Directii noi in tratamentul anticoagulant al fibrilatiei

atriale nonvalvulare

Claudia Baran, medic rezident Oncologie medicala, Institutul Regional de
Oncologie Iasi, Romania

Importanta in continua crestere a tratamentului anticoagulant
Fibrilatia atriala nonvalvulara este cea mai frecventa aritmie cardiaca sustinuta,
afectand 1-2% din populatia generala europeana
1
si acest procentaj se prefigureaza a
creste in urmatorii 50 de ani
2-3
. Cele mai frecvente complicatii sunt dublarea riscului
mortalitatii, evenimente tromb-embolice, mai ales AVC, insuficienta cardiaca. Dintre
acestea cea mai temuta este AVC-ul ischemic, fibrilatia atriala conferind un risc de 5 ori
mai mare pentru acest tip de AVC fata de populatia generala, iar unul din 5 cazuri de
AVC este determinat de aceasta aritmie
4
. In plus, pacientii fibrilari care trec printr-un
AVC au un prognostic mai rezervat si o marcata diminuare a calitatii vietii, comparativ
cu pacientii nefibrilari ce au prezentat un AVC
5
.
Numeroase studii conduse nu au reusit sa demonstreze un beneficiu net al
restituirii ritmului sinusal, comparativ cu simplul management al raspunsului ventricular.
In aceasta lumina, ghidurile nu recomanda tentativele de convertire a ritmului fibrilar
decat in situatii selectionate, in care simptomatologia severa se dovedeste a fi refractara la
tratamentul conservator. Natura frecvent silentioasa a acestei aritmii contribuie la
subdiagnosticarea ei si la progresia ei spre forme permanentizate, refractare la tratament,
grevate de o crestere aditionala semnificativa a riscului de AVC
6
.
In ultimul secol, avansul tehnologiei reflectat prin cresterea sperantei de viata a
revelat intersectarea peste varsta de 60 de ani a mai multor patologii cu potential
tromboemboligen redutabil, fata de care populatia nu prezinta, in general, un profil
genetic protector, antitrombotic, iar acei indivizi natural protejati fata de acest gen de
evenimente sau supravietuitorii au abandonat in majoritate, procreerea si nu vor
imbunatati pool-ul genetic
7
.


Terapia anticoagulanta clasica
Mecanismele care stau la baza asocierii dintre fibrilatia atriala si riscul trombotic
crescut sunt incomplet elucidate si inca disputate; unanim acceptata de peste 150 de ani
este triada Virchow, reprezentand asocierea stazei intra-atriale exagerate, a perturbarii
functiei coagularii si a disfunctiei/injuriei endoteliale
8
.
Primul anticoagulant descoperit a fost heparina nefractionata, de catre J. McLean,
student al Universitatii John Hopkins din Baltimore, MD, SUA, in 1916, cu cativa ani
inaintea infiintarii Food and Drug Administration. Aceasta a intrat in studii in 1935 si i-a
fost elucidata actiunea abia in anii 1960
9
. Impreuna cu derivatii sai cu greutate
moleculara mica, constituie actualmente, anticoagularea peri-interventionala, fiind foarte
eficiente in preventia trombozei venoase profunde si a trombembolismului pulmonar, dar
administrarea parenterala le limiteaza indicatiile de tratament.
Antivitaminele K (AVK) reprezinta urmatoarea generatie de anticoagulante,
folosite decenii intregi cu succes. Reprezentantul princeps, warfarina a revolutionat
profilaxia tromboemboliilor in fibrilatia atriala nonvalvulara
10
. Heparinele cu greutate
moleculara mica, aparute dupa warfarina, nu au reusit sa o depaseasca in performanta,
acestea avand indicatii speciale si durata limitata de administrare. Totusi, necesitatea
controlului si ajutarilor repetate ale dozelor in vederea mentinerii unui INR in limite
terapeutice, interactiunile multiple cu alimente si alte medicamente, riscul mare de
hemoragii in teritorii vasculare importante si efectul anticoagulant putin predictibil,
impreuna cu rezistenta la AVK depistata in pana la 10%
11
din cazuri au constituit
intotdeauna dezavantaje majore ale acestei clase de anticoagulante.

Noua medicatie anticoagulanta
Noile anticoagulante orale au aparut ca o alternativa a antagonistilor de vitamina
K in preventia fenomenelor tromboembolice din cadrul fibrilatiei atriale nonvalvulare, in
ultima decada. Prima clasa descoperita a fost cea a inhibitorilor selectivi, directi de
trombina sau factorul II activat, spre deosebire de antivitaminele K, inhibitori
neselectivi ai factorilor IIa si Xa.
Dintre acestia, Dabigatranul a fost singurul care a strans suficiente dovezi de
noninferioritate si chiar superioritate fata de warfarina, principatele tinte fiind profilaxia
si tratamentul fenomenelor trombembolice principale, si secundar evitarea hemoragiilor
majore, fara a prezenta efectele secundare precum cresterea aminotransferazelor hepatice,
prezente la un omolog de clasa, Ximelagatran, care a si fost retras din comert din aceasta
cauza. Studiul RE-LY (Randomised evaluation of long-term anticoagulation therapy)
12
a
comparat doua doze de Dabigatran cu warfarina ajustata ca doza pentru mentinerea unui
INR terapeutic, pe pacienti cu fibrilatie atriala nonvalvulara, cu risc de AVC,
demonstrand ca doza de 110mg x2/zi de Dabigatran a fost non-inferioara comparativ cu
warfarina (iar doza de 150mg x2/zi chiar superioara) in preventia emboliilor sistemice si
a AVC. Totusi doza de 150mg x2/zi s-a dovedit a prezenta un risc statistic semnificativ
mai mare de hemoragii gastrointestinale,comparativ cu warfarina ajustata conform INR.
Din studiu au fost exclusi pacientii cu disfunctie renala, exprimata printr-un clearance de
creatinina < 30ml/min, datorita excretiei predominant renale a Dabigatranului, si pacientii
cu insuficienta hepatica severa, formele mai usoare de afectare hepatica nefiind excluse
pentru ca Dabigatranul nu sufera metabolizare prin izoenzimele citocromului P450
13
.
Principalul efect secundar raportat al administrarii Dabigatranului este dispepsia, uneori
chiar in forme severe, determinand 21% din pacientii astfel tratati sa abandoneze
tratamentul. Autorii suspecteaza drept cauza fenomenelor dispeptice, continutul de acid
tartaric al comprimatului, care ar crea un mediu acid si ar fi determinat marirea ratei de
absorbtie a medicamentului, independenta de pH-ul gastric
14
.
Urmatoarea clasa explorata a fost cea a inhibitorilor directi si specifici ori
selectivi de factor X activat, reprezentata de Riveroxaban si Apixaban.
Riveroxaban a fost evaluat intr-un studiu comparativ cu warfarina ajustata
conform INR, ROCKET AF (Riveroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition
compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial
fibrillation)
15
, pe pacienti cu fibrilatie atriala nonvalvulara, cu rist mediu sau inalt pentru
evenimente trombo-embolice, exprimat printr-un scor CHADS
2
2; in acest studiu,
Riveroxaban a fost administrat intr-o singura doza zilnica. Principalul scop a fost
evaluarea incidentei hemoragiilor majore si non-majore dar clinic relevante, iar secundar,
incidenta fenomenelor de AVC, embolie sistemica, infarct miocardic si mortalitate prin
cauze cardiovasculare, fiecare fiind evaluata independent. Dozele de riveroxaban au putut
fi injumatatite pentru pacientii cu disfunctie renala exprimata printr-un clearance de
creatinina intre 30 si 49 ml/min. In privinta scopului principal, Riveroxaban s-a dovedit
non-inferior statistic Warfarinei ajustate INR. In schimb, pacientii carora li s-a
administrat Riveroxaban au avut o incidenta statistic semnificativ mai scazuta a
hemoragiilor intracraniene si fatale, comparativ cu grupul de pacienti carora li s-a
administrat Warfarina in functie de INR. In privinta hemoragiilor gastrointestinale,
Riveroxaban s-a comportat similar Dabigatranului in studiul RE-LY. Din studiul
ROCKET AF au fost exclusi pacientii cu disfunctie renala exprimata printr-un clearance
de creatinina < 30ml/min, si pacientii cu insuficienta hepatica severa, doua treimi dintr-o
doza de medicament fiind convertite prin diferite izoenzime CYP450 si mecanisme CYP-
independente
16
.
Apixaban a beneficiat de doua mari studii comparative: ARISTOTLE (Apixaban
for reduction in stroke and other thrombembolic events in atrial fibrillation)
17
, comparativ
cu Warfarina ajustata conform INR, si AVERROES(Apixaban versus aspirin to reduce
the risk of stroke)
18
, comparativ cu acidul acetilsalicilic in doze de 81-324 mg/zi. Studiul
ARISTOTLE a dovedit superioritatea statistic semnificativa a Apixabanului comparativ
cu warfarina, in preventia AVC si a emboliei sistemice, de asemenea dovedind si
determinarea unei incidente mai mici a hemoragiilor majore, AVC hemoragic si a
mortalitatii comparativ cu warfarina. Studiul AVERROES a demonstrat si superioritatea
Apixabanului prin comparatie cu acidul acetilsalicilic in atingerea acelorasi tinte
terapeutice ca si studiul ARISTOTLE, AVERROES fiind oprit precoce datorita
rezultatelor net favorabile. Biodisponibilitatea Apixabanului nu este influentata de
coadministrarea pranzurilor; pare a fi cel mai indicat anticoagulant oral pentru pacientii
cu insuficienta renala usoara sau moderata, datorita faptului ca doar aproximativ 25%
dintr-o doza este excretat prin urina
19
.
Toate aceste studii au determinat Food and Drug Administration si European
Medicine Agency sa valideze comercializarea acestor anticoagulante orale sub
urmatoarele denumiri: Pradaxa (Dabigatran), Xarelto (Riveroxaban) si Eliquis
(Apixaban).
Dezavantajele acestei clase noi de anticoagulante, pe de alta parte, sunt
semnificative: timpul de injumatatire scurt, care determina o aderenta mai slaba a
pacientilor, conducand la cresterea riscului de AVC si embolii sistemice, lipsa testelor
care sa cuantifice efectul anticoagulant, costurile si inexistenta unui antidot, util in situatii
de urgenta pentru inversarea efectului coagulant
20
.

Urmatoarea generatie de anticoagulante
Un alt inhibitor oral al factorului Xa, este Edoxaban, momentan in studiu de faza
III, evaluat tot prin comparatie cu performantele warfarinei pe un lot de pacienti cu
fibrilatie atriala nonvalvulara ENGAGE AF TIMI 48 (Effective anticoagulation with
factor Xa next generation in atrial fibrillation - thrombolysis in myocardal infarction
study 48)
21
. Rezultatele de etapa sunt asteptate a fi publicate in circa doi ani.
Betrixaban, tot un inhibitor al factorului Xa este actualmente supus unui studiu
comparativ cu warfarina pe un lot de pacienti cu fibrilatie atriala cu risc aditional pentru
AVC, studiul fiind numit EXPLORE-Xa (Randomised clinical trial of three doses of a
long-acting oral direct factor Xa inhibitor betrixaban in patients with atrial fibrillation)
22
.
Nu a fost raportata hepatotoxicitate, timpul de injumatatire al betrixabanului permite o
singura administrare pe zi, iar excretia exclusiv biliara permite administrarea sa
pacientilor cu orice grad de insuficienta renala. Cel mai incitant aspect al acestui
anticoagulant oral estefaptul ca in acelasi timp se elaboreaza si un antidot al sau, care i-ar
inactiva efectele in cazul unei hemoragii sau al necesitatii unei interventii chirurgicale in
urgenta. Efectele raportate mai frecvent ale betrixabanului comparativ cu warfarina sunt
tot de ordin dispeptic: greata, constipatie, diaree.
Multe alte anticoagulante orale sunt in studiu, cercetatorii explorand si alti factori
ai coagularii si posibilitatea modularii lor, in scurt timp aparand probabil si dovezile
necesare practicii privind avantajele si dezavantajele drogurilor noi fata de cele clasice.

Bibliografie

1. Camm J et all, Guidelines for the management of atrial fibrillation. (The task
force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology
(ESC)). Europace 2010; 12:1360-1420.
2. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence,
and
predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001;86:516521.
3. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE.
Prevalence
of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm
management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial
Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:23702375.
4. Kolominsky-Rabas PL et all. Epidemiology of ischemic stoke subtypes according
to toast criteria incidence, recurrence and long term survival in ischemic stroke
subtypes: a population-based study. Stroke 2001; 32:2735-2740.
5. Lip GY. Stroke in atrial fibrillation: epidemiology and tromboprophylaxis. J
Thromb Haemost 2011; 9:344-351.
6. Flacker GC, Belew K et all. Asymptomatic atrial fibrilattion: demographic
features and prognostic information from the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation
of Rhythm Management (AFFIRM) study. Am Heart J 2005; 149:657-663.
7. Christensen K, Doblhammer G, Rau R, Vaupel JW. Ageing populations: the
challenges ahead. Lancet 2009; 374:1196-1208.
8. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial
fibrillation: Virchow`s triad revisited. Lancet 2009; 373:155-166.
9. Tollefsen DM, Zhang L: Heparin and vascular proteoglycans in hemostasis and
thrombosis. Basic principles in clinical practice. 5
th
edition, Colman RW, Marder VJ,
Clowes AW, George JN and Goldhaber SZ Editors. Lippincot Williams &Wilkins,
Philadelphia, 2006; pp. 271-283.
10. Wallin R, Martin LF. Vitamin K-dependant carboxylation and vitamin K
metabolism in liver. Effects of warfarin. J Clin Invest 1985; 76:1879-1884.
11. Merli GJ et al. G. J Thromb Thrombolysis. 2009; 27(3):293-299.
12. Connely SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus Warfarin in
Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.
13. Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate. Circulation 2011;
123:1436-1450.
14. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Dabigatran: ready for prime time.
Pol Arch Med Wewn 2010; 120:137-142.
15. Patel M, Mahffey KW, Garg J, et al. Riveroxaban versus Warfarin in
Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011, Doi:10.1056/NEJMoa1009638.
16. Perzborn E, Roehrig S, Straub A, Kubitza D, Mueck W, Laux V.
Rivaroxaban: a neworal factor Xa inhibitor. Arterioscler Thrombo Vasc Biol 2010;
30:376-381.
17. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus
Waarfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011,
doi:10.1056/NEJMoa1107039.
18. Connolly S et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. NEJM 2011;
364:806-17.
19. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, Humphreys WG, et al.
Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug
Metab Dispos 2009; 37:74-81.
20. Ansell J. New oral anticoagulants should not be used as first-line agents to
prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Circulation 2012; 125:165-
70.
21. Steffel J, Braunwald E. Novel oral anticoagulants: focus on stroke
prevention and treatment of venous thrombo-embolism. Eur Heart J. 2011; 32: 1968-76.
22. Cabral KP, Ansell J. Oral direct factor Xa inhibitors for stroke prevention
in atrial fibrillation. Nat Rev Cardiol 2012, doi:10.1038/ncardio.2012.19.