1

ANTINEOPLASTICI
NOVA CILJNA MESTA DEJSTVA
Novi antineoplastici
progres u leenju kancera
humani genom veliki broj potencijalnih ciljnih mesta
antineoplastika
Ciljna mesta mehanizam tumorogeneze:
enzimi koji uestvuju u tumorogenezi
sekundarni glasnici koji uestvuju u prenosu signala kroz eliju
apoptoza elije
elijski metabolizam
NOVI ANTINEOPLASTIK:
veliki afinitet za nova ciljna mesta
inhibicija proliferacije i diferencijacije elija tumora i ubrzavanje
smrti elije
2
Inhibitori tumorske angiogeneze
Angiogeneza:
- stvaranje novih krvnih
sudova iz postojeih
-neovaskularizacija je
uslov za rast tumora
Faze angiogeneze:
-spor rast tumora bez
krvnih sudova
-oslobaanje faktora
rasta
-endotelne elije,
endotelni elijski matriks
(ECM)-kapilari, krvni
sudovi
Ciljna mesta: faktori
rasta i receptori, enzimi
i signalni transmiteri
Integrini
receptori na povrini membrane
- uloga u spajanju dve elije, ili adheziji elije na tkiva (ECM)
- uloga u angiogenezi (v
3
receptori integrina) - peptidomimetici
Inhibitori tumorske angiogeneze
talidomid
-inhibitor receptora integrina, inhibicija metastaze
-inhibicija angiogeneze (inhibicija faktora rasta fibroblasta (bFGF))
i vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEFG))
-terapija multiplog mijeloma
-talidomid + deksametazon + melfalan
-prevencija tromboembolije
3
lenalidomid
-multipli mijelom, hematoloka oboljenja
-multipli mehanizam dejstva: direktno anti-tumorsko
dejsto, inhibicija okruenja tumora, inhibicija
angiogeneze, imunomodulator
Inhibitori tumorske angiogeneze
Inhibitori integrina
cilengitid
-selektivan za V3 i V5 integrine koji su znaajni za
angiogenezu
-inhibicija endotelnih elija-elija i endotelnih elija-matriks
interakcija, inhibicija angiogeneze
-faza klinikih ispitivanja
-leenje glioblastoma
Prirodni ligandi integrina: laminin, fibronektin, vitronektin
4
Matriks metaloproteinaze
endopeptidaze koje sadre Ca i Zn (degradacija ECM, reparacija)
TIMPs (tkivni inhibitori MMPs) - endogeni regulatori MMPs
disbalans MMPs/TIMPs - hronina aktivacija MMPs - degradacija
komponenata ECM patoloki procesi: kancer, osteoartritis, reumatoidni
artritis, angiogeneza, pluni emfizem, ulceracija koe, ateroskleroza
MMP-2 i MMP-9 nastajanje kancera
selektivna blokada MMP-x
Inhibitori matriks metaloproteinaza
marimastat
-kovalentno vezuje Zn(II) na aktivnom
mestu MMPs, inhibira MMPs, razgradnju
matriksa, angiogenezu, rast i metastaze
tumora
-inhibicija TACE (enzim faktora rasta
nekroze tumora) koji je odgovoran za
stvaranje tumora i artritisa
tanomastat
-inhibira MMP-2, MMP-3 i MMP-9
-inhibira degradaciju ECM, angiogenezu,
rast i invaziju tumora i metastazu
-slaba bioraspoloivost
5
Inhibitori i manipulatori prenosa
elijskog signala
Protein kinaza C (PKC) prenos signala (proliferacija, diferencijacija i
apoptoza elija)
izoenzimi PKC (razlike u strukturi, biohemijskim osobinama, distribuciji
u tkivima, lokalizaciji u eliji, specifinosti za supstrat)
klasini PKC izoenzimi Ca
++
-zavisni
atipini PKC izoenzimi - aktivacija bez Ca
++
visok nivo PKC kod malignih stanja: tumori dojke, tiroidne lezde,
leukemija, kancer plua
PKC ukljuena u proces apoptoze
inhibitori PKC u terapiji kancera
Inhibitori PKC
MIDOSTAURIN: inhibira PCK, VEGFR2 inhibicija proliferacije i
apoptoze, inhibicija angiogeneze
ENZASTAURIN: selektivno inhibira PCK (vezuje se za ATP vezivno
mesto) koja uestvuje u indukciji VEGF (stimulacija angiogeneze)
midostaurin enzastaurin
6
Inhibitori i manipulatori prenosa
elijskog signala
Tirozin kinaze:
Receptor-zavisne tirozin kinaze
EGFR TK (receptor epidermalnog faktora rasta elija tirozin kinaza)
VEGFR TK (receptor faktora rasta vaskularnog endotela tirozin kinaza)
FGFR TK, FLT3 (TK zavisne od PDGF, CSF1 receptora)
Receptor-nezavisne tirozin kinaze
Src kinaze
Bcr-abl kinaze
-vezivanje liganda za receptor - dimerizacija ili kuplovanje
receptora sa kinazama u citoplazmi aktivacija TK
autofosforilacija kaskadna fosforilacija (proliferacija, deljenje,
adhezija, morfogeneza, angiogeneza, metastaza i anti-apoptoza)
-inhibicija TK - supresija elijske aktivnosti vezane za receptore
GEFITINIB:
-EGFR - aktivacijom alje signal za rast i deobu kancerogenih elija
-inhibitor EGFR, vrsti tumori, karcinom prostate i dojke
ERLOTINIB:
-inhibitor EGFR-TK, vezuje se za ATP vezivno mesto (dimerizacija
receptora uz ATP, autofosforilacija)
-odobren od FDA, kancer pankreasa
gefitinib
erlotinib
Inhibitori EGFR tirozin kinaze
7
PDGF-R
VEGF-R
VEGF-R
PDGF-R
PDGF-R
VEGF-R
Raf-kinaze
VEGF-R 1,2,3
PDGF-R
VEGF-R
PDGF-R
c-KIT
VEGF-R
c-KIT
PDGF-R
Inhibitori VEGFR tirozin kinaze
Inhibitori FLT3
TANDUTINIB: inhibira autofosforilaciju FLT3 (FMS TK3),
c-KIT, PDGF
inhibira proliferaciju elija i indukuje apoptozu
LESTAURTINIB: inhibira FLT3
indukuje apoptozu
8
Inhibitori Bcr-abl i Src kinaza
nilotinib, imatinib, dasatinib, bosutinib
Mehanizam dejstva imatiniba
bcr-abl kinaze
9
Monoklonska antitela
trastuzumab
-ciljno mesto: protein na povrini
kancerogene elije (HER2 receptor)
-sparivanje receptora signal jedru
za rast i deobu kancerogenih elija
-vezivanje leka za receptor -
iskljuivanje signala za rast elije
rituksimab
-ciljno mesto: protein na povrini B
elija imunog sistema (CD20)
-razgradnja B elija i elija
limfoma koje su kancerogene
-B elije se ponovo stvaraju u
kotanoj sri
cetuksimab
-inhibicija aktivacije EGFR TK
-inhibicija rasta kancerogenih
elija
-kolorektalni kancer, kancer glave i
vrata
bevacizumab (Avastin)
-ciljno mesto: VEGF, aktivira
receptore na povrini elija koje
oblau krvne sudove, inicijacija
angiogeneze
-inhibicija VEGFR, prekidanje
angiogeneze, inhibicija rasta i
metastaze tumorskih elija
Ras-protein
Ras protein uloga u prenosu signala elijskog rasta i diferencijacije
onkogenetske mutacije Ras -
farnezilacija - poveanje hidrofobnosti Ras da bi se vezao za
membranu
farnezil transferaza katalizuje farnezilaciju
maligne transformacije mutacije Ras-proteina koje dovode do
nekontrolisanog rasta i diferencijacije elije
50% poveane aktivnosti Ras-proteina kod kancera kolona, 30-40%
kod kancera tiroidne lezde
inhibicija Ras proteina
10
Inhibicija Ras
lonafarnib
-triciklini sintetski derivat karboksamida
-inhibitor farnezil transferaze, inhibitor Ras-proteina
-kombinovana terapija (temozolamid)
Aminopeptidaza N
APN - Zn-zavisna egzopeptidaza koja se nalazi na povrini renalnih i
intestinalnih etkastih elija, placente i CNS
poveana aktivnost APN kod tumora ima ulogu u invaziji tumora i
angiogenezi
mehanizam dejstva APN: degradacija ECM, stimulacija rasta i
metastaze tumora, uestvovanje u angiogenezi, degradacija bioaktivnih
peptida, interleukina, citokina i imunoaktivnih supstanci, oteenje
normalne funkcije limfocita, ubrzanje invazije tumorskih elija
11
bestatin
-inhibitor aminopeptidaze
-ireverzibilni inhibitor LTA4 hidrolaze
-inhibira invaziju metastatskih tumora
-indukuje apoptozu u elijama tumora plua
-III faza klinikih ispitivanja
Inhibitori aminopeptidaze N
probestin
-inhibitor
aminopeptidaze M
Histon deacetilaza
HATs (histon acetil transferaza) i HDACs (histon deacetilaza)
kontroliu stepen etilacije hromozoma i utiu na fizioloke procese
elije (transkripcija, elijski ciklus, diferencijacija gena, replikacija
DNK razvoj tumora)
disbalans aktivnosti HATs i HDACs inhibicija antionkogena
inhibicija HDACs aktivacija anti-onkogena (p21, p27, Rb gena)
S O O
HN
H
N
O
OH
O
HN
O
N HN
O
O
HN
O
O
oksamflatin trapoksin
12
Inhibitori Hsp90
Hsp90 (heat-shock protein 90) - uloga u odravanju konformacione
stabilnosti i funkcije onkogena koji su ukljueni u prenos signala za
razvoj tumora
Inhibitori HSP90 - aktivni samo u tumorskim elijama
O
O
R
NH
O
OCONH
2
OH
O
MeO
Me
carbamate
ansa ring
benzoquinone
geldanamicin
-benzohinonski ansanamicin
-vezuje se za Hsp90 (vezivno mesto za ATP) i menja njegovu funkciju
-degradacija proteina klijenata - onkogena
Inhibitori ciklooksigenaze-2
COX-2 konverzija arahidonske kiseline (AA) u
endogene prostaglandine (PG)
poveana aktivnost COX-2 u tumorogenezi poveana
koncentracija PG (uloga u angiogenezi, stimulaciji
proliferacije elija, inhibiciji apoptoze, metastazi)
celekoksib
-u terapiji artritisa, adenomatoznih polipa
-prevencija kancera anti-COX-2 srana oboljenja
-terapija nastalih kancera
13
Antagonisti ETR
endotelin- peptid (21 AK) medijator proliferacije elija
ETR (endotelin-receptor)
ET-1 opstanak i anti-apoptoza kancerogenih elija
(ukljuujui protein kinazu C)
antrasentan
-selektivni antagonista endotelin-A (ET
A
)receptora
-inhibicija endotelin-indukovane angiogeneze i proliferacije
tumorskih elija
-sitaksentan, ambrisentan pulmonarna arterijska hipertenzija