ESTRATGIAS DE MODIFICAO MOLECULAR

Ideal do qumico-farmacutico

Compostos com farmacocintica e farmacodinmica IDEAIS Mtodos de otimizao

Latenciao

QSAR

1. SIMPLIFICAO MOLECULAR

morfina

fentanila

2. CONJUNO OU ASSOCIAO MOLECULAR

O

+
AAS paracetamol

O OCCH3

NHCOCH3

benorilato

OUTROS
1. Mudanas de flexibilidade e dimenses 2. Alteraes nas propriedades fsico-qumicas Bioisosterismo: substituio isostrica para a otimizao das propriedades do frmaco. Obrigatoriamente, para ser considerado um bioisstero, o congnere produzido a partir da substituio isostrica deve possuir a mesma ao biolgica que o frmaco prottipo 1. Issteros Clssicos

Issteros No-Clssicos: substituintes que garantem configurao eletrnica e estereoqumica similar ao frmaco congnere

*LATENCIAO
BARREIRA F Liberao qumica ou enzimtica

F T

F T T

eliminao

1 - Melhorar as taxas de absoro do frmaco 2 - Retardar o metabolismo 3 - Otimizar a seletividade em relao ao stio ativo 4 - Reduzir a toxicidade 5 - Aumentar a estabilidade 6 Melhorias farmacotcnicas Atividade in vitro vs Atividade in vivo

* PLANEJAMENTO RACIONAL * CLASSIFICAO

1 - PR-FRMACOS CLSSICOS 1.1 - ALTERAES NA FARMACOCINTICA
Esterificao do 17--estradiol
OH
O N HO O 17-beta estradiol S O O-sacarinilmetil-17-betaestradiol O OH

Gerao de steres lipoflicos da ampicilina

CH NH2

CONH N

O
R = H R = am p ic ilin a CH2O CH3 R = CHO C O

COOR
p iva m p icilin a

C (C H 3)3

O CH2CH3

b a ca m p icilin a

ster fosfato de clindamicina

N CH3CH2 H O H NH
HO

Cl H CH3

H
O OH H

N-metilao

H SCH3

H fosfato de clindamicina H OPO-2 3

H3C
N O H3C

O
NH O

Esterificao
O
(CH 3 ) 3 CC O (CH 3 ) 3 CC O

OH
CHCH 2 NHCH 3

hexobarbitona
Dipivefrina

Sulfas de ao intestinal
H O C C H2C H2C N H

O
S

N NH S

succinilsulfatiazol
O HOC O
CNH S

N NH S

ftalilsulfatiazol

1.2 - ALTERAES NA FARMACOTCNICA

ster palmitato de cloranfenicol
OH
O2N CH

O CH NH CH2OC(CH2)14CH3

CCHCl2

S O

Etissul - pr-frmaco da etilmercaptana

1.3 - AUMENTO DA SELETIVIDADE E DIMINUIO DA TOXICIDADE

L-dopa - pr-frmaco da dopamina
HO HO NH2 HO HO CO2H NH2 H

dopamina

levodopa

Antibacteriano de ao renal
O H N NH O OH O

SO 2 N H N O

N -acetil-L - -g lutanilsulfam eto xazo l Acilase acetato + L - -g lutam ilsulfam eto xazo l -g lutam iltransp ep tid ase

H2N

SO 2 N H N Sulfam eto xazo l O

+ L -g lutam ato

O
OR CO O H

OCCH 3 O

O OC(CH 2 ) 8 CH 3 OC(CH 2 ) 8 CH 3 O

R = COCH 3 (aspirina) R = H (cido saliclico)

N
-Antibacteriano inativo em pH>5
N N N

-Alta seletividade

h e x a m in a

Agentes alquilantes: ciclofosfamida

H N P O O N

Cl

O H2N P HO N

Cl

Cl

Cl

2 - PR-FRMACOS RECPROCOS
COOH N

NHSO 2

OH

Sulfassalazina

COOH N

NHSO 2 Sulfapiridina

NH 2

H 2N

OH

5-ASA

HOOC HO N N

COOH

OH

Olsalazina

BENORILATO - AAS e paracetamol

O O OCCH3 NHCOCH3

SULTAMICILINA - ampicilina e sulbactam

NH2 H N

S N O O O N O S O O

O sultamicilina

RCONH O N

S X COOH

enzima-OH

RCONH O N O

S X

COOH enzima

RCONH O N O

S + HX

As cefalosporinas

COOH enzima

3 - BIOPRECURSORES
Sofrem bioativao oxidativa ou redutiva
N N Cl O N N N N Cl N N

X X = H a lp ra z o la m X = C l t ria z o la m

4 - FRMACOS DIRIGIDOS
ADEPT - Antibody-Directed Enzime Prodrug Therapy
R O OH O
O OH

H N N

agente alquilante

R O

H N N O
O

+
OH

agente alquilante

anticorpo monoclonal beta-lactamase

Cefalosporina - mostarda de fenilenodiamina

O N H O

S N COOH O O NH N

Cl

Cl

Cefalosporina - desacetil-vimblastina
OH N H

N H O O
O H N
+

N H
O S

O NH

OH
O

N O OH

Concluindo A latenciao um mtodo de otimizao de alta aplicabilidade devido a sua simplicidade sinttica e aos baixos custos envolvidos no processo, alm de apresentar tambm, grandes perspectivas de sucesso