitos T en el timo y para los linfocitos B, en la mdula sea y el bazo. A n de facilitar el encuentro del linfocito con su antgeno especco, el linfocito naive o virgen no deber buscar el antgeno en todo el organismo, sino en las regiones especializadas de los rganos linfticos secundarios, rganos donde se drenan todos los antgenos que han superado las barreras naturales del organismo. En forma cotidiana, los linfocitos naive ingresan en los rganos linfticos secundarios. Si no encuentran su antgeno especco, egresan de ellos, se vuelcan al torrente circulatorio y vuelven a intentarlo una y otra vez. Los antgenos casi nunca logran escapar a este sistema. El linfocito B o T que reconoci a su antgeno se activa, sufre un proceso denominado expansin clonal y genera una progenie compuesta de miles de clulas con idntica especicidad antignica. Al expandirse, una fraccin mayoritaria de los integrantes del clon expandido mediarn funciones efectoras que harn frente al patgeno. Una fraccin menor se diferenciar a clulas de memoria, las cuales pueden permanecer por aos y permiten en el futuro una respuesta rpida y eciente frente a una reexposicin al mismo patgeno. Las clulas de la inmunidad adaptativa slo son capaces de reconocer pptidos derivados del procesamiento del antgeno, presentados por molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I (para los linfocitos T CD8+) o de clase II (para los linfocitos T CD4+), expresadas sobre la supercie de las Clulas Presentadoras de Antgeno (CPA). La presentacin de pptidos antignicos es, en realidad, la principal funcin de las molculas del CMH de clases I y II. Los linfocitos B son clulas especializadas en una nica funcin: la produccin de anticuerpos, funcin que llevan a cabo una vez que se han diferenciado en plasmocitos. Los linfocitos T, por el contrario, presentan diferentes subpoblaciones. Segun la expresin de las molculas CD4 y CD8, se distinguen dos subpoblaciones diferentes: T CD4+ y T CD8+. La expansin clonal y la memoria inmunitaria representan dos propiedades esenciales de la inmunidad adaptativa, no compartidas por la inmunidad innata.
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INMUNIDAD INNATA: INTRODUCCIN

Mientras que slo los linfocitos T y B componen las clulas de la inmunidad adaptativa, las clulas de la inmunidad innata comprenden un amplio abanico de tipos celulares. En sentido genrico, puede armarse que todas las clulas del organismo participan en la inmunidad innata, ya que son capaces de mediar diferentes mecanismos antimicrobianos. Un elemento clave del proceso infeccioso es la respuesta inamatoria, la cual tiene como objetivo central facilitar el acceso de elementos inmunes humorales y celulares al sitio de lesin o infeccin. Los cambios vasculares que ocurren, permiten que leucocitos circulantes se extravasen a los sitios de infeccin, destruyan a los patgenos, limpien los restos celulares y comience el proceso de reparacin tisular. El incremento de la permeabilidad vascular, producto de la contraccin que sufren las clulas endoteliales de las vnulas poscapilares en respuesta a mediadores como la histamina, produce un escape del lquido del vaso al tejido subyacente. Esto provoca que la sangre, ahora mas concentrada, enlentesca el ujo sanguneo local y en consecuencia, los leucocitos, que normalmente circulan en la corriente central del ujo sanguneo, se marginan y pueden contactarse con el endotelio, facilitando su posterior extravasacin. Dicho proceso de extravasacin leucocitaria involucra la accin coordinada de molculas de adhesin y quimioatractantes. Algunas quimiocinas se producen en forma constitutiva y son responsables del control del trco linfocitario a los distintos rganos; otras en cambio, son sintetizadas en condiciones inamatorias y son las que controlan el reclutamiento leucocitario en condiciones de inamacin, de dao tisular, o en los tumores. La emigracin de leucocitos hacia los focos de infeccin, proceso conocido tambin como extravasacin leucocitaria, ocurre en cuatro etapas secuenciales muy bien denidas, controladas por diferentes molculas de adhesin y quimioatractantes. Las interacciones moleculares que gobiernan la extravasacin son similares en las distintas poblaciones leucocitarias, slo varan las molculas de adhesin y quimioatractantes que predominan en diferentes tejidos o en distintas condiciones inamatorias. Estas etapas se denominan: rodamiento o rolling, adherencia estable, diapdesis y migracin. Cuando se desencadena una respuesta inamatoria, la histamina liberada por los mastocitos provoca la fusin de los cuerpos de Weibel-Palade de la clula endotelial con la membrana plasmtica e induce la expresin de selectinas en la cara luminal del endotelio vascular. Los leucocitos pueden entonces unirse al endotelio, ya que expresan en forma constitutiva el ligando para dicha selectina. Debido a la baja anidad de estas interacciones, la adherencia del leucocito al vaso es reversible y el leucocito se pega y despega en forma sistemtica a medida que es arrastrado por la corriente sangunea, por lo que la clula parece rodar sobre el endotelio. Es por esta secuencia de eventos que esta etapa se denomina rodamiento o rolling. Cuando el leucocito al rodar sobre el endotelio, reconoce diversas moleculas expresadas sobre la membrana del endotelio (como el PAF y la IL-8) lo que produce la estimulacin del leucocito y la consecuente activacin de las integrinas. Una vez activadas, se unen a sus contrarreceptores en el endotelio vascular, lo que le permite al leucocito dejar de rodar y adherirse en forma estable al endotelio, etapa llamada adherencia estable. El endotelio expresa muy bajos niveles de molculas de adhesin en ausencia de inamacin, pero su expresin se incrementa muchsimo por accin de citocinas inamatorias. La interaccin mediada por integrinas es fuerte pero reversible, condicin indispensable para que se produzca el siguiente paso en la cascada de extravasacin: el pasaje del leucocito entre clulas endoteliales y a travs de la membrana basal, proceso conocido como diapdesis. Tras atravesar la lmina basal, el neutrlo se abre paso en el espacio intersticial siguiendo gradientes de quimioatractantes, para llegar a su destino nal, el foco infeccioso. Esta migracin a travs de la matriz extracelular, involucra tambin interacciones adhesivas mediadas por integrinas (1 y 2) y protenas de la matriz extracelular, como el bringeno, la laminina y la vitronectina.

NEUTRFILOS
En condiciones normales, el lapso requerido para la transformacin del mielocito en neutrlo maduro circulante es de 5-7 das. No obstante, la existencia de procesos infecciosos puede reducirlo a 48 horas. Luego de 6 a 7 horas en circulacin, los neutrlos abandonan el lecho vascular y acceden a los tejidos perifricos en respuesta a la produccin de estmulos quimiotcticos. All sobreviven por un perodo de 6 a 48 horas para perecer luego por apoptosis. A diferencia de los linfocitos, los granulocitos carecen de la capacidad de recircular, es decir, una vez que se han extravasado no regresan a la circulacin.
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RECONOCIMIENTO, FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIN DE LOS MICROORGANISMOS POR LOS GRANULOCITOS NEUTRFILOS

Al arribar a un foco inamatorio, los granulocitos neutrlos reconocen al microorganismo invasor, se adhieren a l y lo internalizan. Ya hemos mencionado que el reconocimiento est mediado por RRP que reconocen PMAP. La unin al microorganismo suele promover en el neutrlo la polimerizacin de actina en la zona subyacente al sitio de contacto, lo que conduce a la extensin de seudpodos que envuelven a la partcula y dan origen a una vacuola fagoctica o fagosoma. En forma simultnea a estos sucesos, los lisosomas primarios se unen al fagosoma naciente y originan un fagolisosoma. Dentro de ste, el patgeno es sometido a la accin de dos sistemas citotxicos de distinta naturaleza: uno dependiente de la produccin de especies oxidantes derivadas del oxgeno (intermediarios reactivos del oxgeno, IRO), y otro mediado por la accin de diversas enzimas y sustancias.

LOS GRANULOCITOS NEUTRFILOS PRODUCEN MEDIADORES LIPDICOS INFLAMATORIOS Y DIVERSAS CITOQUINAS

La activacin de clulas fagocticas conduce a la liberacin de mediadores lipdicos de la inamacin, tales como: prostaglandinas, tromboxanos, hidroxiperxidos y leucotrienos. Tambin pueden producir y secretar un amplio abanico de citocinas, que incluyen IL-1, IL-8, IL-10, IL-12 y TNF-. Estos mediadores ejercen un complejo conjunto de efectos en diferentes clulas diana. Afectan en forma notable la siologa de la microvasculatura al favorecer el reclutamiento, en el sitio de lesin, de componentes humorales y celulares partcipes de la respuesta inmunitaria. Por otra parte pueden activar diferentes respuestas inamatorias en las clulas reclutadas en el foco de inamacin.

CLULAS NATURAL KILLER

Las clulas asesinas naturales (NK, natural killer) forman parte de la inmunidad innata y participan en la conformacin de una primera lnea de defensa contra agentes infecciosos. A diferencia de los linfocitos B y T que circulan por la sangre en un estadio de reposo y cuya activacin y expansin clonal requiere varios das, las clulas NK median poderosos mecanismos microbicidas efectores durante las etapas tempranas del proceso infeccioso. Cumplen un papel destacado en: (a) los mecanismos de defensa frente a bacterias y parsitos intracelulares, (b) el control de infecciones virales, (c) la eliminacin de clulas tumorales, (d) la determinacin del perl de respuesta adaptativa que se monta contra un determinado agente patgeno. Las clulas NK participan en la inmunidad mediante dos mecanismos: producen citocinas y quimiocinas, y destruyen clulas infectadas o tumorales. La actividad citotxica de las clulas NK no requiere una exposicin previa o sensibilizacin al patgeno, a lo que se debe su nombre de clulas asesinas naturales (natural killer cells). Las clulas NK presentan tambin la capacidad de destruir clulas recubiertas con anticuerpos IgG especcos contra eptopos del patgeno. Este mecanismo citotxico se denomina citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Las clulas NK constituyen un 10-15% de los linfocitos circulantes. Se las puede diferenciar de los linfocitos por su mayor tamao y granulosidad, caracterstica atribuida a la presencia de grnulos cargados de enzimas que participan en la citotoxicidad NK.

MACRFAGOS
Los macrfagos son clulas con alta capacidad fagoctica, que presentan gran capacidad microbiosttica y microbicida, mediada por mecanismos oxgeno-dependientes y oxgeno-independientes. Reconocen a los microorganismos y sus productos por RRP y a los microorganismos opsonizados por los RFc y los receptores para componentes del complemento. Por otra parte, expresan receptores para una amplia variedad de citocinas y quimiocinas. Los macrfagos poseen caractersticas que les son propias. (a) Se originan de monocitos circulantes que al extravasarse se diferencian a macrfagos. (b) Actan como clulas presentadoras de antgeno profesionales, no obstante, no son los macrfagos ni los linfocitos B los responsables de activar a los linfocitos T vrgenes o naive (proceso que ocurre en los
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rganos linfticos secundarios), e iniciar a la respuesta inmune adaptativa. Esta funcin es mediada por las clulas dendrticas. (c) En respuesta al reconocimiento de PMAP o citocinas, producidos por ellos mismos (efecto autocrino) o por otros tipos celulares, secretan un amplio espectro de citocinas. Segn el microambiente en el cual se ha diferenciado (tipo e intensidad de las seales que percibe, estimulatorias e inhibitorias), el macrfago podr activarse de modos diferentes y manifestar un perl funcional singular. Las quimiocinas producidas por el macrfago activado, junto con las producidas por otros tipos celulares partcipes en la reaccin inamatoria (clulas endoteliales, mastocitos, neutrlos y clulas dendrticas) inducen el reclutamiento de leucocitos en el sitio de lesin de modo de multiplicar su presencia en l. Cada patgeno o tipo de patgeno indica la produccin en el foco de lesin de un grupo particular de quimiocinas. stas alcanzan la luz de los pequeos vasos al interactuar con la cara luminal del endotelio mediante su unin a glucosaminoglicanos (GAG). La composicin particular de citocinas inmovilizadas dibuja en la cara luminal del endotelio las propiedades del patgeno invasor induce la migracin de los leucocitos ms aptos para combatirlo. Diversos eventos que ocurren tras la activacin del Macrfago. Los macrfagos presentan diferentes tipos de receptores que, al reconocer a sus ligandos (sealados en la ilustracin), conducen a su activacin. Esto induce la produccin de distintos mediadores, los que a su vez desarrollaran variadas respuestas.
G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF, FGF, VEGF QUEMOCINAS

Factores de crecimiento que promueven la produccin de diferentes linajes celulares

Quemocinas

Median el reclutamiento de diferentes poblaciones leucocitarias en el foco infeccioso

IL-12 e IL-18

MACRFAGO

Citoquinas Fc de Igs Componentes activados del complemento PMAP

ENDOTELIO

Promueven la diferenciacin de los linfocitos T CD4+ en un perl TH1 e inducen la produccin de por clulas NK y interfern-L posiblemente por macrfagos y clulas dendrticas

IL-10 y TGF-

Median una actividad antiinamatoria y tolerognica

MASTOCITO NK

Activacin de mecanismos microbicidas, produccin de citocinas y quemocinas Reclutamiento e incremento en su potencialidad citxica Degranulacin de mastocitos, liberacin de histamina, produccin de leucotrienos, citocinas y quemocinas
NEUTRFILO

Incremento en la permeabilidad y en la expresin de molculas de adhesin

CLULA DENDRTICA

IL-1, IL-6, TNF-

Induccin de una respuesta inamatoria local y sistmica

HEPATOCITO FACTORES DE COAGULACIN

Fibringeno, Protombina, Plasmingeno

INHIBIDORES DE PROTEASAS

ENZIMAS

Activacin de mecanismos microbicidas

Fosfolipasa A2
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES HUMORALES COMPONENTES DEL COMPLEMENTO

Migracin a rganos linfticos secundarios y maduracin

-l anti-tripsina
ANTIOXIDANTES

Ceruloplasmina
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Factor B, C3 y C5

Protena C-Reactiva, Protena de unin a Manosa, Filcolinas H y L. Conducen a la activacin del complemento y promueven la fagocitosis
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MASTOCITO
EL MASTOCITO, UNA CLULA CLAVE EN EL DESARROLLO DE LA RESPUESTA ALRGICA
Los mastocitos se diferencian de clulas progenitoras hematopoyticas bajo la inuencia de la IL-3 y el stem-cell factor en mdula sea. Los precursores de los mastocitos migran a diferentes tejidos donde son retenidos para culminar su diferenciacin a expensas de factores de crecimiento producidos en forma local. Los mastocitos se localizan estratgicamente en zonas donde hay mayor interaccin entre el husped y el medio ambiente. Suelen ubicarse en la mucosa y la submucosa de los tractos gastrointestinal y respiratorio, en el piel y en los rganos linfoides. Los granulocitos baslos, a pesar de ser fenotpica y funcionalmente similares a los mastocitos, se diferencian a partir de precursores y bajo la inuencia de factores de crecimiento comunes con el eosinlo. Los baslos maduran en la mdula sea y se encuentran en la circulacin en un porcentaje menor del 1% respecto del total de leucocitos. Al igual que los mastocitos, los baslos expresan en forma constitutiva el receptor de alta anidad para la porcin Fc de la IgE (RFcI). La IgE producida se difunde a los diferentes tejidos y se une a travs de los receptores RFcI a la supercie de baslos y mastocitos tisulares. Ante una nueva exposicin al antgeno (alergeno), ste se une a la IgE presente sobre la supercie de los mastocitos o baslos. La unin del alergeno a dos o ms molculas de IgE desencadena una cascada de seales intracitoplasmticas que culmina con la liberacin de mediadores preformados, almacenados en los grnulos citoplasmticos, as como de mediadores neosintetizados.

MEDIADORES DEL MASTOCITO

Entre los mediadores liberados por el mastocito se encuentra la histamina. Entre sus funciones se encuentra la de inducir la contraccin del msculo liso bronquial e intestinal, y la relajacin del msculo liso vascular. De esta manera dilata los vasos sanguneos de menor calibre. Adems, induce un aumento importante de la permeabilidad capilar, con la conseFase temprana y tarda de las reacciones alrgicas. En las reacciones alrgicas se describen dos etapas: la fase temprana o reaccin alrgica aguda donde el principal efector es el mastocito; y la segunda etapa o fase tarda, donde las principales clulas efectoras son el eosinlo y el linfocito Th2. El alergeno es capturado y procesado por las clulas dendrticas y transportado al ganglio linftico donde es presentado al Th2 que conduce a la produccin de anticuerpos IgE especcos para el alergeno. La IgE se une al receptor RFcEI sobre la supercie del mastocito. La unin del alergeno conduce a la desgranulacin del mastocito. Entre otras cosas, los mediadores producen una con la IgE unida al RFcEI amplicacin de la reaccin inamatoria, atrae leucocitos e inicia la fase tarda. Esta etapa se caracteriza por la acumulacin de eosinlos en el rgano diana. Segn el tejido sern reclutadas diferentes poblaciones de leucocitos. HT: histamina, LCT: leucotrienos, PAF: factor activador plaquetario, CQ: citoquinas, PBM: protena basica mayor.
HT, PAF, LCT MASTOCITO

IgE unida al RI receptor FcE

IL-5 PLASMOCITO IL-4

. FASE TEMPRANA .

EOSINFILO IgE

ALERGENO CLULA DENDRTICA

IL-4/IL-13 MASTOCITO IL-5 Th2 NEUTROFINAS

. FASE TARDA .

HT, CQ, LIPIDOS

PBM, LCT, PAF

NEUROPPTIDOS Cresta Morgado, Pablo 5

cuente formacin de edemas. Tambin estimula terminaciones nerviosas de diverso tipo, lo que desencadena prurito y dolor. Por otro lado, es un estmulo ecaz para la secrecin de cido en el estmago. Los mastocitos producen proteasas, estas representan las protenas ms abundantes en los grnulos de secrecin. La mas destacada es la triptasa, cuyas funciones mas importantes son: escisin de bringeno y activacin de colagenasas, induccin autcrina de la liberacin de histamina, activacin de eosinlos y estimulacin de la proliferacin de broblastos. Los mastocitos y los baslos producen tambin proteoglucanos, como condroitn sulfato, mientras que la heparina es producida exclusivamente por los mastocitos. Estas molculas forman una intrincada red con carga negativa que actua como una matriz de reserva para los diferentes mediadores cargados positivamente y previenen su diseminacin. Asi, los mediadores son liberados de los proteoglucanos en diferentes tiempos despus de la exocitosis de los grnulos.

EOSINFILOS
Los eosinlos suelen ubicarse en la piel y las mucosas y cumplen un papel relevante en el desarrollo de los procesos alrgicos, ya que producen dao al epitelio respiratorio y a la musculatura lisa bronquial y potencian la reaccin inamatoria local. El eosinlo pone en juego un conjunto de mecanismos promotores de la inamacin. Sus grnulos contienen protena bsica mayor (MBP), protena catinica del eosinlo, neurotoxina y peroxidasa. Al liberarse, la protena catinica acta sobre clulas presentes en su entorno e induce la formacin de poros que alteran la permeabilidad de la membrana celular y conducen a su muerte. Por su parte, la MBP incrementa la reactividad del msculo liso y desencadena, adems, la desgranulacin de mastocitos y baslos. Los eosinlos contribuyen tambin a la lesin tisular mediante la produccin de intermediarios reactivos del oxgeno generados por el estallido respiratorio. Producen, adems, mediadores lipdicos, citocinas y quimiocinas capaces de modular diferentes aspectos de la respuesta inmune. Los eosinlos, con frecuencia se acumulan en los tejidos luego de su infeccin por parasitos extracelulares como los helmintos. Parecen cumplir una funcin importante en la defensa innata contra estos patgenos. Sus mecanismos de accin no han sido denidos con claridad. Su efecto protector estara mediado por: la liberacin de sus grnulos, que contienen protenas txicas; y por la produccin de intermediarios reactivos del oxgeno.

BASFILOS
Algunas caractersticas de los baslos ya fueron comentadas al referirnos a los mastocitos, ahora se comentarn brevemente algunas nociones acerca de su rol como modulador de la respuesta inmune. Los baslos se consideran posibles clulas inmunorreguladoras dado que representan la mas potente fuente de IL-4, la cual conduce a la diferenciacin de la celula TCD4+ en Th2. Se demostr a traves de distintos experimentos que los baslos son clulas con capacidad para producir IL-4, presentar antgenos a clulas TCD4+ naive y promover su diferenciacin hacia un perl Th2 durante reacciones alrgicas y respuestas inmunes antiparasitarias. Es conocido que los baslos producen IL-4 en respuesta a varios estmulos dependientes o no de RFcEI. A su vez pueden captar la histamina del microambiente (sea liberada por los mismos baslos o por mastocitos). La concetracin de histamina intracelular actuara como regulador para la sintesis y liberacin de IL-4, IL-6 e histamina.

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CLULAS DENDRTICAS
CLULAS DENDRTICAS INMADURAS Son funcionalmente aptas para cumplir dos funciones esenciales: 1- Capturar antgenos en los tejidos perifricos y procesarlos de manera adecuada. 2- Sensar las propiedades del fnomeno inamatorio/ infeccioso en el tejido perifrico permitiendole madurar hacia perles diferentes. Las Clulas dendrticas inmaduras se caracterizan por: - Alta capacidad para captar antgenos. Basicamente a travs de dos mecanismos, endocitosis mediada por receptores (via clatrinas) y pinocitosis. - Alta capacidad de procesamiento antignico. Diferentes tipos de receptores expresados por las clulas dendrticas que median la endocitosis de antgenos

Receptores para el fragmento Fc de Ig Receptores para fragmentos derivados de C3

CR 3 CR 4 Fcg RI, II, III Fce RI, II

Participan en la endocitosis de microorganismos opsonizados

Participan en la endocitosis de clulas apoptticas y de microorganismos opsonizados

Receptores Scavengers
SR-A CD 36 LOX-1

Receptores para lectina tipo C (RLC)

MR DEC-205 DC-SIGN BDCA-2 DECTIN-1 DCIR DCAL -1 CLEC

Participan en el reconocimiento y la internalizacin de diversos componentes presentes en bacterias y parasitos

Receptores para protenas de shock trmico

CD 91

Responsables del reconocimiento de diferentes hidratos de carbono presentes en estructuras antignicas

CD 91 es capaz de reconocer e internalizar pptidos antignicos marcados con las proteinas de shock trmico provenientes de clulas necrticas o apoptticas

CLULAS DENDRTICAS MADURAS La percepcin de estmulos inamatorios o componentes microbianos activa a las clulas dendrticas e induce una serie de cambios (maduracin) que incrementan de manera espectacular su capacidad para activar a los linfocitos T naive. Este proceso de maduracin se acompaa de: - Notable disminucin en su capacidad endoctica. Esto permite una presentacin antignica especica y restringida a los antgenos encontrados en la periferia (foco inamatorio/infeccioso). - Incremento de la expresin de las molculas coestimulatorias (CD 40, CD 80 (B7.1), CD 86 (B7.2)). - Aumento de la expresin de complejos pptido antignico/molcula de clase II del CMH. - Incremento en la expresin de receptores de quimiocinas (CCR7) y de migracin hacia los rganos linfticos secundarios. El proceso de maduracin induce una serie de cambios en el patrn de expresin de receptores de quimiocinas. Por un lado, disminuye la expresin de aquellos que retenan a la clula dendrtica en el tejido perifrico, y por otro, aumenta la expresin de los receptores que le permiten migrar hacia rganos linfticos secundarios (por ejemplo: CCR7). Los ligandos de CCR7 son molculas que se expresan en el endotelio de los vasos linfticos y en las Venas de Endotelio Alto (HEV) de la zona T.
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ACTIVACIN DE LA CLULA DENDRTICA, SU MIGRACIN AL RGANO LINFTICO SECUNDARIO

La clula dendrtica se activa al reconocer al patgeno a traves de sus receptores. El reconocimiento de citoquinas inamatorias (por ejemplo TNF- e IL-1) producidas por Macrfagos activados, Mastocitos y clulas epiteliales que estuvieran involucradas en el proceso inamatorio (por ejemplo queratinocitos si sucede en la piel), estimula la migracin de las Clulas Dendrticas a los ganglios linfticos. Aumenta la expresin de integrinas que le permiten migran por la matriz extracelular. Comienza a expresar el receptor de quimiocinas CCR7, que reconoce las quimiocinas CCL19 y CCL21 expresadas por el endotelio del vaso linftico.
CLULA DENDRTICA MADURA CCL19 CCL21

CCR7

CLULA VELADA

La clula Dendrtica es transportada pasivamente por la corriente linftica. Durante su recorrido es llamada clula Velada. Al ganglio ingresa por los vasos aferentes al seno subcapsular. Desde alli, a travs de los senos trabeculares, ingresa a los senos medulares. Las clulas estromales del rea T producen un gradiente adicional de las quimiocinas CCL19 y CCL21, lo que determina la quimioatraccin de las Clulas Dendrticas hacia la paracorteza del ganglio.
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EXTRAVASACIN DE LINFOCITOS EN LOS RGANOS LINFTICOS SECUNDARIOS Y SU ENCUENTRO CON LAS CLULAS DENDRTICAS
El ingreso de los linfocitos en los rganos linfaticos secundarios ocurre a travs de vnulas poscapilares denominadas Vnulas de Endotelio Alto (HEV, High Endothelial venules). Poseen un endotelio especializado con caractersticas diferentes a los endotelios de las vnulas de otros tejidos, tanto morfolgica como funcionalmente. A excepcin del bazo, todos los rganos linfticos secundarios contienen HEV, por lo general ubicadas en las reas paracorticales o reas T. El proceso de migracin sitioespecco est determinado por el patrn de expresin de molculas de adhesin y de receptores de quimiocinas en el linfocito y la expresin de sus contrarreceptores y quimiocinas en los tejidos. Como ocurre con otras poblaciones leucocitarias, la extravasacin linfocitaria es un proceso que involucra una secuencia de eventos conocida como cascada de adhesin leucocitaria. Los pasos de esta cascada incluyen: el rolling, la adherencia estable y la transmigracin.

CASCADA DE EXTRAVASACIN LINFOCITARIA

Linfocito
L-selectina

CCR7

LFA-1( L 2)

GlyCAM-1

CD34 Quemocinas CCL21 y CCL19 ICAM1

Ganglio Linftico

Los linfocitos Proceso de rolling La unin de CCL21 y CCL19 a su circulantes mediado por la receptor acceden unin de la al ganglio linftico L-selectina a sus linfocitario media la a travs de las ligandos: GlyCAM-1 activacin de la HEV y CD34 integrina LFA-1(L2)

Al activarse LFA-1(L2) se une con alta afinidad a ICAM1

El linfocito ingresa al interior del ganglio linftico por diapdesis

CCR7

Los linfocitos circulantes reconocen el endotelio de las HEV a travs de la L-selectina que se une a carbohidratos sulfatados y sialilados de las molculas GlyCAM-1 y CD34. Esta interaccin media el primer paso de la cascada de extravasacin, el rolling. Las quimiocinas CCL19 y CCL21 adheridas a glucosaminoglicanos de la cara luminal endotelial activan a la integrina LFA-1 e incrementan la anidad por su ligando ICAM-1. La adherencia estable mediada por LFA-1 activada da lugar a la migracin transendotelial.

CCL19 CCL21

Dentro del OLS, los linfocitos T se distribuyen en el rea paracortical colocalizndose con las clulas interdigitadas dendrticas. Esta distribucin es consecuencia de la expresin de CCR7 sobre el linfocito y de la produccin de sus ligandos, CCL19 y CCL21 por las clulas interdigitadas dendrticas y las clulas estromales del rea T. El linfocito se une transitoriamente a las CPA, lo cual detiene su migracin. Esta unin transitoria involucra interacciones de baja anidad mediadas por integrinas, que le permiten al linfocito T hacer un muestreo de un amplio nmero de molculas del CMH sobre cada CPA para detectar la posible presencia de su antgeno especco.
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Cresta Morgado, Pablo

ACTIVACIN DE CLULAS T CD4+

INTERACCIONES ESTABLECIDAS ENTRE MOLCULAS DE ADHESIN EXPRESADAS POR LAS CLULAS DENDRTICAS Y LOS LINFOCITOS T VRGENES. Las clulas dendrticas poseen gran capacidad para interactuar con clulas T vrgenes, merced a interacciones que se establecen entre las molculas de adhesin. Estas interacciones son de naturaleza inespecca, es decir, no guardan relacin con la especicidad del TCR ni con la expresin de los antgenos asociados a la molcula de CMH en la clula Dendrtica. Cabe destacar que son las clulas dendrticas las nicas capaces de activar linfocitos T vrgenes. El objetivo de estas interacciones es lograr la asociacin transitoria de la Clula Presentadora de Antgenos (CPA) y el linfocito T, a n de que ste sense sobre la supercie de la CPA ppidos antignicos presentados por molculas de clase I o II del CMH, que puedan ser reconocidos por su TCR. En la mayora de las ocasiones el reconocimiento no existe y la clula T se libera de la clula dendrtica a n de establecer contacto con otras clulas dendrticas y, de no reconocer su antgeno especco, abandona el ganglio por el linftico eferente. En las raras ocasiones en las que el linfocito encuentra a su antgeno sobre la supercie de la CPA, el reconocimiento antignico gatilla un cambio conformacional en la integrina LFA-1, que aumenta marcadamente la anidad por sus ligandos (ICAM-1 e ICAM-2 en la clula dendrtica) y la unin entre ambas clulas se estabiliza, al menos por varias horas. Ello permite al linfocito T reconocer adecuadamente el pptido antignico presentado por las molculas del CMH. LA ACTIVACIN DEL LINFOCITO T Y SU EXPANSIN CLONAL REQUIEREN LA PERCEPCIN DE DOS SEALES La activacin del linfocito T, que se encuentra en contacto cercano con la clula dendrtica, requiere dos seales: Seal 1, dada por el reconocimiento del pptido antignico presentado por las molculas del CMH, a travs del TCR. Involucra, adems, el reconocimiento de sitios no polimcos de las molculas del CMH de clases II y I por parte de los correceptores CD4 y CD8, respectivamente. Seal 2, dada por molculas coestimulatorias expresadas en la clula dendrtica, que interactan con sus ligandos, expresados en el linfocito T. La clula T activada (seal 1 + seal 2) no slo produce IL-2, tambin sintetiza un receptor de alta anidad, que media una respuesta proliferativa frente a bajas concentraciones de IL-2. De este modo, el clon activado se expande y genera una progenie de 1.000 a 10.000 clulas en un perodo de cinco das. Cada miembro del clon expresar un TCR idntico al expresado por la clula madre. Cabe destacar que la seal 2 no slo conduce a la produccin de IL-2 y la sntesis de su receptor de alta anidad, sino que tambin estimula la sntesis de la protena anti-apopttica Bcl-XL en la clula T, promoviendo de este modo la supervivencia de las clulas que integran el clon expandido. Reconocimiento antignico y activacin de la clula T
. SEAL UNO . . SEAL DOS .

CLULA DENDRTICA

CLULA DENDRTICA

CLULA DENDRTICA

ICAM-2 ICAM-1

CMH CLASE II

TCR CD4+

B7.1 B7.2 CD28

LFA-1 T CD4+ Primeras interacciones entre la clula dendrtica y la el T CD4+. Se establecen entre moleculas de adhesin y son inespeccas. T CD4+ El reconocimiento del pptido antignico induce un cambio conformacional en las LFA-1 que aumenta la anidad por sus ligandos, lo que estabiliza la unin entre ambas clulas para poder reconocer adecuadamente el antgeno. T CD4+ La segunda seal es inducida por la interaccin entre las moleculas coesimulatorias (B7.1/B7.2) y el CD28 del T CD4+

Cresta Morgado, Pablo

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GENERACIN DE CLULAS T CD4+ EFECTORAS

Al activarse, las clulas T no slo se expanden sino que tambin se diferencian a clulas efectoras capaces de mediar diferentes acciones de naturaleza microbiosttica o microbicida. Mientras que la activacin de los linfocitos T CD8+ conduce a su diferenciacin en clulas T CD8+ citotxicas, la activacin de los linfocitos T CD4+ puede llevar a su diferenciacin en dos perles diferentes: clulas Th1 y clulas Th2. Estas clulas dieren en las citocinas que producen y en su funcin. La decisin del tipo al cual se va a diferenciar una clula TCD4+ virgen ocurre luego del reconocimiento antignico, durante la expansin clonal y es inducida por el pool de citoquinas presentes en el microambiente donde ocurre la activacin de la clula TCD4+. Dichas citoquinas son producidas por distintos tipos celulares en respuesta al proceso infeccioso. Las clulas T CD4+ se activan al reconocer el pptido antignico presentado por las molculas de clase II del CMH expresadas por las clulas dendrticas (seal 1) y al percibir seales coestimulatorias aportadas mediante la interaccin CD28/B7.1-B7.2 (seal 2). Su diferenciacin en un perl Th1 o Th2 depender, en gran medida, de las citocinas percibidas por la clula T CD4+ en el rgano linftico secundario. La citocina IL-12, producida por las propias clulas dendrticas maduras y tambin por macrfagos activados, constituye el estmulo central en la diferenciacin de las clulas T CD4+ en un perl Th1. Las citocinas IL-18, IL-23 e IL-27, producidas tambin por clulas dendrticas y macrfagos, actan en el mismo sentido. El interfern-, producido por las clulas NK en la fase temprana del proceso infeccioso, favorece tambin la diferenciacin de las clulas T CD4+ en un perl Th1. La ausencia de IL-12 y la presencia de IL-4 favorecen la diferenciacin de las clulas T CD4+ en un perl Th2. La IL-4 es producida, fundamentalmente, por clulas NKT y tambin por mastocitos, aunque la contribucin relativa de cada poblacin celular en la produccin de IL-4 puede variar de acuerdo con las caractersticas del proceso infeccioso.

. T h2 .
MASTOCITO

. T h1 .
MACRFAGO

NKT IL-4

IL-12, IL-18, IL-23, IL-27

NK

IFN-

Th2

IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13

Th1
IL-2, IFN-T, TNF- , TNF-

Cresta Morgado, Pablo

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FUNCIN DE CLULAS Th1 Y Th2

LAS CLULAS TH1 Y TH2 SON CLULAS T EFECTORAS QUE DIFIEREN EN SU COMPORTAMIENTO MIGRATORIO
Los linfocitos T, al activarse, pierden la expresin de la molcula L-selectina, por lo tanto, una vez que emigren no reingresarn en los rganos linfticos secundarios. A efectos de cumplimentar sus funciones en los tejidos perifricos, las clulas Th1 y Th2 se reclutan en forma selectiva, de acuerdo con la naturaleza del proceso infeccioso en curso. Este trco selectivo se explica en funcin de la expresin diferencial, por parte de las clulas Th1 y Th2, de molculas de adhesin y receptores de quimiocinas. Las clulas Th1, pero no las Th2, expresan los receptores CCR5 y CXCR3, que unen quimiocinas inamatorias. Recordemos que las quimiocinas inamatorias son las producidas por clulas endoteliales, epiteliales y leucocitos activadas en el foco inamatorio. Por otra parte, las clulas Th1 se caracterizan por expresar altas concentraciones de ligandos de las selectinas E y P, selectinas que rpidamente incrementan su expresin en el endotelio de los tejidos inamados. La expresin en clulas Th1 de CCR5 y CXCR3 y de ligandos de las selectinas E y P garantiza que las clulas Th1 sean rpidamente reclutadas en el foco inamatorio naciente. Las clulas T al activarse pierden la expresin del CCR7, receptor que reconoce quimiocinas producidas en el rea T de los rganos linfticos secundarios. Por otra parte, las clulas Th2 incrementan, la expresin de CCR3, receptor para eotaxina que tambien participa en el reclutamiento de eosinlos en las mucosas de las vas areas y el tubo digestivo. La produccin de eotaxina en los tejidos perifricos es estimulada por citocinas propias del perl Th2, como IL-4 e IL-13 y no se detecta en los tejidos donde transcurren reacciones inamatorias de tipo Th1. CCR3 se expresa tambin por eosinlos y mastocitos, lo que permitira la colocalizacin de clulas Th2, eosinlos y mastocitos en los sitios productores de eotaxina.

LAS CLULAS TH1 Y TH2 SON CLULAS T EFECTORAS QUE, AL ACTIVARSE EN LOS TEJIDOS PERIFRICOS, NO REQUIEREN LA PERCEPCIN DE SEALES COESTIMULATORIAS
Las clulas T efectoras, tanto Th1 como Th2, a n de activarse en los tejidos perifricos y producir las citocinas propias de cada perl, debern reconocer nuevamente el mismo complejo pptido antignico-molcula CMH que reconocieron originalmente en el rgano linftico secundario. Sin embargo, la activacin de las clulas T efectoras no requiere seales coestimulatorias. Ello explica que en los tejidos perifricos las clulas T CD4+ efectoras puedan activarse por macrfagos y linfocitos B y, eventualmente, por clulas parenquimatosas que puedan expresar, a consecuencia del fenmeno inamatorio en curso, molculas de clase II del CMH.

Th2
LINFOCITO B NK

Th1
T CD8+

MASTOCITO EOSINFILO

Colaboracin T-B (?)

Activacin por IL-2 e IFN-y

MACRFAGO

Favorece el desarrollo de la respuesta CD8+ citotxica

Proliferacin, diferenciacin y activacin por medio de distintas citoquinas

Cresta Morgado, Pablo

Activacin a travs de IFN-y

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CLULAS T CD8+
ACTIVACIN DE CLULAS T CD8+ CITOTXICAS
Los linfocitos T CD8+ vrgenes o naive, al igual que los linfocitos T CD4+ vrgenes, se extravasan en los rganos linfticos secundarios a n de encontrar el antgeno. Una vez que ingresan en el rea T, interactuarn con las clulas dendrticas para sensar en su supercie la presencia de pptidos antignicos presentados por molculas de clase I del CMH. Si reconocen estos pptidos de modo adecuado los linfocitos T se activan, se expanden y se diferencian a linfocitos efectores T CD8+ citotxicos. A n de facilitar el reconocimiento antignico, se establecen interacciones entre las molculas de adhesin expresadas por las clulas T CD8+ y las clulas dendrticas, similares a las que ocurren entre las clulas T CD4+ y las clulas dendrticas. Si no encuentran el antgeno, las clulas T CD8+ retornan a la circulacin sangunea a travs de los vasos linfticos eferentes y el conducto torcico. Rpidamente volvern a extravasarse a los rganos linfticos secundarios y recomenzarn la bsqueda de su antgeno especco, en forma similar a lo que sucede con los linfocitos T CD4+ naive. La activacin de los linfocitos T CD8+ vrgenes tambin requiere la percepcin de dos seales: La primera deviene del reconocimiento antignico por el TCR. La segunda, de la percepcin de seales coestimulatorias. En relacin con la seal 2, es importante destacar que el tenor de coestimulacin requerido por una clula T CD8+ virgen para activarse es mayor que el requerido por una clula T CD4+ virgen. Por lo que en la mayora de los procesos infecciosos este tenor resulta insuciente para su activacin. A travs de su interaccin con clulas T CD4+ especcas para el antgeno, la clula dendrtica incrementa la expresin de molculas coestimulatorias para generar una seal 2 de magnitud suciente para activar linfocitos T CD8+ naive. De este modo, la clula dendrtica interacta primero con las clulas T CD4+ e inducen su activacin. En consecuencia, la clula T CD4+ incrementa la expresin de CD40L, molcula que interacta con CD40 expresada en la supercie de la clula dendrtica, transduciendo una seal estimulatoria. Ello se traduce en una expresin incrementada de las molculas coestimulatorias B7.1 y B7.2. De este modo, las clulas dendrticas adquieren un tenor de molculas coestimulatorias suciente para generar la seal 2 de activacin, conducente a la produccin de IL-2 y a la sntesis del receptor de alta anidad para la IL-2.

Activacin de las clulas T CD8+ naive: colaboracin de las clulas T CD4+.

CLULA DENDRTICA CLULA DENDRTICA

CMH CLASE II ICAM-2 ICAM-1 TCR CD4+ B7.1 B7.2 CD28 LFA-1 T CD4+ La celula T CD4+ interactua con la clula dendrtica. La unin CD40-CD40L produce una seal de activacin que conduce al incremento de las moleculas coestimulatorias en la clula dendrticas. Cresta Morgado, Pablo T CD8+

CMH CLASE I

CD8+ TCR IL-2 B7.1 B7.2 CD28

CD40 CD40L

La clula dendrtica se encuentra ahora en condiciones de inducir una seal 2 adecuada que permita la activacin del linfocito T CD8+ naive. La seal 1 est dada por el reconocimiento los pptidos antignicos presentados por las molculas de clase I del CMH a travs del TCR. 13

FUNCIN DE CLULAS T CD8+ EFECTORAS

PAPEL DE LAS CLULAS T CD8+ EN LA INMUNIDAD ANTIINFECCIOSA Las clulas T CD8+ desempean un papel central en la inmunidad antiviral y participan, adems, en la respuesta inmune generada contra ciertas bacterias y parsitos, que se localizan en el citosol, al menos en algunos estadios del proceso infeccioso. La inmunidad conferida por las clulas T CD8+ se ejerce por dos mecanismos: Destruyendo clulas infectadas (citotoxicidad). Produciendo un amplio grupo de citocinas y quimiocinas. CITOTOXICIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS T CD8+ CITOTXICOS El proceso de activacin, expansin clonal y diferenciacin a linfocitos T citotxicos se completa aproximadamente 5 das. Durante este perodo, las clulas T CD8+ sintetizan los componentes presentes en sus grnulos secretorios, como granzinas y perforinas. Los linfocitos TCD8+ efectores abandonan luego el rgano linftico secundario y se dirigen a los tejidos inamados, en busca de clulas infectadas por el mismo patgeno que dio lugar a su activacin. Durante su diferenciacin, los linfocitos T cambian el patrn de expresin de diversas molculas de adhesin de forma tal que puedan reconocer el endotelio activado y extravasarse hacia el sitio de infeccin. Los linfocitos T citotxicos que han arribado al sitio de infeccin contactan con las clulas del tejido, infectadas o no, a travs de interacciones no especcas. En este proceso participan las molculas LFA-1, cuya expresin se encuentra incrementada en el linfocito activado. Estas molculas interactan con molculas de adhesin expresadas en la clula diana (ICAM-1 e ICAM-2). Esta interaccin es transitoria a menos que el linfocito T citotxico reconozca el pptido antignico presentado por CMH de clase I sobre la membrana de la clula diana. En ese caso, se produce un cambio en la anidad de la molcula LFA-1 por su ligando, que tiene como consecuencia la estabilizacin de la unin entre el linfocito T citotxico y la clula diana. Ello precede la puesta en marcha del mecanismo citotxico que llevar a la apoptosis de la clula infectada. Las clulas T CD8 citotxicas pueden destruir a las clulas diana por dos mecanismos conducentes a su apoptosis: Mediante la liberacin de granzinas y perforinas. A travs del sistema FasL/Fas. El primero de los mecanismos mencionados parece ser el ms relevante. Una vez que el linfocito T citotxico descarg el contenido de sus grnulos sobre la membrana de la clula diana se separa de sta y puede volver a reconocer y matar otras clulas infectadas. De hecho, el reconocimiento del antgeno a travs del TCR no slo induce la descarga de los grnulos sino estimula adems la sntesis de perforina y granzimas para la formacin de nuevos grnulos. Los linfocitos T CD8+ efectores, a diferencia de los naive, no requieren seal 2 para activarse. Ello les permite destruir clulas parenquimatosas infectadas, propias de los diferentes tejidos, que no suelen expresar molculas coestimulatorias. PRODUCCIN DE CITOCINAS Y QUIMIOCINAS POR LINFOCITOS T CD8+ Los linfocitos T CD8+ contribuyen a la inmunidad tambin a travs de la liberacin de citocinas y quimiocinas proinamatorias. Entre las citocinas producidas se destacan el interfern- y el TNF-. El interfern- acta en forma directa inhibiendo la replicacin viral y adems incrementa la expresin de molculas de clase I del CMH facilitando el reconocimiento del pptido antignico por parte de los propios linfocitos T citotxicos. El interfern- cumple un papel crucial en la activacin de los macrfagos y en la promocin de la diferenciacin de los linfocitos T CD4+ en un perl Th1. Por su parte, el TNF- media una actividad inamatoria mediante diferentes mecanismos. Trabajos recientes han demostrado la capacidad de las clulas T CD8+ de producir quemocinas capaces de reclutar neutrlos, monocitos y clulas Th1 en el foco infeccioso.

Cresta Morgado, Pablo

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CLULAS B
Al activarse, las clulas T no slo se expanden sino que tambin se diferencian a clulas efectoras capaces de mediar diferentes acciones de naturaleza microbiosttica o microbicida. Mientras que la activacin de los Los anticuerpos constituyen un componente esencial de la inmunidad adaptativa. Con ellos se combate a los microorganismos que replican en los espacios extracelulares y se previene la dispersin de los que se multiplican dentro de las clulas. Existen al menos tres poblaciones de linfocitos B: clulas B2, clulas B1 y clulas B de la zona marginal del bazo. La poblacin B2, es la ms abundante en la circulacin sangunea y en los tejidos linfticos secundarios. Es de uso corriente referirse a estas clulas cuando se habla de linfocitos B. Estas clulas sufren un proceso de maduracin en la mdula sea y el bazo desde donde salen a la periferia expresando receptores antignicos (BCR) de isotipo IgM e IgD. Los plasmocitos derivados de los linfocitos B2 son los encargados de producir anticuerpos contra antgenos proteicos. Para que esto suceda los linfocitos B2 requieren no slo reconocer al antgeno a travs de la Ig de supercie, sino tambin recibir seales coestimulatorias por parte de linfocitos Th2 que reconocen en los B2 al pptido antignico unido a molculas de clase II del CMH. Las otras dos poblaciones de linfocitos B se distinguen de la poblacin B2 por ser capaces de diferenciarse y producir anticuerpos sin necesidad de tener que recibir seales coestimulatorias de parte de los linfocitos Th2. ACTIVACIN DE LOS LINFOCITOS B: PRIMERA Y SEGUNDA SEALES DE ACTIVACIN El primer paso en la activacin del linfocito B consiste en el reconocimiento del antgeno por parte de la inmunoglobulina de supercie, componente esencial del BCR. El reconocimiento del antgeno tiene dos consecuencias principales: a) transduce seales de activacin al interior del linfocito B y b) media la endocitosis del antgeno y su consiguiente procesamiento por la va exgena. De esta manera se expresan sobre la supercie del linfocito B, junto con molculas de clase II del CMH, pptidos derivados del antgeno que sern reconocidos por linfocitos Th2 especcos. La unin del antgeno al BCR constituye la primera seal de activacin para el linfocito B. Sin embargo, el reconocimiento del antgeno no es suciente para inducir la proliferacin del linfocito B y su diferenciacin en clula productora de anticuerpos. Para que esto ocurra es necesario que reciba una segunda seal de activacin, proveniente del linfocito Th2 especco. Este proceso se conoce como colaboracin TB. El reconocimiento por parte del TCR del pptido antignico presentado por la molcula de clase II del CMH induce en el linfocito Th2 la expresin de CD40L, la que reconoce en la membrana del linfocito B a la protena CD40. La unin CD40CD40L permite la entrada del linfocito B que ha reconocido al antgeno en el ciclo celular. Sin embargo, para que la proliferacin y la diferenciacin se lleven a cabo es necesario tambin que los linfocitos Th2 secreten la citocina IL-4, la cual interacta con receptores especcos presentes en la membrana del linfocito B. COOPERACIN DEL LINFOCITO TH2-LINFOCITO B EN EL GANGLIO. FORMACIN DEL CENTRO GERMINAL Los antgenos que ingresan en el organismo a travs de los tejidos perifricos son endocitados por clulas CPA, en particular por clulas dendrticas, que luego los transportan a los ganglios drenantes a travs de los linfticos aferentes. Por su parte, los linfocitos T vrgenes ingresan en la zona paracortical de los ganglios atravesando las HEV y los que reconocen el pptido antignico presentado adecuadamente por la CPA son retenidos y activados, producindose la expansin clonal de estos linfocitos. Los linfocitos B vrgenes que ingresan en el ganglio atravesando las HEV son atrados hacia los folculos primarios por la quimiocina CXCL13 secretada por las clulas foliculares dendrticas. Cuando un linfocito B virgen del folculo primario entra en contacto con el antgeno a travs de su BCR, aumenta la expresin del receptor CCR7, especco para las quimiocinas CXCL19 y CXCL21 predominantes en la zona paracortical T del ganglio linftico e inicia por consiguiente la migracin hacia esa regin. Por su parte, en ausencia de IL-12 en su entorno, los linfocitos T que se activaron en respuesta al antgeno presentado por la CPA se diferencian a linfocitos Th2 y migran hacia el borde del folculo primario. En este sitio interactan con los linfocitos B especcos, se produce la colaboracin T-B y ambas poblaciones linfocitarias proliferan durante varios das. Algunos de los linfocitos B abandonan este primer foco de proliferacin y se dirigen a la mdula del ganglio linftico diferencindose en plasmocitos. Estos producen los primeros anticuerpos de la respuesta humoral, que son de clase IgM. Otros linfocitos B del foco de proliferacin migran hacia el interior del folculo primario atrados por la quimiocina CXCL13.
Cresta Morgado, Pablo 15

Una vez en el interior del folculo primario, los linfocitos B siguen proliferando en forma muy activa y dan lugar al centro germinal. A estos linfocitos B proliferantes se los conoce como centroblastos. Debido a su rpida expansin (sufren aproximadamente una divisin celular cada 6 a 8 horas) desplazan a los linfocitos B en reposo que conforman el folculo primario, los cuales se disponen formando la zona del manto alrededor del ncleo de clulas proliferantes. Los centros germinales se desarrollan alrededor de una semana despus de la estimulacin antignica. Estn compuestos mayoritariamente por los centroblastos que se disponen formando lo que se conoce como zona oscura. Tambin integran parte del centro germinal linfocitos T CD4+ y clulas foliculares dendrticas (CFD) que proveen las seales estimulatorias necesarias para la expansin y diferenciacin de los linfocitos B. En cuanto a los linfocitos T CD4+ del centro germinal, poseen caractersticas particulares que los diferencian de los Th1 y Th2. Esta poblacin de linfocitos T CD4+ puede ser denominada linfocitos T foliculares. Cuando los centroblastos dejan de proliferar, se transforman en centrocitos, los que junto con los linfocitos T CD4+ y las CFD conforman la zona clara del centro germinal. Si bien los anticuerpos producidos por los linfocitos B del foco primario cumplen un papel protector importante, la diferenciacin de los linfocitos B en el centro germinal provee al organismo de anticuerpos ms ecaces para el control de los patgenos. En el centro germinal los genes que codican las cadenas pesada y liviana de la Ig sufren una serie de modicaciones importantes que darn como resultado la produccin de anticuerpos de mayor anidad por el antgeno y de isotipo diferente de la IgM. Estas modicaciones moleculares comprenden: 1) la hipermutacin somtica que altera la porcin variable de la Ig, y 2) el cambio o switch del isotipo que reemplaza la porcin constante de una cadena pesada por otra de una clase diferente. HIPERMUTACIN SOMTICA Y AUMENTO DE LA AFINIDAD DE LOS ANTICUERPOS La hipermutacin somtica es un mecanismo por el cual la porcin variable de las cadenas pesadas y livianas de las Ig sufren mutaciones puntuales con una tasa muy alta. Este mecanismo constituye la base molecular de un proceso muy ventajoso para el organismo: la generacin de anticuerpos de mayor anidad para los antgenos involucrados en el proceso infeccioso. Como las mutaciones se producen al azar, muchas de ellas son perjudiciales para la clula B que las porta, lo que conduce a su apoptosis. Por ltimo, algunas mutaciones van a incrementar la anidad de la Ig por el antgeno y sern los linfocitos B que han sufrido estas mutaciones los que sean seleccionados en el centro germinal. Los centrocitos estn programados para morir por apoptosis a menos que reciban seales de supervivencia enviadas por los linfocitos T colaboradores. El antgeno forma un complejo inmune y ste se une a la supercie de la CFD. El centrocito podr reconocer entonces al antgeno sobre la supercie de la CFD, y deber arrancrselo a n de endocitarlo y presentarlo a los linfocitos TCD4+ colaboradores. Para que estas interacciones sea posibles, el centrocito deber contactar con el antgeno a travs de su BCR, endocitarlo, procesarlo y presentrselo al linfocito TCD4+ especco. La interaccin del centrocito con el linfocito TCD4+ involucra esencialmente las mismas molculas que participan en la cooperacin T-B. Slo los centrocitos que hayan sufrido mutaciones que incrementen la anidad de la Ig por el antgeno podrn recibir las seales de supervivencia impartidas por los linfocitos T CD4+, ya que tendrn ms probabilidades de competir con xito en la captura del antgeno que los centrocitos que posean Ig de baja anidad. En el centro germinal se produce, adems de la maduracin de la anidad de los anticuerpos, el cambio de isotipo de Ig (por ejemplo a IgG). Las distintos clases o isotipos de Ig cumplen funciones inmunolgicas diferentes.

Cresta Morgado, Pablo

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Extravasacin del Linfocito B naive y su migracin al folculo primario

Reconocimiento del antgeno por parte del BCR

BCR

CXCL13

Formacin del centro germinal

CMH CLASE II

CENTROCITO MACRFAGO CFD T

. SEAL UNO .

Migracin a la paracorteza para interacturar con una clula Th2. Colaboracin T-B

CENTROBLASTO

IL-4

. SEAL DOS .

PLASMOCITO Cresta Morgado, Pablo

LINFOCITO B MEMORIA 17