Captulo 11 gua de

inspeccin
1
Produccin Estril
Q. F. Carlos Macalupu Y

Captulo 11 gua de
inspeccin
2
Produccin estril: Objetivos
Documentacin
reas e Instalaciones
Equipamiento
Operaciones
Personal

Captulo 11 gua de
inspeccin
3
Produccin estril: Objetivos
Esterilidad: completa ausencia de microorganismos
viables.
La esterilidad absoluta no se puede demostrar en la
prctica sin destruir completamente cada unidad de
producto terminado.
No se puede depender completamente de pruebas de
esterilidad.
La esterilidad de un lote que se alega es estril se
define en trminos probabilsticos.

Captulo 11 gua de
inspeccin
4
Esterilizados terminalmente
preparados, llenados y
esterilizados

Esterilizados por filtracin

Preparacin asptica


Tipos de productos estriles

Captulo 11 gua de
inspeccin
5
Adicional ms que reemplazo
Puntos especficos relacionados con la
disminucin de los riesgos de
contaminacin
microbiolgica
material particulado
pirgenos

Requerimientos de BPM para
productos estriles


Captulo 11 gua de
inspeccin
6
Documentacin

Procedimientos operativos normalizados (POE)
Registros requeridos por el procedimiento
Identificacin de los recipientes, equipos y otros
elementos auxiliares
Documentacin relacionada con el proceso que se est
llevando a cabo en cada rea
Procedimientos de operacin y uso de cada equipo
Registros de uso y mantenimiento


Captulo 11 gua de
inspeccin
7
Produccin estril: Instalaciones fsicas
Produccin en reas limpias
Esclusas de aire para entrar
personal
artculos
reas separadas para las operaciones
preparacin de componentes
preparacin de productos
llenado etc
Nivel de limpieza
Aire filtrado


Captulo 11 gua de
inspeccin
8
Produccin estril Requisitos generales:

Clasificacin del aire : Grado A, B, C y D
Aire de flujo laminar (unidireccional):
velocidad del aire (flujo horizontal
versus vertical )
nmero de cambios de aire
muestra de aire
Conformidad con los estndares
Estacin de trabajo y ambiente
Barreras tecnolgicas y sistemas
automatizados

Captulo 11 gua de
inspeccin
9
Produccin estril Requisitos generales:

Pre-filtro
AHU
Filtro principal
Uni-direccional
Turbulento Turbulento
1
2 3

Captulo 11 gua de
inspeccin
10
Riesgos teraputicos
R
e
q
u
e
r
i
m
i
e
n
t
o

d
e
l

a
m
b
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c
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A

/

B

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C
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C

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a

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i
m
p
i
a

C
l
a
s
e


D






O
t
r
o
s



Captulo 11 gua de
inspeccin
11
Clasificacin de sistemas de Aire
WHO
(GMP)
United States
(209e)
United States
(customary)
ISO
14644
EEC
(GMP)
Grado A
Grado B
Grado C
Grado D
M 3.5
M 3.5
M 5.5
M 6.5
Grado A
Grado B
Grado C
Grado D
ISO 5
ISO 5
ISO 7
ISO 8 Clase 100.000
Clase 10.000
Clase 100
Clase 100

Captulo 11 gua de
inspeccin
12
Clasificacin de sistemas de Aire
Grado En reposo En operacin
Nmero mximo de partculas permitidas /m
3
igual o mayor de
0.5 m 5 m 0.5 m 5
A 3 500 0 3 500 0
B 3 500 0 350 000 2 000
C 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D 3 500 000 20 000 no definido no definido


Captulo 11 gua de
inspeccin
13
Produccin estril: Esterilizacin
terminal

Esterilizados terminalmente
Grado D: Preparacin de solucin
Grado A: Llenado de parenterales
(ambiente Grado C)
Grado C: Llenado de ungentos,
suspensiones, etc.

Tipo de producto

Preparacin de solucin

Llenado de solucin
PPV y PGV C A/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado)) A/C

Otros C C



Captulo 11 gua de
inspeccin
14
Produccin estril: Filtracin
Esterilizacin por filtracin
Grado D: Preparacin de solucin en
tanques cerrados
Grado C: Preparacin de solucin en
tanques abiertos
Filtracin estril hacia los envases: Clase A
(en ambiente Clase B) o Clase B (en
ambiente Clase C)
Tipo de producto

Preparacin de la solucin Llenado de la solucin
PPV y PGV C A/B

PPV y PGV C B/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado) B/C

Otros productos C B/C



Captulo 11 gua de
inspeccin
15
Produccin estril: Preparacin
asptica

Preparacin asptica
Grado A: Manejo de
materiales y todo el
procesamiento (en
ambiente grado B) o grado
B en ambiente grado C

Captulo 11 gua de
inspeccin
16
Instalaciones Fsicas
reas limpias
superficie lisas, impermeables, intactas
fcilmente limpiables
terminaciones con caractersticas sanitarias
sin separaciones, bordes, armarios, equipos
no puertas deslizables, puertas selladas
techos rasos
tuberas y ductos
lavaderos y drenajes
buena iluminacin
instalaciones elctricas visibles

Captulo 11 gua de
inspeccin
17
Filtros de Alta Eficacia

reas clase A, B Y C
Poseen inyeccin de aire filtrado por filtro HEPA
terminal?
reas clase D
Poseen filtros de alta eficiencia?
Verificacin de integridad y sellado
Procedimiento para revisin y cambio de los filtros



Captulo 11 gua de
inspeccin
18
Filtros de Alta Eficacia
Panel de filtro primario
Filtro secundario
Filtro HEPA o terciario

Captulo 11 gua de
inspeccin
19
Filtros de Alta Eficacia
Registros
Instrumentos de medicin debidamente
calibrados
Registros
Patrones de corriente
Evitar contaminacin cruzada
Sistema de alarmas
Procedimiento



Captulo 11 gua de
inspeccin
20
Cuartos de Proceso
Ventilacin adecuada con
control de temperatura,
humedad y filtracin de aire
Registro de temperatura y
humedad relativa
Especificaciones de
temperatura y humedad
Disponen de un sector para
el lavado de recipientes y/o
utensilios

Captulo 11 gua de
inspeccin
21
Cuartos de Proceso
Existe rea para el
almacenamiento de
equipos limpios
Existe un rea para
el lavado y
despirogenado de
frascos y ampollas
vacos

Captulo 11 gua de
inspeccin
22
reas para cambio de ropa

diseados como esclusas de aire (sistema de
cierre nter bloqueado)
soplados con aire filtrado
banco con caractersticas sanitarias
es deseable que tengan entradas y salidas
separadas
instalaciones para el lavado de las manos
sistemas de cerraduras interconectadas
sistemas de alarmas visuales y/o auditivas

Captulo 11 gua de
inspeccin
23

Sanitizacin de Cuartos de Proceso
reas limpias
Frecuencia (menos de 24 horas concluido el
proceso)
Procedimiento
Registros
Periodo de vigencia establecido
Recipiente para recoleccin de residuos
Tapados
Compatibles con los principios activos

Captulo 11 gua de
inspeccin
24

Filtros Esterilizantes

Descartables
Registro de esterilizacin de filtros
Dedicados por materia prima activa
Verificacin de integridad antes y despus
del proceso
Registros

Captulo 11 gua de
inspeccin
25

Personal

Ropa
Apropiada al grado del aire
Grado D
Cubrir cabello, barba y zapatos.
Grado C
Cubrir cabello, barba y zapatos.
Bata que cubra hasta las muecas y el cuello
no fibras
Grado B
mscaras, guantes
Lavandera y cambios

Captulo 11 gua de
inspeccin
26

Personal


Captulo 11 gua de
inspeccin
27

Personal


Captulo 11 gua de
inspeccin
28
Personal
Numero mximo en las reas limpias
procesamiento asptico
inspeccin y control
Capacitacin regular
fabricacin
higiene
microbiologa
personal externo


Captulo 11 gua de
inspeccin
29
Personal


Higiene y limpieza
contaminantes
exmenes para comprobar la
salud
POEs : Procedimientos de
limpieza y de cambios de ropa
Joyera y cosmticos


COSMTICOS
N DE
PARTCULAS
0,5m
Sombra para
ojos

82 millones
Polvo Facial 270 millones
Blush 600 millones
Lpiz Labial 1 billn
Rmel (cilios) 3 billones

Captulo 11 gua de
inspeccin
30
Equipo

Suministros de aire:
Generacin y suministro de aire filtrado bajo
presin positiva
Patrones de flujo de aire
Fallas en el suministro de aire
Diferenciales de presin monitoreados y
registrados
Esterilizacin efectiva del equipo
Mantenimiento y reparaciones
Validacin y vigilancia planificados
Calidad del agua para lavado de frascos y ampollas

Captulo 11 gua de
inspeccin
31
Monitoreo del ambiente - I

Microbiolgico
Aire
Superficies
Personal

Captulo 11 gua de
inspeccin
32
Monitoreo del ambiente - II

Fsico
Partculas
Diferenciales de presin
Cambios de aire
Integridad del filtro
Temperatura/humedad


Captulo 11 gua de
inspeccin
33
Monitoreo del ambiente - II

Humedad y Temperatura

Presin diferencial

Presin diferencial
Velocidad y caudal de aire


Captulo 11 gua de
inspeccin
34
Procesamiento

Reducir al mnimo la contaminacin
Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo,
microorganismos vivos
Reducir al mnimo las actividades
movimiento de personal
Fuentes y sistemas de agua
vigilancia
registros
medidas tomadas


Captulo 11 gua de
inspeccin
35
Procesamiento

Validacin
procesos nuevos
re-validacin: Peridica y luego de algn cambio
Proceso asptico: Llenado de medio estril (llenado de
caldo)
simula la operacin real
medio/medios adecuados
nmero de unidades
lmites aceptables
investigaciones
revalidacin: peridica y despus de algn cambio


Captulo 11 gua de
inspeccin
36

Procesamiento

Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes,
equipos
lavado, secado y esterilizacin
esterilizacin y uso
lmite de tiempo y condiciones de
almacenamiento validados
Intervalos de tiempo: Preparacin del Producto
preparacin y esterilizacin
tan cortos como sea posible
tiempo mximo para cada producto

Captulo 11 gua de
inspeccin
37
Acabado de productos

Procesos de cierre validados
Pruebas de integridad
Verificacin del mantenimiento de
vaco (donde sea aplicable)
Productos parenterales: inspeccin
individual
iluminacin y fondo
verificacin visual
roturas
validacin


Captulo 11 gua de
inspeccin
38
reas de problemas comunes
Mal diseo de las instalaciones
Mal diseo de los sistemas como agua, ventilacin o
aire acondicionado
Flujo de personal
Flujo de material
Falta de validacin o calificacin
Instalaciones antiguas que no cumplen con los
requerimientos adecuados
Niveles de partculas/microorganismos
Diferenciales de presin
Cambios de aire
Temperatura/humedad

Captulo 11 gua de
inspeccin
39
Esterilizacin

Mtodos de esterilizacin
esterilizacin por calor: mtodo de eleccin
Validacin
todos los procesos
soluciones no acuosas u oleosas
Idoneidad y eficacia
parte de la carga
tipo de carga
repetida: anualmente y despus de algn cambio


Captulo 11 gua de
inspeccin
40
Produccin estril
Esterilizacin
Indicadores biolgicos
Diferenciacin entre productos esterilizados y no
esterilizados
etiquetado
cinta de autoclave

Captulo 11 gua de
inspeccin
41
Esterilizacin
Registro de cada ciclo, tiempo y temperatura
parte mas fra validada
segundo detector independiente
indicadores
Fase de calentamiento
cada carga determinada
Fase de enfriamiento
no contaminacin
fugas de los recipientes

Captulo 11 gua de
inspeccin
42
Esterilizacin: Calor hmedo
Materiales permeables al agua
Vigilancia de la temperatura, tiempo y
presin
Registrador y controlador independiente
Indicador independiente
Prueba de drenaje y fugas
Remocin del aire
Penetracin del vapor, calidad del vapor
Contacto con todas las partes de la
carga, tiempo y temperatura

Captulo 11 gua de
inspeccin
43
Esterilizacin: Calor seco
Circulacin de aire y presin
positiva en la cmara
Aire filtrado
Deben registrarse la
temperatura y el tiempo
Remueve pirgenos
validacin (pruebas de
enfrentamiento con
endotoxinas)

Captulo 11 gua de
inspeccin
44
Esterilizacin por radiacin

Adecuada para productos y materiales
termosensibles
confirmar lo adecuado del mtodo para el material
la irradiacin ultravioleta no es aceptable
Contrato de servicios
Medicin de dosis
Dosmetros
mediciones cuantitativas
nmero, ubicacin y calibracin
Indicadores biolgicos
Discos de colores

Captulo 11 gua de
inspeccin
45
Esterilizacin por radiacin

Registro del lote
Validacin
densidad de los paquetes
Confusiones: Materiales irradiados y no-
irradiados
Dosis: Espacios de tiempo predeterminados

Captulo 11 gua de
inspeccin
46
Esterilizacin por gas de xido de
etileno
Unicamente cuando no es practicable otro mtodo
Efecto del gas sobre el producto
Desgasificacin (lmites especficos)
Contacto directo con las clulas microbianas
naturaleza y cantidad de materiales de empaque
Equilibrio de humedad y temperatura
Control de cada ciclo
tiempo, presin
temperatura, humedad
concentracin del gas

Captulo 11 gua de
inspeccin
47
Esterilizacin por gas de xido de
etileno
Almacenamiento post-esterilizacin
ventilacin
lmites definidos de gas residual
proceso validado

Aspectos de seguridad y toxicidad


Captulo 11 gua de
inspeccin
48
Esterilizacin por filtracin

Recipientes esterilizados previamente
Tamao nominal del poro 0.22 m o menos
elimina bacterias y mohos
no elimina virus o micoplasmas
Doble capa de filtros o segunda filtracin
No filtros de asbesto o que liberen fibras
Ensayos de integridad de los filtros
Tiempo de duracin y diferencia de presin
validados

Captulo 11 gua de
inspeccin
49
Esterilizacin por filtracin
Duracin del uso
un da de trabajo
o validado

Interaccin del filtro con el producto
remocin de ingredientes
liberacin de sustancias



Captulo 11 gua de
inspeccin
50
Siendo el Espritu de las Normas de Buenas
Prcticas de Manufactura (BPM):
Garantizar al paciente medicamentos de
CALIDAD, SEGUROS y EFICACES