Resumo de Toxicologia

Prova I

Todas as substncias so veneno; no h nenhuma que no seja um veneno. A dose
correta diferencia o veneno do remdio.

Conceitos bsicos
Toxicologia: cincia que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interaes de
substncias qumicas com o organismo, sob condies especficas de exposio.
Assim, a toxicologia a cincia que investiga experimentalmente a ocorrncia, a
natureza, a incidncia, os mecanismos e os fatores de risco dos efeitos deletrios
de agentes qumicos.
Efeito nocivo:
o Ao ser produzido numa exposio prolongada resulte em transtornos da
capacidade funcional e/ou da capacidade do organismo em compensar
nova sobrecarga;
o Diminui perceptivelmente a capacidade do organismo de manter sua
homeostasia, quer sejam efeitos reversveis ou irreversveis;
o Aumenta a suscetibilidade aos efeitos indesejveis de outros fatores
ambientais tais como os qumicos, os fsicos, os biolgicos ou sociais.
Agente txico: a entidade qumica capaz de causar dano a um sistema biolgico,
alterando seriamente uma funo ou levando-o morte, sob certas condies de
exposio.
o Aspecto quantitativo praticamente toda substncia, perigosa em certas
doses, pode ser desprovida de perigo em doses muito baixas;
o Aspecto qualitativo uma substncia nociva para uma espcie ou
linhagem, pode ser desprovida de perigo para outra.
Veneno: hoje um termo de uso popular utilizado para designar a substncia
qumica ou mistura de substncias qumicas, que provoca a intoxicao ou a
morte com baixas doses, como tambm reservado, especificamente para
designar substncias provenientes de animais, nos quais teriam importantes
funes de autodefesa ou de predao, como o caso do veneno de cobra.
Droga: toda substncia capaz de modificar ou explorar o sistema fisiolgico ou
estado patolgico, utilizada com ou sem inteno de beneficio do organismo
receptor.
Frmaco: toda substncia de estrutura qumica definida, capaz de modificar ou
explorar o sistema fisiolgico ou estado patolgico, em benefcio do organismo
receptor.
Antdoto: um agente capaz de antagonizar os efeitos txicos das substncias.
Toxicidade: a propriedade de agentes txicos de promoverem injrias s
estruturas biolgicas, por meio de interaes fsico-qumicas. a capacidade
inerente e potencial do agente txico de provocar efeitos nocivos em organismos
vivos.
Risco: traduz a probabilidade estatstica de uma substncia qumica provocar
efeitos nocivos em condies definidas de exposio.
Intoxicao: manifestao dos efeitos txicos.
Xenobitico: o termo usado para designar substncias qumicas estranhas ao
organismo.
Gs: a substncia que, nas CNTP, est no estado gasoso e que podem mudar
para slido ou lquido por ao combinada do aumento da presso e diminuio
da temperatura.
Vapor: estado gasoso do que lquido ou slido nas CNTP e que podem ser
recondensados por aumento de presso ou diminuio de temperatura.
Poeiras: disperso de partculas slidas de 1-25m produzidas por processos
fsicos capazes de manterem-se em suspenso temporria no ar ou outros gases.
Neblina: disperso de partculas lquidas, formadas por condensao de vapor ou
por disperso de um liquido.
Fumo: partcula slida formada por condensao de material gasoso, geralmente
aps volatilizao de estado fundido (formao geralmente acompanhada de
reao).
Disponibilidade qumica: a quantidade da substncia que est disponvel para
entrar em contato com o organismo e ser absorvido.
Biodisponibilidade: quantidade da substncia disponvel no organismo para
promover o efeito.

Caracterstica dos efeitos txicos
Quanto ao nvel do sistema biolgico:
o Efeito local: quando a substncia age no local de contato;
o Efeito sistmico: quando absorvida, atinge a corrente sangunea e
distribudo.
Quanto durao do efeito:
o Agudo: durao rpida;
o Subcrnico: um efeito mais lento que o agudo, porm mais rpido que
o crnico;
o Crnico: demorado.

Toxicidade imediata a que se manifesta aps uma nica exposio (rpida e
momentnea). J a toxicidade retardada manifesta-se aps algum lapso de tempo;
diferente de efeito crnico (ex: latncia para carcinognese).
Reaes idiossincrticas uma reatividade anormal geneticamente determinada (reaes
no esperadas).
A habilidade de regenerao do tecido determina a reversibilidade do efeito.
Algumas substncias podem aumentar uma patologia j existente (exarcebao da
doena pr-existente).

Interaes entre agentes
As interaes so referentes cintica ou dinmica das substncias. Podem ser:
Aditivo: soma dos efeitos individuais; substncias que promovem os mesmos
efeitos nocivos;
o Ex: as substncias devem possuir o mesmo efeito, como tolueno e xileno.
Sinrgico: uma substncia aumenta o efeito da outra e o resultante muito maior
que a soma dos efeitos individuais;
o Ex: lcool e lol juntos tero um efeito depressor do SNC muito maior.
Potenciao: uma substncia que no tem efeito sobre um rgo potencializa o
efeito de outra substncia, gerando um efeito muito maior;
o Ex: o isopropanol no possui efeito hepatotxico, j o CCl
4
sim. Quando
o individuo exposto a tais substncias, o isopropanol vai aumentar o
efeito hepatotxico do CCl
4
.
Antagonismo: ocorre quando as substncias interferem com as aes umas das
outras. So desejveis e constituem a base de muitos antdotos. Pode ser
funcional, quando os efeitos das substncias so opostos, ou pode ser qumico,
quando a reao entre os compostos resulta em uma molcula menos ativa.
Tambm pode ser de disposio, quando a absoro, distribuio,
biotransformao ou excreo so alterados de modo a diminuir a concentrao
ou permanncia no rgo alvo; ou pode ser de receptor, quando duas substncias
podem se ligar ao mesmo receptor.
o Ex:
Funcional o lcool depressor do SNC e a cafena estimulante;
Qumico administrar EDTA para quelar os metais que j foram
ingeridos;
De disposio quando h uma intoxicao por metanol a pessoa
deve ingerir etanol, pois estes competem pelo mesmo stio da
enzima que far a biotransformao. Estando o etanol em maior
quantidade, este ser metabolizado, e o metanol, como voltil,
ser eliminado pela via respiratria.
De receptor administrao de atropina pessoas que sofreram
intoxicao por organofosforados.

AVALIAO TOXICOLGICA DE SUBSTNCIAS QUMICAS

Os objetivos destas avaliaes so determinar o potencial txico das substncias,
identificar efeitos adversos e garantir a segurana da exposio humana com base em
todas as evidncias disponveis na poca da avaliao.
Antes de se comear os testes, deve-se saber informaes preliminares das substncias,
como:
Pureza para os testes no podem haver impurezas;
Caractersticas fsicas e qumicas so importantes para definir a via de
administrao e trilha os testes de avaliao;
Nveis de exposio a dose a qual o animal ser exposto calculada com base
na dose a qual o ser humano ser exposto;
Toxicidade esperada (estrutura qumica) substncias que apresentam
insaturao e que possuem anel aromtico, j possuem um potencial
carcinognico esperado.

Os perfis metablico e bioqumico, permitem o delineamento de testes futuros.

Ensaios de toxicidade aguda

O principal objetivo estabelecer a DL
50
(dose que mata 50% da populao). So
administradas altas doses em um curto espao de tempo.
O tempo de exposio dos animais no deve exceder 24h e as observaes devem ser
realizadas logo aps ou em at 4 semanas.

Ensaios de toxicidade subcrnica ou de curta durao

Utiliza-se uma dosagem menor do que nos testes para toxicidade aguda, pois no h
interesse em se observar morte e sim comportamento. Os estudos so realizados em um
tempo correspondente a 1/10 ou menos da vida mdia do animal.
Estabelece a relao dose-resposta.
Tambm h estudos relacionados durante toda a vida mdia do animal, com o objetivo
de detectar efeitos txicos que sejam unicamente produzidos aps exposies
prolongadas, principalmente efeitos carcinognicos; estabelecer os padres de
segurana; determinar sensibilidades dependentes da idade.

Ingesto diria aceitvel (IDA): maior concentrao da substncia encontrada
experimentalmente, que no provoca alterao detectvel de morfologia,
capacidade funcional, crescimento, desenvolvimento ou vida mdia do animal.
usado para alimentos;
NOAEL (dose de nenhum efeito adverso observado);
LOAEL (dose de mnimo efeito adverso observado);
NOEL (dose de nenhum efeito observado).

Ensaios de toxicidade crnica

O tempo de exposio dos animais acima de 6 meses e as observaes devem ser
realizadas neste tempo. Tem como finalidades determinar a resposta do organismo em
exposies prolongadas substncia qumica, geralmente baixas concentraes,
avaliar o potencial carcinognico da substncia, avaliar as diferenas interespcies na
resposta.
Podem ser realizados ensaios para avaliar a teratogenicidade, a mutagenicidade, etc.

TOXICOCINTICA

Fases da intoxicao
Fase de exposio;
Fase toxicocintica: inclui todos os processos envolvidos na relao entre a
absoro e a concentrao do agente txico nos diferentes tecidos do organismo,
atravs dos deslocamentos das substncias no organismo;
Fase toxicodinmica: compreende a interao entre as molculas do toxicante e
os stios de ao, especficos ou no, dos rgos e, conseqentemente, o
aparecimento de desequilbrio homeosttico;
Fase clnica: evidncias de sinais e sintomas.

A toxicocintica o estudo da relao entre a quantidade de um agente txico que atua
sobre o organismo e a concentrao dele no plasma, relacionando os processos de
absoro, distribuio e eliminao do agente, em funo do tempo.
O efeito txico geralmente proporcional concentrao do agente no stio molecular
de ao.

Absoro
a passagem de substncias do local de contato para a circulao sangunea.
As substncias que apresentam maior coeficiente de partio A/O tem maior afinidade
pela fase orgnica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as
biomembranas hidrofbicas.

Absoro drmica: a camada mais externa da pele, a epiderme, contm o extrato
crneo que a barreira limitante da absoro. A pele relativamente impermevel
maioria dos ons, bem como s solues aquosas; entretanto, permevel a grande
nmero de toxicantes slidos, gases e lquidos lipossolveis.
Algumas substncias causam efeitos locais, outras causam efeitos sistmicos
(substncias com elevado coeficiente de partio O/A so absorvidas com maior
facilidade por difuso lipdica, atravs do extrato crneo; em menor escala, passam
pelos folculos pilosos e canais de glndulas sudorparas).


Absoro pela via respiratria: as partculas slidas ou lquidas suspensas no ar
atmosfrico, assim como gases e substncias volteis, passam pelas fossas nasais,
faringe, laringe, brnquios, traquia e alvolos pulmonares, alcanando a circulao
sangunea sistmica.
As partculas suspensas no ar, com dimetro menor do que 1m, podem chegar at os
alvolos pulmonares, juntamente com o ar inspirado onde so absorvidas ou removidas
pela linfa, pela fagocitose por macrfagos alveolares ou pela aspirao para o muco dos
alvolos da regio traqueobronquial. Nesta localizao so transportadas para a boca e
podem ser aspiradas.
As partculas de 2 a 5m, geralmente, depositam-se na regio traqueobronquiolar e, em
seguida, so transportadas pelos mecanismos semelhantes aos descritos acima. As
partculas maiores do que 5m tendem a ser retidas na regio nasofarngea e
posteriormente so removidas por processos mecnicos de limpeza do nariz ou espirro.
Os efeitos txicos mais comumente observados so inflamao e irritao das vias
areas superiores.
A absoro de gases e substncias volteis depende basicamente de sua solubilidade no
sangue e ocorre principalmente nos pulmes. Vapores ou gases hidrossolveis, quando
inalados, so retidos parcialmente pela mucosa nasal, a qual coberta por uma fina
camada de fluido. medida que as molculas de gases atingem os alvolos, se
difundem para o sangue, onde so dissolvidas e assim distribudas para os tecidos.
Instala-se, aps algum tempo, um equilbrio dinmico entre as molculas contidas no ar
inspirado e as dissolvidas no sangue. O equilbrio estabelecido rapidamente com as
substncias pouco solveis e lentamente com as substncias altamente solveis. Nesse
momento, constante a relao da concentrao do gs no sangue e no ar. A relao de
solubilidade nos dois meios denominada coeficiente de partio sangue/ar e
constante para cada gs.
No estado de equilbrio, a passagem de gs do espao alveolar para o sangue igual a
quantidade de sua liberao do sangue para o espao alveolar. Substncias de alto
coeficiente de partio sangue/ar (muito solveis no sangue), como clorofrmio, passam
facilmente do ar para o sangue, ao passo que substncias de baixo coeficiente de
partio sangue/ar (pouco solveis no sangue), como o etileno, somente pequena
quantidade difundida para o sangue, em virtude de sua rpida saturao.
A estimulao da circulao sangunea e aumento da perfuso pulmonar favorecem
principalmente a absoro de gases de baixo coeficiente de partio sangue/ar e pouco
influi na absoro de gases de alto coeficiente de partio sangue/ar. Portanto, o fator
limitante da absoro de gases e vapores de baixo coeficiente de partio sangue/ar a
circulao, e o de gases ou vapores de alto coeficiente de partio sangue/ar a
respirao.
A absoro de gases e vapores tem biodisponibilidade semelhante a da via IV, pois as
membranas pulmonares no so limitantes.




Absoro gastrointestinal: de modo geral, os compostos com elevado coeficiente de
partio O/A so facilmente absorvidos, enquanto substncias altamente polares so
pouco absorvidas. O curare, um composto de amnio quartenrio, no absorvido pelo
TGI, da a explicao porque as caas, abatidas com flechas contaminadas pelo curare,
no intoxicam as pessoas que se alimentam de suas carnes.
A equao de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previso do
comportamento toxicocintico de agentes qumicos.

Distribuio

Depende do fluxo sanguneo e linftico nos diferentes rgos, alm de sofrer
interferncia de outros fatores, tais como ligao s protenas plasmticas, diferenas
regionais de pH e coeficiente de partio O/A de cada substncia. O equilbrio de
distribuio atingido mais facilmente nos tecidos que recebem grande circulao dos
fluidos e mais lentamente nos rgos pouco irrigados.
Para alcanar o stio de ao, a substncia deve estar preferencialmente no seu estado
molecular lipossolvel e no ligado s protenas plasmticas.
Agentes lipoflicos, como alguns anestsicos e pesticidas, acumulam-se no tecido
adiposo e em caso de mobilizao rpida de gordura (emagrecimento rpido), suas
concentraes aumentam e podem ser determinantes para a toxicidade.
Qualquer fator que aumente o grau de ligao protica tende a afetar a distribuio de
xenobiticos, mantendo-os na circulao sistmica e dificultando a sua distribuio para
outros compartimentos. Os frmacos de carter cido ligam-se quase que
exclusivamente albumina, enquanto os de carter bsico ligam-se preferencialmente
1-glicoprotena cida.

Biotransformao

As substncias lipoflicas so facilmente absorvidas, porm no so facilmente
excretadas, uma vez que sofrem reabsoro em funo de sua facilidade de atravessar as
membranas celulares. Por outro lado, as substncias hidroflicas tm absoro mais
precria, mas sua excreo se faz facilmente principalmente por via renal.
Biotransformao toda alterao que ocorre na estrutura qumica da substncia no
organismo.
As reaes de fase I (oxidao, reduo e hidrlise) conferem polaridade aos
xenobiticos por expor ou inserir grupamentos sulfidrila, hidroxila, amina ou carboxila,
que resultam em aumento da hidrofilicidade (enzimas microssmicas). As reaes de
fase II (glicuronidao, sulfatao, acetilao, metilao, conjugao com a glutationa e
com aminocidos) so caracterizadas pela incorporao de co-fatores endgenos s
molculas provenientes das reaes de fase I (enzimas citoslicas).
O fgado, ao receber todo o sangue que perfunde a rea esplncnica, entra em contato
com a maior parte dos nutrientes e outras substncias exgenas, absorvidas no intestino
antes de ser distribudo. Esta caracterstica da absoro gastrointestinal chamada de
efeito de primeira passagem.

Excreo

As vias de excreo mais representativas so a urinria, a fecal e a pulmonar. A urina
excreta substncias hidrossolveis, enquanto as fezes carregam substncias no
absorvidas no TGI e tambm os produtos excretados pela bile. A via pulmonar a
responsvel pela excreo de gases e vapores.
A elevao do pH da urina pela administrao de bicarbonato de sdio aumenta a
ionizao de substncias de carter cido, facilitando sua excreo.
A excreo de gases inversamente proporcional quantidade de sua solubilizao. Por
exemplo, o gs etileno, com baixa solubilidade no sangue, rapidamente excretado
pelos pulmes, enquanto que o clorofrmio, que altamente solvel no plasma,
excretado lentamente.
Agentes txicos podem ser ainda excretados por outras vias, tais como suor, saliva,
lgrimas e leite.