Antigenele de histocompatibilitate

Sasu Maria-Iulia Biologie, Anul II

Antigenul
Antigenul sau imunogenul (gr. anti=contra, genos=a nate, a genera) e reprezentat de orice substan strin care poate induce declanarea unor reacii imunologice i care poate reaciona specific cu efectorii imunitari. Substanele pot fi de origine exogen sau endogen.

Proprietile antigenului
Imunogenitatea este capacitatea unei substane de a induce un rspuns imun, astfel termenul corect pentru antigen e sinonim cu imunogen. Specificitatea se refer la un anumit tip de rspuns imun indus (caracteristic pentru fiecare antigen, pentru fiecare epitop):
situsul antigenului interacioneaz cu o molecul de anticorp imprim specificitatea imunologic prin structura proteic sau polizaharid 1 epitop e alctuit din civa aminoacizi sau cteva polizaharide imunogenul la scar molecular.

Din punct de vedere al naturii chimice, antigenele sunt substane organice macromoleculare

Proteinele: greutare molecular mare - foarte bune imunogene, mult mai eficiente dect celelalte.

Polizaharidele: mai puin imunogene dect proteinele

Lipidele, acizii nucleici: slab imunogene, dar imunogreutatea lor crete n substane complexe (lipoproteine, nucleoproteine)

Factori care condiioneaz imunogenitatea

Factorul filogenetic

substana e cu att mai imunogen, cu ct e mai ndeprtat din punct de vedere filogenetic.
Condiia e ndeplinit de antigenele bacteriene, virale, parazitare, micotice, etc. Constituenii proprii organismului pot deveni strini dac sufer modificri induse viral, bacterian, tumoral, toxic, etc. Caracterul de nonself e dat adesea de modificri minime, traduse prin prezena unui aminoacid sau monozaharid diferit.

 Reaciile care apar n grefele de esuturi i organe (exogene) au atras atenia asupra existenei pe suprafaa celulelor respective a unor antigene care induc rspuns imun din partea receptorului, urmate de respingerea grefei.

 Respingerea grefei este de natur imunitar, sistemul imunitar al receptorului de gref recunoate ca nonself anumite molecule ale celulelor grefei i se activeaz; moleculele de suprafa a celulelor grefate, recunoscute ca nonself, sunt denumite antigene de histocompatibilitate. Acestea confer individualitate biochimic fiecrui individ.
La nivelul individual al acestor molecule, diversitatea biochimic st la baza unicitii biochimice a fiecrui individ i e determinat de o diversitate genetic corespunztoare.

Antigenele de histocompatibilitate
se definesc ca molecule ale suprafeei celulare, care datorit diferenelor biochimice individuale sunt recunoscute de sistemul imunitar al unul organism cu un alotip diferit (alt combinaie de gene la situsul codificator). Datorit comportamentului ca antigene majore n organismul receptor de gref, antigenele complexului major de histocompatibilitate (CMH) se numesc i antigene de transplantare.

Sistemul HLA
Sistemul HLA (Human Leucocytar Antigens) de la om corespunde sistemului H-2 de la oarece. Denumirea HLA semnific faptul c moleculele sistemului au fost detectate iniial (J. Dausset, 1958) pe suprafaa leucocitelor.
Antigenele complexelor H-2 i HLA au o varietate antigenic individual i de aceea natura lor chimic se poate studia numai n populaii genetic pure (inbreed) de oarece, obinute prin mperecheri multiple ntre indivizii aceleiai descendene.

Clasificarea antigenelor CMH

n funcie de capacitatea de a stimula rspunsul imun de respingere a grefei, antigenele CMH sunt tari i slabe. Antigenele CMH tari sunt principala barier n calea transplantului de esuturi i organe. Dup 7-10 zile esutul transplantat se inflameaz i curnd grefa este respins.
Antigenele tari aparin claselor I si II.

Antigenele slabe sau uoare sunt codificate de sistemul minor de histocompatibilitate, acestea determinnd respingerea lent a grefei n aproximativ 200 de zile (la oarece H-1, H-3, H-4).

Complexul major de histocompatibilitate la om (HLA) a fost localizat pe cromozomul 6. n prezent se cunosc mai mult de 120 de gene diferite ale sistemului HLA. Acesta posed 3 regiuni genetice: Clasa I; Clasa a II-a; Clasa a IIIa. Acestea din urm codific antigenele sistemului HLA i componentele complementului.

Complementul (C) este sistemul biologic de amplificare a rspunsului imun. Este constituit din 9 fraciuni C1-C9 i 11 proteine globulare distincte, C1 (cu rol n neutralizarea viral) e alctuit din subfraciunile C1q, C1r, C1s (rol n iniierea lizei virusurilor i precipitarea complexelor imune).

 O alt clasificare, dup natura imunogenului organismului, antigenele se mpart n:

Antigene HLA clasa I

Antigene HLA clasa aII-a

Antigene eritrocitare: sistemul ABO, Rh, MN.

Antigenele HLA

Antigenele HLA clasa I sunt prezente pe suprafaa tuturor celulelor nucleate din organism i reprezint adevrate carnete de identitate biochimic i genetic pentru fiecare individ n parte, conferind noiunea de self. Sunt clasate n 3 grupe: A, B, C. Pentru ca un antigen s fie recunoscut ca un limfocit T citotoxic (CD8) e necesar restricia CMH. Aceste molecule sunt importante n 3 situaii: respingerea esuturilor i organelor incompatibile (recunoscute ca nonself) cnd suprafaa celulelor proprii e modificat prin antigene virale, tumorale etc cnd moleculele HLA sufer procese de uzur sau mutaii, devin autointe i vor fi eliminate.

Antigenele HLA

Antigenele HLA clasa a II-a au distribuie celular mai limitat, n special pe suprafaa celulelor imunocompetente (limfocit T, limfocit B, monocit, macrofag). Acestea au rol esenial n declanarea reaciilor imunitare, prin interaciuni i cooperri celulare, recunoscnd structurile strine organismului. Sunt repartizate n 3 grupe: DR, DQ, DP. Receptorii pentru antigen (TCR T cell receptor) de pe suprafaa limfocitelor T posed specificitate dubl, att pentru antigene, ct i pentru o molecul HLA de pe suprafaa celulelor cu care interacioneaz.

Structura antigenelor HLA

Clasa I Antigenele CMH sunt glicoproteine membranare integrate. Sunt alctuite din: 1 caten grea (similar imunoglobulinelor) 3 domenii extracelulare avnd 90 de aminoacizi fiecare 1 domeniu transmembranar 1 domeniu transcitoplasmatic. Catena are un domeniu situat animoterminal (2) n care exist situsurile recunoscute de celulele sistemului imunitar. Catena se acociaz necovalent cu o caten uoar, 2 microglobulina, care are 2 molecule asociate care fac parte din familia imunoglobulinelor. Se presupune c cele 2 molecule asociate ale microglobulinei 2 acioneaz n recunoaterea antigenului. Acest sistem exist numai n moleculele CMH clasa I.

Structura antigenelor HLA

Clasa a II-a Moleculele HLA clasa AII-a sunt dimeri: catena e catena grea (GM: 35/k) i are domeniile A, E; catena e catena uoar (GM: 28/k) (structur Ig like) i are domeniile A, E. Fiecare domeniu posed 90 aminoacizi. Pe domeniile 1, 1, 2 se structureaz situsurile n care vor ptrunde antigenele pentru care exist specificitate. Polimorfismul extraordinar al antigenelor HLA e asigurat prin reasortri genetice ale genelor de variabilitare (V), diversitate (D), de legtur joining (J), constante (C).

Rolurile imunologice ale antigenelor HLA

Clasa I
Antigenele prezente pe suprafaa tuturor celulelor nucleate din organism, fac diferenierea ntre self i non-self i devin inta sistemului imunitar n situaii precum:

respingerea de transplante de esuturi i organe incompatibile (non-self); cnd suprafaa celulelor e modificat prin antigene virale, tumorale sau substane chimice; cnd moleculele HLA sufer modificri prin mutaie, devin autointe care vor fi eliminate.

Rolurile imunologice ale antigenelor HLA

Clasa a II-a

Moleculele HLA au rol esenial n declanarea reaciilor imunitare, prin interaciuni i cooperri celulare, funcionnd ca un dicionar de recunoatere a structurilor strine (nonself) organismului.

Limfocitele T au receptori (TCR) cu specificitate dubl, pentru antigene dar i pentru o molecul CMH de pe suprafaa celulelor cu care interacioneaz. Pentru activarea limfocitelor T, macrofagul prezint pe suprafaa sa, att antigenul, ct i o molecul HLA clasa a II-a (molecula Ia). Antigenele Ia au rol important n generarea unei decizii a organismului (declaneaz sau nu rspunsul imun).

Antigenele eritrocitare
Eritrocitele au o structur chimic deosebit de complex n care intr un numr mare de fragmente moleculare care dein reactivitate antigenic specific. Studiul caracterelor de specificitatea antigenic a acestor substane a dus la identificarea unui mare numr de tipuri eritrocitare diferite. Exist peste 200 de antigene eritrocitare, cele mai cunoscute fiind sistemul ABO si Rh. Aceste antigene stabilesc reguli tranfuzionale, avnd o deosebit inportan n tranfuziile de snge.

Sistemul ABO
Karl Landsteiner a descoperit n 1901 c reacia de coagulare a sngelui e determinat de o reacie imunologic prin care anticorpii primitorului aglutineaz eritrocitele donatorului. Sistemul ABO este sistemul de grup sanguin. Tipul de antigene determin tipul de grup sanguin. Indivizii umani sunt mprii dup grupul sanguin n 4 categorii principale: A, B, AB, O.

Persoane cu grupa sanguin 0 sunt considerai donori universali, iar cei de grup AB primitori universali.

Sistemul ABO

Structura celor 4 grupe sanguine principale

Sistemul ABO Specificitatea grupelor sanguine este transmisibil ereditar. Prinii transmit descendenilor numai anumite grupe sanguine, cu excepia combinaiei AB care pot transmite oricare din cele 4 grupe. Exist trei tipuri de gene alelomorfe A, B, O care se pot combina dou cte dou, rezultnd teoretic 6 combinaii: OO, AA, AO, BB, BO, AB. Dar practic exist 21 de posibiliti de combinare ntre genotipurile de grup sanguin, datorit faptului c exist i cteva subgrupe sanguine.
Din punct de vedere genetic, locusul genic al sistemului ABO este pe braul lung al cromozomului 9. Exist 3 alele ce pot genera 6 tipuri (combinaii). Alelele pentru antigenele A i B sunt codominante i se exprim dominant fa de alela pentru grupa sanguin O.

Genotipuri

Fenotipuri

IAIA IAIB IAi IBIB IBi ii

A AB A B B 0

Sistemul ABO Sub aspect practic Grupa 0 (zero) pare lipsit de orice antigen sanguin, deoarece hematiile de la indivizii grupei nu sunt aglutinate de niciunul din serurile celorlalte grupe. n prezent se tie c eritrocitele de grup 0 conin antigene H. Morgan si Walkins au definit antigenul 0 ca antigen H.

Sistemul ABO

Antigenele au fost semnalate adesea nu numai pe eritrocite, ci i n majoritatea esuturilor i umorilor organismului (cu excepia sistemului nervos central).

Din punct de vedere chimic, aceste antigene se gsesc sub 2 forme: solubile n ap solubile n solveni lipidici (amestec de alcool-eter i cloroform).
Forma hidrosolubil e ntlnit la o proporie de 75-85% din indivizi.

Sistemul Rh
n 1940, K. Landsteiner i A.S. Weiner, utiliznd seruri de iepuri imunizai cu Atg eritrocitare de Macacus Rhesus, constat ca unele eritrocite umane sunt aglutinate de aceste seruri; astfel se stabilete existena unui antigen comun la eritrocitele acestei maimue i la cele ale unor indivizi umani. Sistemul Rh e compus din 3 antigene: cel mai important e antigenul D. Persoanele Rh+ prezint pe hematii antigenul D, cele Rh- nu au acest antigen pe suprafaa hematiei. n procent de 85% din populaie este Rh pozitiva (+), restul fiind Rh negativ (-). Persoanele Rh negative nu au n ser anticorpi anti-D. Antigenul D e codificat de alela dominant D, prezent n genotip n stare homozigotic (DD) sau heterozigotic (Dd). Absena antigenului D la indivizii Rh negativi semnific prezena unui genotip a alelei recesice d n stare homozigotic (dd).
Grupa sanguin Rh pozitiv Rh negativ Genotip DD Dd dd Tipuri de alele D D sau d d

Sistemul Rh

Importana imunologic a factorului Rh const n

situaia nedorit n care o viitoare mam Rh negativ este nsrcinat i tatl copilului este Rh pozitiv. n organismul matern iau nastere anticorpi anti-Rh care pot influena negativ evoluia sarcinii. Dintre complicaiile care pot s apar la ft cea mai grav este eritroblastoza, caracterizat prin trei simptome: anemie hemolitic, icter grav i edem generalizat, sau poate apare hemoliza intravital sau chiar moartea ftului .

Concluzii
Antigenele HLA clasa I intervin n prezentarea antigenelor endogene ctre limfocitele T citotoxice, n timp ce antigenele HLA clasa a II-a se asociaz cu antigenele exogene pe care le prezint limfocitului T helper. Recunoaterea asociat a antigenului i a produilor CMH funcioneaz ca un sistem cu dou chei: pe de-o parte limiteaz potenialul distructiv al limfocitelor, pe de alta asigur eficiena rspunsului imun.

Sistemul imunitar a evoluat astfel nct amble tipuri de HLA servesc ca i indicatori rutieri pentru celulele T, ghidndu-le spre antigen.

Concluzii

Antigenele CMH sunt cele mai importante n transplanturi. Succcesul unei grele se bazeaz pe sistemul de histocompatibilitate Cu ct diferenele HLA sunt mai mari, cu att reaciile de respingere sunt mai intense. Prezena unor astfel de anticorpi face mai dificil realizarea unei grefe. Iar atunci cnd un subiect a fost n contact cu CMH pe care nu le posed (ex. n cazul unei tranfuzii sanguine, al unei grefe anterioare sau a unei sarcini), poate dezvolta anticorpi numii limfotoxici, ndreptai mpotriva antigenelor strine.

Bibliografie
Imunologie, Morariu I., Ed. Medical, Bucureti, 1984 Imunologie i imunopatologie, Mesrobeanu I., Bercenu St., Ed Medical, Bucureti, 1968 Imunologie, Mihalache M., Ed. Conexiuni, Sibiu, 1991 Concepte de baz n imunologie, Dobreanu M., Litografia U.M.F., Trgu-Mure 2006 Imunologie, Olinescu A., Ed. Didactic i pedagogic, Bucureti, 1995 Imunologie medical, Popescu L.M., Ed. Universitar Carol Davila, Bucureti, 1998 Biologia i patologia imunitii, Berceanu St., Punescu E., Ed. Academia Republicii Socialiste Romnia, Bucureti, 1981