II.

PENGERTIAN Analgesik adalah golongan obat yang dapat menghilangkan rasa nyeri seperti nyeri kepala, nyeri gigi, nyeri sendi, dan lain-lain. Contoh obat analgesik misalnya aspirin, parasetamol, antalgin, dan lain-lain. Ada juga analgesik potent yang biasanya termasuk golongan opium seperti morfin, pethidin, fentanil, dan lain-lain (Lubis., 1993). Antipiretik adalah golongan obat yang dipergunakan untuk menurunkan suhu tubuh bila demam. Cara kerja antipiretik antara lain dengan melebarkan pembuluh darah di kulit, sehingga terjadi pendinginan darah oleh udara luar. Sebagian obat antipiretik juga merangsang berkeringat (Lubis., 1993). Penguapan keringat turut menurunkan suhu badan. Diduga kerja obat antipiretik adalah mempengaruhi bagian otak yang mengatur suhu badan. Bagian ini terletak di dasar otak. Obat antipiretik juga bersifat analgesik dan oleh karena itu biasa disebut golongan obat analgesik-antipiretik (Lubis., 1993). Antiinflamasi adalah respon kompleks dari tubuh terhadap suatu yang tidak menyenangkan, ada juga yang memberikan definisi inflamasi adalah respon protektif normal terhadap luka jaringan yang disebabkan oleh trauma fisik, termal, zat kimia yang merusak, atau zat-zat mikrobiologik (penyebab infeksi). III. PEMBAGIAN OBAT-OBATAN Penggolongan Analgetika Atas kerja farmakologisnya, analgesic dibagi dalam dua kelompok besar, yaitu: A. Analgetik Perifer (non narkotik) Terdiri dari obat-obat yang tidak bersifat narkotik dan tidak bekerja sentral. Obat- obat inidinamakan juga analgetika perifer, karena tidak mempengaruhi Sistem Saraf Pusat, tidak menurunkan kesadaran atau mengakibatkan ketagihan. Semua analgetika perifer juga memiliki kerja antipiretik, yaitu menurunkan suhu badan pada keadaan demam, maka disebut juga analgetik antipiretik. Khasiatnya berdasarkan rangsangannya terhadap pusat pengatur kalor di hipotalamus, yang mengakibatkan vasodilatasi perifer (di kulit) dengan bertambahnya pengeluaran kalor dan disertai keluarnya banyak keringat. Penggolongan analgetika perifer secara kimiawi adalah sebagai berikut: 1. Salisilat-salisilat, Na-salisilat, asetosal, salisilamida, dan benirilat 2. Derivat-derivat p-aminofenol:fenasetin dan parasetamol 3. Derivat-derivat pirozolon:antipirin,aminofenazon, dipiron, fenilbutazon dan turunanturunannya 4. Derivat-derivat antranilat: glafenin, asam mefenamat, dan asam nifluminat. Efek-efek samping yang biasanya muncul adalah gangguan-gangguan lambung-usus, kerusakan darah, kerusakan hati, dan ginjal dan juga reaksi-reaksi alergi kulit. Efek-efek samping ini terutama terjadi pada penggunaan lama atau pada dosis besar, maka sebaiknya janganlah menggunakan analgetika ini secara terus-menerus. B. Analgetik Narkotik Khusus digunakan untuk menghalau rasa nyeri hebat, seperti fraktur dan kanker. Nyeri pada kanker umumnya diobati menurut suatu skema bertingkat empat, yaitu : obat perifer (non Opioid) peroral atau rectal; parasetamol, asetosal, obat perifer bersama kodein atau tramadol, obat sentral (Opioid) peroral atau rectal, obat Opioid parenteral. Guna memperkuat analgetik dapat dikombinasikan dengan co-analgetikum, seperti psikofarmaka (amitriptilin, levopromazin atau prednisone).

Zat-zat ini memiliki daya menghalangi nyeri yang kuat sekali dengan tingkat kerja yang terletak di Sistem Saraf Pusat. Umumnya mengurangi kesadaran (sifat meredakan dan menidurkan) dan menimbulkan perasaan nyaman (euforia). Dapat mengakibatkan toleransi dan kebiasaan (habituasi) serta ketergantungan psikis dan fisik (ketagihan adiksi) dengan gejala-gejala abstinensia bila pengobatan dihentikan. Penggolongan Antiinflamasi Obat anti inflamasi dapat dikelompokkan menjadi 2 kelompok utama, yaitu: a. Glukokortikoid (Golongan Steroidal) yaitu anti inflamasi steroid. Anti Inflamsi steroid memiliki efek pada konsentrasi, distribusi dan fungsi leukosit perifer serta penghambatan aktivitas fosfolipase. contohnya gologan Prednisolon b. NSAIDs (Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs) juga dikenal dengan AINS (Anti Inflamasi Non Steroid) NSAIDs bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase tetapi tidak enzim lipoksigenase. Contoh Obat AntiInflasmasi golongan NSAIDs adalah Turunan Asam Propionat (Ibuprofen, Naproxen), Turunan Asam Asetat (Indomethacin), Turunan Asam Enolat (Piroxicam). Obat AntiInflamasi pada umumnya bekerja pada enzim yang membantu terjadinya inflamasi, Namun Pada umumnya Obat Antiinflamasi bekerja pada enzim Siklooksigenase (COX) baik COX1 maupun COX2 IV. Mekanisme Kerja Golongan obat ini menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arakhidonat menjadi PGG2 terganggu. Setiap obat menghambat siklooksigenase dengan kekuatan dan selektivitas yang berbeda. Enzim siklooksigenase terdapat dalam 2 isoform disebut COX-1 dan COX-2. Kedua isoform tersebut dikode oleh gen yang berbeda dan ekspresinya bersifat unik. Secara garis besar COX-1 esensial dalam pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal di berbagai jaringan khususnya ginjal, salurancerna dan trombosit. Di mukosa lambung, aktivasi COX-1 menghasilkan prostasiklin yang bersifat sitoprotektif. Siklooksigenase-2 semula diduga diinduksi berbagai stimulusinflamatoar, termasuk sitokin, endotoksin dan faktor pertumbuhan (growth factors). Ternyata COX-2 juga mempunyai fungsi fisiologis yaitu di ginjal, jaringan vaskulardan pada proses perbaikan jaringan. Aspirin 166 kali lebih kuat menghambat COX-1 dari pada COX-2. Penghambat COX-2 dikembangkan dalam mencari penghambat COX untuk pengobatan inflamasi dan nyeri yang kurang menyebabkan toksisitas saluran cerna dan pendarahan. Khusus parasetamol, hambatan biosintesis PG hanya terjadi pada lingkungan yang rendah kadar peroksid yaitu di hipotalamus. Parasetamol diduga menghambat isoenzim COX-3,suatu variant dari COX-1. COX-3 ini hanya terdapat di otak. Aspirin sendirimenghambat dengan mengasetilasi gugus aktiv serin dari COX-1, trombosit sangat rentan terhadap enzim karena trombosit tidak mampu mensintesis enzim baru. Dosis tunggal aspirin 40 mg sehari cukup untuk menghambat siklooksigenase trombosit manusia selama masa hidup trombosit, yaitu 811 hari. Ini berarti bahwa pembentukan trombosit kira-kira 10% sehari. Untuk fungsi pembekuan darah aktivitas siklooksigenase mencukupi sehingga pembekuan darah tetap dapat berlangsung. Semua obat mirip-aspirin bersifat antipiretik, analgesik, dan antiinflamasi. Ada perbedaan aktivitas di antara obat-obat tersebut, misalnya

parasetamol (asetaminofen) bersifat antipiretik dan analgesik tetapi sifat antiinflamasinya lemah sekali. Sebagai antipiretik, obat mirip-aspirin akan menurunkan suhu badan dalam keadaan demam. Walaupun kebanyakan obat ini memperlihatkan efek antipiretik ,tidak semuanya berguna sebagai antipiretik karena sifat toksik bila digunakan secara rutin atau terlalu lama. Ini berkaitan dengan hipotesis bahwa COX yang ada di sentral otak terutamaCOX-3 dimana hanya parasetamol dan beberapa obat AINS lainnya dapat menghambat. Fenilbutazon dan antireumatik lainnya tidak dibenarkan digunakan sebagai antipiretik atas alasan tersebut menghambat enzim siklooksigenase (COX 2), dapat memproduksi leukotrien, sehingga produksi prostaglandin turun, jumlah prostaglandin turun sehingga set point mengatur suhu tubuh. Obat: paracetamol, peroksikam, fenilbutazon, diklofenak, ibuprofen(neoremasil), metamizol (antalgin), asetosal (aspirin), indometasin, dan naproxen.

Prostaglandin merupakan lipida yang dibangun oleh 20 atom karbon pembentuk rantai utamanya. Prostaglandin merupakan lipida yang mengandung gugus hidroksil (OH) di posisi atom C nomor 11 dan C nomor 15, dan memiliki ikatan rangkap pada atom C no 13, lihat Gambar 14.39.

Gambar 14.39. Molekul prostaglandin Prostaglandin dihasilkan oleh jaringan yang sedang terluka atau sakit yang disintesis dari asam lemak tak jenuh rantai panjang yaitu asam arakidonat. Kehadiran obat penghilang rasa sakit seperti aspirin dapat menghambat proses pembentukan molekul ini. Proses pembentukan prostaglandin dari asam arakidonat, ditunjukkan oleh persamaan reaksi di bawah ini (Gambar 14.40).

Gambar 14.40. Proses pembentukan Prostaglandin dari asam arakidonat

1. Analgetika opioid 2. NSAID/Non Steroidal Antiinflamatory Antiinflamasi Non Steroid) Drugs Steroidal (OAINS/Obat Antiinflamasi Non

ANALGETIKA OPIOID Karakteristik analgetika opioid:

Mengurangi nyeri dan menimbulkan euforia dengan berikatan pada reseptor opioid di otak, yaitu reseptor pada reseptor opioid di otak, yaitu reseptor (mu), (kappa), dan d (delta) Enkefalin dan endorfin berikatan dengan reseptor dan d Dinorfin berikatan dengan reseptor Obat analgetik opioid: morfin, metadon, meperidin (petidin), fentanil, buprenorfin, dezosin, butorfanol, nalbufin, nalorfin, dan pentazosin

Morfin dan derivatnya : Efek analgetik yaitu dengan mengurangi persepsi nyeri di otak (meningkatkan ambang nyeri), mengurangi respon psikologis terhadap nyeri (menimbulkan euforia), danmenyebabkanmengantuk/tidur (efek sedatif) walau ada nyeri.Diberikan secara per oral, injeksi IM, IV, SC, dan rektal, durasinya rata-rata 4-6 jam.Diindikasikan untuk nyeri berat yang tak bisa dikurangi dengan analgetika non opioidatau obat analgetik opioid lain yang lebih lemah efeknya. Contoh : Morfin, Heroin, Hidromorfon, Oksimorfon, Levorfanol, Levalorfan, Kodein, Hidrokodon, Oksikodon, Nalorfin, Nalokson, Nalbufin, Te`bain Meperidin dan derifat fenilpiperidin : Menimbulkan efek analgetik, efek euforia, efek sedatif, efek depresi nafas dan efek samping lain seperti morfin, kecuali konstipasi.Efek analgetiknya muncul lebih cepat daripada morfin, tetapi durasi kerjanya lebih singkat hanya 2-4 jam. Diindikasikan untuk obat praoperatif pada waktu anestesi. Contoh : Meperidin, Alfaprodin, Difenoksilat, Fentanil, Loperami Metadon Dan Opioid lain: Mempunyai efek analgetik mirip morfin, tetapi tidak begitu menimbulkan efek sedatif. Diberikan secara per oral, injeksi IM, dan SC. Dieliminasi dari tubuh lebih lambat dari morfin (waktu paruhnya 25 jam) dan gejalawithdrawalnya tak sehebat morfin, tetapi terjadi dalam jangka waktu lebihlama. Diindikasikan untuk analgetik pada nyeri hebat, dan juga digunakan untuk mengobati ketergantungan heroin. Contoh : Metadon, Propoksifen, Dekstromoramida, Bezitramida

Fentanil Merupakan opioid sintetik dengan efek analgetik 80 kali lebih kuat dari morfin, tetapi depresi nafas lebih jarang terjadi. Diberikan secara injeksi IV, dengan waktu paruh hanya 4 jam dan dapat digunakan sebagai obat praoperatif saat anestesi. Obat Antagonis Opioid Naltrekson, Nalorfin, Levalorfan, Siklazosin, Pentazosin, Butorfanol :

NSAID (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)

Obat antiinflamasi (anti radang) non steroid, atau yang lebih dikenal dengan sebutan NSAID (Non Steroidal Anti-inflammatory Drugs) adalah suatu golongan obat yang memiliki khasiat analgesik (pereda nyeri), antipiretik (penurun panas), dan antiinflamasi (anti radang). Istilah non steroid digunakan untuk membedakan jenis obat-obatan ini dengan steroid, yang juga memiliki khasiat serupa.NSAID bukan tergolong obat-obatan jenis narkotika. Mekanisme kerja NSAID didasarkan atas penghambatan isoenzim COX-1 (cyclooxygenase-1) dan COX-2 (cyclooxygenase-2).Enzim cyclooxygenase ini berperan dalam memacu pembentukan prostaglandin dan tromboksan dari arachidonic acid. Prostaglandin merupakan molekul pembawa pesan pada proses inflamasi (radang). NSAID dibagi lagi menjadi beberapa golongan, yaitu golongan salisilat (diantaranya aspirin/asam asetilsalisilat, metil salisilat, magnesium salisilat, salisil salisilat, dan salisilamid), golongan asam arilalkanoat (diantaranya diklofenak, indometasin, proglumetasin, dan oksametasin), golongan profen/asam 2-arilpropionat (diantaranya ibuprofen, alminoprofen, fenbufen, indoprofen, naproxen, dan ketorolac), golongan asam fenamat/asam Narilantranilat (diantaranya asam mefenamat, asam flufenamat, dan asam tolfenamat), golongan turunan pirazolidin(diantaranya fenilbutazon, ampiron, metamizol, dan fenazon), golongan oksikam (diantaranya piroksikam, dan meloksikam), golongan penghambat COX-2 (celecoxib, lumiracoxib), golongan sulfonanilida (nimesulide), serta golongan lain (licofelone dan asam lemak omega 3). Penggunaan NSAID yaitu untuk penanganan kondisi akut dan kronis dimana terdapat kehadiran rasa nyeri dan radang.Walaupun demikian berbagai penelitian sedang dilakukan untuk mengetahui kemungkinan obat-obatan ini dapat digunakan untuk penanganan penyakit lainnya seperti colorectal cancer, dan penyakit kardiovaskular. Secara umum, NSAID diindikasikan untuk merawat gejala penyakit berikut: rheumatoid arthritis, osteoarthritis, encok akut, nyeri haid, migrain dan sakit kepala, nyeri setelah operasi, nyeri ringan hingga sedang pada luka jaringan, demam, ileus, dan renal colic.

Sebagian besar NSAID adalah asam lemah, dengan pKa 3-5, diserap baik pada lambung dan usus halus.NSAID juga terikat dengan baik pada protein plasma (lebih dari 95%), pada umumnya dengan albumin.Hal ini menyebabkan volume distribusinya bergantung pada volume plasma. NSAID termetabolisme di hati oleh proses oksidasi dan konjugasi sehingga menjadi zat metabolit yang tidak aktif, dan dikeluarkan melalui urin atau cairan empedu. NSAID merupakan golongan obat yang relatif aman, namun ada 2 macam efek samping utama yang ditimbulkannya, yaitu efek samping pada saluran pencernaan (mual, muntah, diare, pendarahan lambung, dan dispepsia) serta efek samping pada ginjal (penahanan garam dan cairan, dan hipertensi). Efek samping ini tergantung pada dosis yang digunakan. Obat ini tidak disarankan untuk digunakan oleh wanita hamil, terutama pada trimester ketiga. Namun parasetamol dianggap aman digunakan oleh wanita hamil, namun harus diminum sesuai aturan karena dosis tinggi dapat menyebabkan keracunan hati Obat golongan Antiinflamasi non Steroid

Turunan asam salisilat : aspirin, salisilamid,diflunisal. Aspirin adalah agen antiinflamasi yang tertua, merupakan penghambat prostaglandin yang menurunkan proses inflamasi dan dahulu merupakan agen antiinflamasi yang paling sering dipakai sebalum adanya ibuprofen. Aspirin yang denga dosis tinggi untuk inflamasi menyebabkan rasa tidak enak pada lambung.Pada situasi seperti ini, biasanya digunakan tablet enteric-coated. Aspirin tidak boleh dipakai bersama-sama dengan NSAIA/NSAID karena menurunkan kadar NSAIA/NSAID dalam darah dan efektifitasnya. Aspirin juga dianggap sebagai obat antiplatelet untuk klien dengan gangguan jantung atau pembuluh darah otak. Turunan paraaminofenol : Paracetamol Parasetamol (asetaminofen) seringkali dikelompokkan sebagai NSAID, walaupun sebenarnya parasetamol tidak tergolong jenis obat-obatan ini, dan juga tidak pula memiliki khasiat anti nyeri yang nyata.Merupakan penghambat prostaglandin yang lemah.Parasetamol mempunyai efek analgetik dan antipiretik, tetapi kemampuan antiinflamasinya sangat lemah. Intoksikasi akut parasetamol adalah N-asetilsistein, yang harus diberikan dalam 24 jam sejak intake parasetamol. Turunan 5-pirazolidindion : Fenilbutazon, Oksifenbutazon. Kelompok derivat pirazolon tinggi berikatan dengan protein. Fenilbutazon (butazolidin) berikatan 96% dengan protein. Telah dipakai bertahun-tahun untuk obat artritis rematoid dan gout akut.Obat ini mempunyai waktu paruh 50-65 jam sehingga sering timbul reaksi yang merugikan dan akumulasi obat dapat terjadi.Iritasi lambung terjadi pada 10-45% klien. Agen

lain: oksifenbutazon (tandearil), aminopirin (dipirin), dipiron (feverall), jarang dipakai kerena reaksi yang ditimbulkannya karena terjadi toksisitas. Reaksi yang paling merugikan dan berbahaya dari kelompok ini adalah diskrasia darah, seperti agranulositosis dan anmeia aplastik. Fenilbutazon hanya boleh dipakai untuk obat artritis dengan keadaan NSAIA/NSAID yang berat dimana NSAIA/NSAID lainnya yang kurang toksik telah digunakan tanpa hasil

Turunan asam N-antranilat : Asam mefenamat, Asam flufenamat Untuk keadaan artritis akut dan kronik.Dapat mengiritasi lambung.Klien dengan riwayat tukak peptik jangan menggunakan obat ini. Efek lain: edema, pusing, tinnitus, pruritus. Fenamanat lain: meklofenamanat sodium monohidrat (meclomen), dan asam mefenamat (ponstel). Turunan asam arilasetat/asam propionat : Naproksen, Ibuprofen, Ketoprofen Kelompok ini lebih relatif baru.Obat-obat ini seperti aspirin, tetapi mempunyai efek yang lebih kuat dan lebih sedikit timbul iritasi gastrointestinaltidak seperti pada aspirin, indometacin, dan fenilbutazon.Diskrasia darah tidak sering terjadi. Agen ini yaitu: fenoprofen kalsium (nalfon), naproksen (naprosyn), suprofen (suprol), ketoprofen (orudis), dan flurbiprofen (ansaid). Farmakokinetik ibuprofen: diabsorpsi dngan baik melalui saluran gastrointestinal. Obatobatan ini mempunyai waktu paruh singkat tetapi tinggi berikatan dengan protein. Jika dipakai bersama-sama obat lain yang tinggi juga berikatan dengan protein, dapat terjadi efek samping berat. Obat ini dimetabolisme dan dieksresi sebagai metabolit inaktif di urin. Farmakodinamik ibuprofen: menghambat sintesis prostaglandin sehingga efektif dalam meredakan inflamasi dan nyeri. Perlu waktu beberapa hari agar efek antiinflamasinya terlihat.Juga dapat menambah efek koumarin, sulfonamid, banyak dari falosporin, dan fenitoin.Dapat terjadi hipoglikemia jika ibuprofen dipakai bersama insulin atau obat hipoglikemik oral.Juga berisiko terjadi toksisitas jika dipakai bersama-sama penghambat kalsium. Turunan oksikam : Peroksikam, Tenoksikam, Meloksikam. Piroksikam/feldene adalah NSAIA/NSAID baru.Indikasinya untuk artritis yang lama seperti rematoid dan osteoartritis.Keuntungan utama, waktu paruh panjang sehingga mungkin dipakai satu kali sehari. Menimbulkan masalah lambung seperti tukak dan rasa tidak enak pada epigastrium, tetapi jarang daripada NSAIA/NSAID lain. Oksikam juga tinggi berikatan dengan protein. Asam Paraklorobenzoat/asam asetat indol NSAIA/NSAID yang mula-mula diperkenalkan adalah indometacin/indocin, yang digunakan untuk obat rematik, gout, dan osteoartritis.Merupakan penghambat prostaglandin yang kuat. Obat ini berikatan dengan protein 90% dan mengambil alih obat lain yang berikatan dengan protein sehingga dapat menimbullkan toksisitas. Indometacin mempunyai waktu paruh sedang (4-11 jam).Indocin sangat mengiritasi lambung dan harus dimakan sewaktu makan atau

bersama-sama makanan. Derivat asam paraklorobenzoat yang lain adalah sulindak (clinoril) dan tolmetin (tolectin), yang dapat menimbulkan penurunan reaksi yang merugikan daripada indometacin. Tolmetin tidak begitu tinggi berikatan dengan protein seperti indometacin dan sulindak dan mempunyai waktu paruh yang singkat.Kelompok NSAIA/NSAID ini dapat menurunkan tekanan darah dan menyebabkan retensi natrium dan air.

Turunan asam fenilasetat : Natrium diklofenak Diklofenak sodium (voltaren), adalah NSAIA/NSAID terbaru yang mempunyai waktu paruh plasmanya 8-12 jam. Efek analgesik dan antiinflamasinya serupa dengan aspirin, tetapi efek antipiretiknya minimal atau tidak sama sekali ada. Indikasi untuk artritis rematoid, osteoartritis, dan ankilosing spondilitis. Reaksi sama seperti obat-obat NSAIA/NSAID lain. Agen lain: ketorelak/toradol adalah agen antiinflamasi pertama yang mempunyai khasiat analgesik yang lebih kuat daripada yang lain. Dianjurkan untuk nyeri jangka pendek. Untuk nyeri pascabedah, telah terbukti khasiat analgesiknya sama atau lebih dibanding analgesik opioid.