Obat Antikanker

Wening Sari, dr., M.Kes

Pendahuluan
Kanker sel gagal mengatur multiplikasi
dan fungsi homeostasis:
Pertumbuhan >> , Gangguan diferensiasi
Invasif, metastatik
Hereditas bawaan
Pergeseran metabolisme
Antikanker menghambat / menghancurkan sel
pd fase proliferasi
Idealnya toksisitas selektif hanya menghancur
sel kanker tanpa merusak sel normal
Siklus sel kanker
S
(fase sintesis)
G
1
(fase
pascamitosis)
G
0
(fase
istirahat)
M
(fase mitosis)
G
2
(fase pramitosis)
Replikasi DNA
Tetrapoid, DNA>>,
RNA & protein +
RNA & protein <<, sel
membelah 2 sel
proliferasi
Msh potensial berproliferasi
Klonogenik, sel induk (stem cell)
Jumlah sel kanker ++
Prophase prometaphase
metaphase anaphase - telophase
Klasifikasi Terapi kanker
Kemoterapi klasik
Alkilator Siklofosfamid, cisplatin
Antimetabolit Metotreksat, merkaptopurin, fluorouracil
Antibiotik Doxorubicin, bleomisin, daktinomisin,
mitomisin
Alkaloid Vinkristin, vinblastin, etoposid, panclitaxel
Hormonal Estrogen, progesteron, androgen, anti
estrogen, antiandrogen, prednison
Terapi target:
Antibodi monoklonal alemtuzumab, transtuzumab
Small molecule inhibitors Penghambat tirosin kinase:
imatinib, gefitinib
Modulator respon biologik tubuh
interferon alfa, interleukin-2,
Kemoterapi Klasik
Mekanisme Kerja Agen Alkilating
Obat punya tipe yg sama Pembentukan ion
karbonium (alkil) atau kompleks lain yg sangat
reaktif
Hambat replikasi sel pembentukan ikatan
kovalen dg basa DNA mencegah penguraian
DNA untuk replikasi
Alkilasi protein dan enzim fungsi sel
terganggu
Mekanisme resistensi:
Peningkatan kemampuan DNA repair
Penurunan permeabilitas sel thdp alkilator
Peningkatan produksi glutation alkilator non aktif
Mekanisme Kerja Antimetabolik
Metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pd
sel kanker dari sel normal
Antimetabolik Menyerupai struktur konstituen
metabolik normal seperti purin, pirimidin, asam
folat
Antagonis pirimidin :
5-Fluorourasil hambat timidilat sintetase hambat sintesis DNA
Antagonis purin :
merkaptopurin hambat biosintesis purin hambat sintesis RNA,
CoA, ATP dan DNA
Antagonis folat :
Metotreksat hambat dihidrofolat reduktase, kofaktor penting pd
sintesis protein

Mekanisme Kerja Alkaloid
Alkaloid vinka vinkristin, vinblastin
Berikatan scr spesifik dg tubulin (komponen protein
mikrotubulus) memblok polimerasasi disolusi
mikrotubulus sel terhenti dalam metafase
Taksan paklitaksel, dosetaksel ~ Alkaloid
vinka
Epipodofilotoksin etoposid, teniposid
Membentuk komplek tersier atr enzim topoisomerase II
& DNA ganggu penggabungan kembali DNA
akumulasi potongan2 DNA sel mati
Kampotesin irinotekan, topotekan
Hambat topoisomerase I yg bertanggung jawab
pemotongan dan penyambungan kembali rantai DNA
kerusakan DNA
Mekanisme Kerja Antibiotik
Antrasiklin daunorubisin, doksorubisin
Berinterkalasi dg DNA fungsi template dan sister
chromatid terganggu untai DNA putus
Aktinomisin
Hambat polimerase RNA yg dependen DNA
Memutuskan rantai tunggal DNA lewat enzim
topoisomerase II
Bleomisin
Memecah DNA
Akumulasi sel pd fase G2
Aberasi kromoson fragmentasi & translokasi kromatid

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (1)
Memblok proliferasi sel kanker dengan
mempengaruhi molekul spesifik yg dibutuhkan
utk pertumbuhan dan perkembangan sel kanker
Molekul-molekul tersebut mungkin dapat
dijumpai di sel normal namun sering mutasi atau
over expression pd sel kanker
Antibodi berikatan dgn reseptor spesifik sinyal
reseptor terblok komunikasi molekuler intrasel
terganggu

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (2)
EGFR (Epidermal Growth Factor receptor)
Reseptor tirosin kinase yg bila diaktivasi oleh ikatan
ligan spesifik akan memicu sinyal komunikasi yg akan
memandu proliferasi, invasi atau migrasi sel
Target terapi: cetuximab, panitumumab, erlotinib,
gefitinib
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
Protein yang terlibat dalam angiogenesis dan terikat dgn
tirosin kinase (VEGF) untuk memulai angiogenesis
Tanpa vaskularisasi baru sel kanker tdk dpt tumbuh > 2-
3mm
Target terapi ; bevacizumab blok angiogenesis &
normalisasi vaskularisasi tumor shg memperbaiki jalur
pasokan kemoterapi

Terapi Target
Efek Samping (1)
Kemoterapi klasik non selektif
Antikanker bekerja pada sel yang sedang aktif
efek sampingnya mengenai jaringan dengan
proliferasi tinggi sistem hemopoetik, epitel
germinativum, sistem gastrointestinal, folikel
rambut dan jaringan limfosit
Supresi hemopoesis lekopenia, anemia
trombositopenia petunjuk penghentian terapi
utk pasien yg mempunyai nilai hemopoetik
normal pada awal terapi, umumnya pemulihan
terjadi 2 minggu setelah obat dihentikan
(kecuali nitrosurea 4-6 minggu)

Efek Samping (2)
Gangguan saluran cerna anoreksia ringan,
mual, muntah, diare dan stomatitis,
Gangguan berat ulseratif oral dan intestinal,
perforasi, diare hemoragik
Lesi mukosa mulut metrotreksat, flourourasil,
daktinomisin, vinblastin & antrasiklin
Reaksi kulit eritem, urtikaria, erupsi
makulopapular, sind Steven Johnson,
Alopesia rambut tumbuh setelah pengobatan
dihentikan
Efek Samping (3)
Antimetabolit depresi hemopoetik dan
gangguan saluran cerna
Antimetabolit kontraindikasi utk pasien dg gizi
buruk, lekopenia berat dan trombositopenia
Alkilator depresi hemopoetik irreversibel
terutama bila pasien telah menerima
pengobatan antikanker lain atau radiasi
Sebagian besar antikanker teratogenik
Efek Samping Antibodi Monoklonal (1)
Kemoterapi target umumnya efek samping lebih
dapat ditoleransi dg baik oleh pasien dibandingkan
kemoterapi klasik
beberapa reseptor juga terdapat pada sel normal (misal
CD20 terdapat pd sel limfoma,leukemia & sel limfoid
normal) ab monoklonal pada CD20 limfoma akan
mempengaruhi fungsi imun scr keseluruhan
Pembuatan antibodi membutuhkan protein:
Suffix -momab (tikus), -ximab (chimeric: 65% protein manusia), -
zumab (humanized : 95% protein manusia), -mumab (human:
100% protein manusia)
Penggunaan protein tikus menimbulkan reaksi
hipersensitifitas
Protein dari manusia meminimal efek tsb
Efek Samping Antibodi Monoklonal (2)
ES lain :
Alemtuzumab: toksisitas hematologi, infeksi
oportunistik, rash
Cetuximab : rash, jerawat, diare,mual, muntah
Panitumumab: rash, jerawat, diare,
mual,muntah, hipomagnesemia,
Rituximab: limfocitopenia, reaktivasi hepatitis B,
sindrom Steven Johnson
Bevacizumab: hemoragik, hipertensi,
tromboembolism, penyembuhan luka terhambat
Siklofosfamid (1)
Menyebabkan alkilasi DNA hambat sintesis
dan fungsi DNA efektif utk penyk Hodgkin,
limfoma non Hodgkin, neuroblastoma pd anak
Paliatif utk kanker payudara, ovarium dan paru
Dalam tubuh diaktifkan oleh enzim mikrosom
hati, mrpkan induktor enzim mikrosom perlu
penyesuaian dosis utk fenobarbital &
glukokortikoid
Siklofosfamid (2)
Indikasi:
Dosis besar: antikanker
Dosis kecil: penyk autoimun: SLE, ITP, artritis rematoid,
granulositosis Wegener, sindrom nefrotik
Efek samping:
Lekopenia berat pasien gangguan fs sumsum tulang
dosis dikurang 1/3 nya
Sistitis hemoragik anjurkan pasien byk minum dan
sering kencing
Anoreksia, mual , muntah,
Amenore, stomatitis, hiperpigmentasi kulit, enterokolitis
Metotreksat
Hambat enz dihidrofolat reduktase hambat sintesis
timidilat & purin efektif utk koriokarsinoma,
korioadenoma destruens dan molahidatidosa
Kombinasi dg klorambusil Ca testis, limfoma limfositik
ES:
Sal cerna: diare, stomatitis, hati2: enteritis hemoragik &
perforasi
Dosis rendah jangka panjang: sirosis & fibrosis hati (30-
40% pasien)
Hitung jenis lekosit & trombosit 2x sminggu dosis
disesuaikan hasil lab, jk depresi sumsum tulang berat
kalsium leukovorin 3-6 mg dlm 42 jam pemberian
metotreksat
Kontraindikasi: ibu hamil & menyusui, gangguan
sumsum tulang, hati & fungsi ginjal krn dieliminasi hanya
mll ginjal
Vinkristin
Indikasi: leukemia limfoblastik akut,
limfoma malignum, neoplasma pd anak
Sering dikombinasi dg obat anti kanker
lain (metotreksat-prednison,
merkaptopurin) jarang mybbkan depresi
hematologik dan penggunaan tunggal
sering relaps
ES: neuropati: refleks Achilles (-),
parestesia berat, foot drop, atrofi otot

Antikanker Hormonal
Ditujukan utk kanker yang dipengaruhi oleh
hormonal
Biasanya berupa antagonis hormon terkait
Kanker payudara, endometrium
Antagonis estrogen fisiologis: hidroksiprogesteron,
medroksiprogesterol, megestrol, androgen
Antiestrogen: selective estrogen receptor modulator
(SERM) : tamoksifen
Kanker prostat:
Antagonis androgen: flutamid

Tamoksifen
Berefek antiestrogenik di kelenjar
mammae dan agonis estrogen di tulang
dan endometrium
Mengantagonis di reseptor jaringan
Terapi ajuvan kanker payudara pada
pasien yang reseptor estrogen (+)
ES: mual, hot flushes, trombosis
Penggunaan jangka panjang :
meningkatkan risiko kanker endometrium
Exemestane
Exemestane penghambat enzim aromatase yang
selektif & irreversibel mengurangi kadar sirkulasi
estrogen pada wanita pasca menopause
Tidak mempunyai aktivitas agonis estrogen
Indikasi : kanker payudara pasien yang reseptor
estrogen (+)
terapi ajuvan sekuel setelah 2-3 tahun terapi tamoxifen
metastase kanker payudara yang gagal dengan terapi antiestrogen
ES : atralgia, mialgia,
Dibandingkan tamoksifen lebih sedikit dalam
menimbulkan : hot flashes, BB >>, tromboemboli dan
kanker endometrium
Flutamid
Antiandrogen non steroid tidak
memperlihatkan aktivitas hormon
Menyebabkan regresi organ2 yg
dipengaruhi androgen misal prostat &
vesikula seminalis
Terapi sering dikombinasikan dg GnRH
Tugas baca
Fluorourasil
Merkaptopurin
Doksorubisin
Etoposid
Prinsip Kemoterapi Kanker




Referensi:
Farmakologi & Terapi FKUI 2007
Gerber D. Targeted therapies: a new generation of cancer treatment.
Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319
GA Walker, M Xenophontos, LC Chen, KL Cheung. Long-term efficacy
and safety of exemestane in the treatment of breast cancer. Patient
Preference and Adherence 2013:7 24525.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616141/pdf/ppa-7-
245.pdf



Terima Kasih