Institut za farmakologiju Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu Uestalost duevnih poremeaja Shizofrenija (Clin Evid 2005;14:1-5.) ivotna uestalost: 1 u 100 ljudi Medijana nastupa 25 godina Faktori rizika: porodina istorija, komplikacije pri poroaju, problemi u intrauterinom razvoju, infekcije CNS-a u detinjstvu, kanabis, akutni stresni dogaaji pati od rekurentnih relapsa i kontinuirane onesposbljenosti Znaajno poboljanje tokom vremena: 35.4% pre uvoenja antipsihotika i 48.5% u eri tipinih antipsihotika Antipsihotici suprimiraju pozitivne simptome (30% rezistentno), ne i negativne simptome Svaki drugi pacijent na terapiji ne pridrava se propisanog leenja Simptomi Pozitivni: deluzije, halucinacije, poremeaji misli Negativni (primarni i sekundarni): Avolicija Socijalno povlaenje Anhedonija Emocionalna indiferentnost Siromatvo govora Dodatno, esto se javljaju simptomi koji ukazuju na kognitivno propadanje i poremeaje raspoloenja Primarne psihoze Shizofrenija Velika depresija Bipolarni poremeaj Shizoafektivni poremeaj Sekundarne psihoze Delirijum Kratkotrajna reaktivna psihoza Demencije Druge... Shizofrenija Obino: serija akutnih epizoda sa periodima remisije Tri glavna podtipa: dezorganizovana (javlja se rano, bez remisija), katatona (motorne manifestacije dominantne, smena katatonih epizoda i ekstremne ekscitiranosti) i paranoidna (deluzija grandioznost, ljubomora...) Rezidualna shizofrenija bez pozitivnih simptoma, ali odsustvo ivotne motivacije Receptori za neurotransmitere Acetilholin: Muskarinski: M1, M2, M3, M4, M5 Nikotinski: N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N8, N9, N10 Noradrenalin: Adrenalin: Dopamin: D1, D2, D3, D4, D5 Serotonin: 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1C , 5-HT 1D , 5-HT 1E 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5A, 5-HT 5B , 5-HT 6 , 5-HT 7 GABA: GABA A , GABA B Glutamat: NMDA, AMPA, kainatni, metabotropni 1, 2, 3, 1, 2, 3 Teorije shizofrenije Dopaminska: efekti apomorfina, amfetamina; korelacija izmeu terapijskih doza antipsihotika i afiniteta za D2 receptore Glutamatska: NMDA antagonisti poput fenciklidina izazivaju psihotike simptome Integracija teorija: glutamat ispoljava ekscitatorni, a dopamin inhibitorni uticaj na GABA-ergike neurone koji se iz strijatuma projektuju u talamus i ine senzorna vrata ukoliko nema dovoljno inhibitorne GABA-ergike modulacije ulaznih signala u talamusu: deficit selektivne panje Tipini antipsihotici fenotiazini: hlorpromazin (alifatini boni niz), tioridazin (piperidinski), flufenazin (piperazinski) butirofenoni: haloperidol, droperidol tioksanteni: zuklopentiksol benzamidi: sulpirid* trea intracelularna petlja (interakcija sa G-proteinom) D 1 , D 5 vezivanje za Gs i stimulacija adenil ciklaze cAMP Multipli dopaminski receptori vezivanje za Gi/o i inhibicija adenil ciklaze cAMP, Ca 2+ , K + D 2 , D 3 , D 4 Farmakoloki efekti Antagonizam D2 receptora A) U mezolimbiko/mezokortikalnom putu: a) supresija pozitivnih simptoma psihoze: jedino kliniki korisno dejstvo (uz antiemetiko); b) apatija, smanjenje inicijative negativni simptomi! B) U nigrostrijatnom putu: ekstrapiramidalni efekti C) U tuberoinfundibularnom putu: poveanje sekrecije prolaktina iz hipofize galaktoreja, amenoreja, ginekomastija, neplodnost Antagonizam: 1 receptora hipotenzija; M receptora poremeaj vida, suvoa usta, retencija mokrae, konstipacija; H1 receptora sedacija; 5-HT receptora poveanje telesne mase; antiemetiko dejstvo (D2 i H1*) Dopamin limbiki sistem/korteks D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 strijatum D 1 , D 2 hipofiza D 2 Lokalizacija dopaminskih receptora Ekstrapiramidalni neeljeni efekti Akutne distonije Akatizija Parkinsonov sindrom Tardivna diskinezija najvaniji neeljeni efekat: kod 20-40% pacijenata hronino leenih klasinim antipsihoticima Neuroleptiki maligni sindrom: hiperpireksija, rigiditet Farmakokinetika Velika varijabilnost odnosa: doza- koncentracija u biolokim tenostima-kliniki odgovor Depo preparati (estri u uljanom vehikulumu) kod slabe saradnje pacijenta Indikacije Shizofreni poremeaji Manija Akutne psihotine reakcije Poremeaji raspoloenja sa psihotikim simptomima Delirijum/demencija Bihejvioralni efekti Svi antipsihotici antagonizuju hiperaktivnost i stereotipno ponaanje ivotinje izazvano amfetaminom i apomorfinom, kao i hiperaktivnost izazvanu fenciklidinom mera antipsihotikog dejstva Klasini antipsihotici izazivaju katalepsiju mera ekstrapiramidalnih dejstava Atipini antipsihotici Klozapin, olanzapin, kvetiapin, risperidon, sertindol, amisulprid, aripiprazol, ziprasidon, zotepin (sulpirid?) Izazivaju znaajno manje ekstrapiramidalnih simptoma od tipinih antipsihotika, s manjim rizikom od tardivne diskinezije, pri dozama kojima se postie komparabilna kontrola psihoze U poreenju sa tipinim antipsihoticima: relativno vei afinitet za 5-HT2 receptore u odnosu na D2 receptore Povoljniji efekti na negativnu simptomatologiju i kognitivne funkcije? Za klozapin: potvrena efikasnost kod rezistentnih shizofrenija, u poreenju sa tipinim antipsihoticima Neeljeni efekti atipinih antipsihotika Profili neeljenih efekata atipinih antipsihotika se izuzetno razlikuju Klozapin: agranulocitoza kod 1-2% tokom prve godine Metaboliki: dobijanje na telesnoj masi, hiperglikemije, novonastali dijabetes melitus, poveanje lipida plazme Kardiovaskularni: produenje QT intervala, iznenadna srana smrt Farmakoekonomski aspekt (Schizophr Res 2005;79:145-155) 13 milijardi dolara godinji promet u svetu atipini antipsihotici 1/3 recepata, 92% trokova 7% svetske potronje u SAD, a 60% prometa Pitanja i komentari? Kontakt objekat B ulaz 001 Tel. 3970379 lok. 680 e-mail: miroslav@pharmacy.bg.ac.yu