Physical Pharmacy II

Physicochemical Principles of
Drugs in relation to Dosage Form
Design
Paracetamol dosage Forms
02-01-00678 Paracetamol 100mg/ml,or 60mg/0.6ml Drop 10581500
02-01-00679 Paracetamol 125mg/5ml, Elixir 34856500
02-01-00680 Paracetamol 250mg/5ml Syrup 13440500
02-01-00681 Paracetamol 125mg Suppository (infant) 36909000
02-01-00682 Paracetamol 250mg Suppository (child) 35422500
02-01-00683 Paracetamol 500mg Suppository 27057000
02-01-00684 Paracetamol 125mg + Phenobarb 10mg Suppository (infant)
36944500
02-01-00685 Paracetamol 250mg + Phenobarb 20mg . Suppository (child)
38358000
02-01-00686 Paracetamol 1g (I.V. , I.M. ) Injection 3326500
02-01-00687 Paracetamol 150mg/2ml Ampoule 1593500
02-01-00688 Paracetamol 500mg Tablet 800000000
02-01-00689 Paracetamol 350mg + Codeine phosphate10mg + Caffeine 50mg
Tablet 370379500
02-01-00690 Paracetamol 325mg + Meprobamate 135mg + Caffeine 65mg Tablet
84243000
02-01-00691 Paracetamol 500mg + Codeine phosphate 8mg Tablet 79508000
Paracetamol (Acetaminophen)
Slightly soluble in
water, soluble in
alcohol (1:10) and
NaOH
A weak acid
Susceptible to
hydrolysis due to the
amide group in the
structure
OH
N
H C
O
CH
3
Paracetamol
Problems:
1. How to formulate this slightly water
soluble compound in to a liquid dosage
form.
2. It certainly degrades in solution
(hydrolysis). How to control its rate of
degradation such that its concentration in
the dosage form remained > 95% for the
maximum of 5 years.
Solution 1, Solubility
Acid-base theory: Lowry Bronsted
Asam : donor proton
Basa : akseptor proton
Exp 1: asam asetil salisilat (asetosal)


+
O
C
O
CH
3
C
O
O
-
O
C
O
CH
3
C
O
OH
H
3
O
+
+
H
2
O
asam1
basa2
basa1
asam2


Exp 2: weak basic (benzocaine)

H
2
N C
O
OC
2
H
5
+ H
2
O
C
O
OC
2
H
5
+
H
3
N + OH
-
basa1 asam1
asam2
basa2
Disosiasi senyawa asam dan basa lemah dapat
ditulis sbb:

HA + H
2
O A
-

+ H
3
O
+
(1)
B + H
2
O BH
+
+ OH
-
(2)

Derajat ionisasi suatu asam dinyatakan oleh:

(3)

| | | |
| | HA
A O H
Ka
3

+
=

pKa = - log Ka (4)
pKa + pKb = pKw (7)
nilai pKw pada suhu 25
o
C adalah 14

Nilai pKa dan pKb merupakan alat paling mudah
untuk membandingkan kekuatan senyawa-
senyawa asam lemah dan basa lemah.
Berdasarkan nilai pKa suatu senyawa seorang
pharmacist dapat mengatur pH larutan yang
akan dibuatnya untuk menjamin kelarutan
maksimum senyawa tersebut di dalam air
(bentuk terion obat maksimum) atau kelarutan
maksimum dalam medium non polar (bentuk
tak-terion obat yang maksimum).
pKa untuk membandingkan
kekuatan asam atau basa lemah
Secara umum tingkat keasaman dan kebasaan
suatu obat dapat digolongkan berdasarkan
nilai pKanya, yaitu:
Nilai pKa < 2 : asam kuat; sama sekali tidak
bersifat basa dalam air
Nilai pKa 4 6 : asam lemah; basa konyugasi
sangat lemah
Nilai pKa 8 - 10: asam sangat lemah; basa
konyugasi lemah
Nilai pKa > 12: basa konyugasi kuat; sama
sekali tidak bersifat asam dalam air

Persamaan HENDERSON HASSELBACH

Persamaan ini merupakan persamaan dasar
yang digunakan untuk :
Memprediksi pengaruh pH larutan terhadap
derajat ionisasi
Perhitungan-perhitungan yang melibatkan
asam-asam dan basa-basa lemah
Menghitung pH larutan asam-asam dan basa-
basa lemah
Menghitung pH dari larutan dapar atau buffer

Henderson-Hasselbach equation
(

+ =
HA
A
log pKa pH
|
|
.
|

\
|
+
=
pH pKa antilog 1
100
si %terionisa
|
|
.
|

\
|
+ +
=
pKb pKw pH antilog 1
100
si %terionisa
Grafik antara % ionisasi versus pH
menggambarkan betapa derajat
ionisasi dapat digeser-geser dengan
mengubah pH larutan. Juga dapat
dilihat dengan mudah kelarutan dari
senyawa asam atau basa lemah
didalam air pada berbagai pH.

Untuk asam lemah:
pada pH >>> pKa, ionisasi mencapai 100%
pada pH <<< pKa, ionisasi mencapai 0%
Untuk basa lemah:
pada pH >>> pKa, ionisasi mencapai 0%
pada pH <<< pKa, ionisasi mencapai 100%

Pada titik dimana pH larutan = pKa senyawa
obat, maka baik asam lemah maupun basa
lemah berada dalam proporsi: 50%
terionisasi dan 50% tak terion.

Back to Paracetamol
pKa paracetamol =
9,9
Find out the right pH
for maximum and
minimum solubility of
paracetamol
Plot the ionisation
profile for PCT based
on its pKa
OH
N
H C
O
CH
3
Notes
Berdasarkan tabel, PCT (pKa=9,9) sebagai asam
lemah. Akan larut maksimal pada larutan
dengan pH 11,9 (99,9% terion) dan paling
minimum larut pada pH 7,9 (99,9% bentuk
molekul). Secara teoritik sediaan larutan untuk
PCT nilai pH nya adalah 11,9.
Perlu diingat pH fisiologis tubuh ??
Faktor lain yang jadi penentu adalah kestabilan
PCT pada pH tersebut.
Nilai pKa dari beberapa senyawa obat
Acetaminophen: 9,9
Aspirin : 3,5
Ascorbic acid: 4,2 & 11,6
Atropine: 9,7
Barbital : 7,8
Benzoic acid: 4,2
Benzocaine : 2,8
Polyprotic compounds
H
3
PO
4
+ H
2
O H
2
PO
4
-
+ H
3
O
+
pKa
1
=2,12

H
2
PO
4
-
+ H
2
O HPO
4
2-
+ H
3
O
+
pKa
2
= 7,21

HPO
4
2-
+ H
2
O PO
4
3-
+ H
3
O
+
pKa
3
=12,68
Pilokarpina (basa diprotik)

O
H
3
C-H
2
C
H
H
O
CH
2
CH
3
N
N
Senyawa amfoter
Contoh: glisin, pada pH 3 - 9 berada sebagai +NH3-CH2-
COO- dalam larutan. Dapat bereaksi sebagai asam yaitu
:
+
NH
3
CH
2
COO
-
+ H
2
O
+
NH
3
CH
2
COOH + OH
-

Sebagai basa:
+
NH
3
CH
2
COO
-
+ H
2
O NH
2
CH
2
COO
-
+ H
3
O
+

Pada pH tertentu di dalam larutan, disebut dengan titik
isoelektrik, kedua ionisasi terjadi sampai pada tingkat
yang sama sehingga larutan mengandung jumlah
ekivalen dari : NH2 CH2 COO- dan +NH3 CH2 COOH
Amoxycillin Dosage Forms
02-01-00810 Amoxycillin as trihydrate 250mg Capsule 611992000
02-01-00811 Amoxycillin as trihydrate 500mg Capsule 421348000
02-01-00812 Amoxycillin as trihydrate 125mg/5ml Syrup 28653000
02-01-00813 Amoxycillin as trihydrate 250mg/5ml Syrup 25536000
02-01-00814 Amoxycillin as trihydrate 50mg/ml Drop 2132500
02-01-00815 Amoxycillin as sodium 250mg per Vial 22138000
02-01-00816 Amoxycillin as sodium 500mg per Vial. 32262500
02-01-00817 Amoxycillin as sodium 1gm I.V,I.M. Injection 23625000
02-01-00818 Amoxycillin as trihydrate 250mg + Clavulanic acid as potassium salt
125mg Tablet 106664000
02-01-00819 Amoxycillin as trihydrate 500mg+ Clavulanic acid as potassium salt
125mg Tablet 141268500
02-01-00820
Amoxycillin as trihydrate 125mg + Clavulanic acid as potassium salt 31.25mg/5ml
Suspension 7981500
02-01-00821
Amoxycillin as trihydrate 250mg+ Clavulanic acid as potassium salt 62.5mg/5ml
Physicochemical properties of
amoxicillin
Sparingly soluble in water
Susceptible to hydrolysis
pKa = 2.4 (carboxyl); 7.4 (amine); 9.6 (phenol)
OH
H
C
NH
2
CONH CH CH
CO N CH
S
C(CH
3
)
2
COOH
Ampicillin Dosage Forms

02-01-00824 Ampicillin as trihydrate 250mg Capsule 482961500
02-01-00825 Ampicillin as trihydrate 500mg Capsule 264060500
02-01-00826 Ampicillin as trihydrate 125mg/5ml Syrup 21175000
02-01-00827 Ampicillin as trihydrate 250mg/5ml , Syrup 13483000
02-01-00828 Ampicillin as trihydrate 100mg/ml(20ml) Drop 1615500
02-01-00829 Ampicillin as sodium 250mg per Vial 39663500
02-01-00830 Ampicillin as sodium 500mg I.V.I.M. per Vial 77466500
02-01-00831 Ampicillin (as sodium salt) 250mg + Cloxacillin (as sodium salt) 250mg
Vial 106927500
02-01-00832 Ampicillin 500mg+ Cloxacillin 500mg inj I.V.,I.M. Vial 55138000
02-01-00833 Ampicillin as trihydrate 125mg+ Cloxacillin as sodium 125mg /5ml susp
3072500
02-01-00834 Ampicillin as trihydrate 250mg+Flucloxacillin as sodium 250mg/Capsule
4056500
02-01-00835 Ampicillin as trihydrate 125mg /5ml+Flucloxacillin as megnesium 125mg
Syrup 800000
02-01-00836 Ampicillin as sodium 250mg+Flucloxacillin as sodium 250mg/Vial
3876000

Physicochemical properties of
ampicillin
H
C
NH
2
CONHCH
CO
CH
N
S
C(CH
3
)
2
CHCOOH
Water soluble and stable to acid
Susceptible to alkaline hydrolysis
pKa = 2.7 (carboxyl); 7.3 (amine)
Multivitamins preparations
Vitamin B1 5mg,Vit. B2 5mg,Vit. B6 0.5mg,Vit. B12 5mcg,Vit.
C100mg,Nicotinamide
20mg,Calcium pantothenate 5mg,Vit. A 10000 units,Vit. D2 1000 units,Vit. E
1mg,Inositol
5mg Capsule 52576500
02-01-01563
Vitamin B1 5mg,Vit. B2 2mg,Vit. B6 6mg,Vit.B12 6mcg,Vit
C50mg,Nicotinamide 20mg,Ca.
Pantoth. 6mg,Vit. A 5000 IU,Vit.D 500 IU/5ml Syrup 9607000
02-01-01564
Vitamin A 5000 units,Vit. B1 2.5mg, Vit.B2 0.5mg,Vit B6 1mg, Vit. B12
2.5mcg,Vit.C
37.5mcg,Vit. E 1.5mg,Vit.D2 1000 units,Nicotinanide 5mg/ml Drop 3951500
02-01-01565 Vitamin B1 200mg + Vit.B6 50mg + Vit.B12 1000mcg Tablet
34619000
Multivit (contd)
Vit. C 1000mg +Vit. B1 40mg +Vit. B2 40mg
+Vit.B6 40mg +Vit. PP200mg +calcium
pantothenate 200mg+Vit.A 60000 I.U +Vit .D
8000 I.U /100ml Syrup 2510000
02-01-01568
Vitamin A (as palmitate) 5000 I.U + Vit. D 500
I.U + Vit.b, 5mg + Vit. B2 2mg + Vit.B6 6mg+
Vit.B12 6mcg+Vit. C 50mg+ Nicotinamide
20mg+Calc.Pantothenate 6mg/5ml Syrup
3217000
Topical corticosteroid prep
02-01-01954 Betamethasone as valerate 0.1% Ointment 8882500
02-01-01955 Betamethasone as valerate 0.1% Cream, 8233500
02-01-01956 Betamethasone as valerate 0.1% Lotion 1707500
02-01-01957 Betamethason as dipropionate 0.1% Cream 1362500
02-01-01958 Betamethason as dipropionate 0.1% Ointment 800000
02-01-01959 Betamethasone as dipropionate 0.05% + Salicylic acid 2%
Lotion 1154000
02-01-01960 Betamethasone as valerate 0.1% Scalp Application 1176500
02-01-01961 Betamethasone as valerate 0.1% + Clioquinol 3% Cream,
1582500
02-01-01962 Betamethasone as valerate 0.1%+Clioquinol 3% Ointment
1515000
02-01-01963 Betamethasone as valerate 0.1%+Gentamycin as sulphate
0.1% Ointment 2746000
02-01-01964 Betamethasone as valerate 0.1% + Gentamycin as sulphate
0.1% Cream 3080500
(contd)
02-01-01993 Hydrocortisone acetate 1% Cream,
3414500
02-01-01994 Hydrocortisone 2.5% Cream. 2850000
02-01-01995 Hydrocortisone 0.25% + Clemizole
hexachlorophen sulphate 2.5% Ointment 800000
02-01-01996 Isoconazole nitrate 10mg+Diflucortolone
valerate 1mg/g cream 800000
02-01-01997 Miconazole nitrate 20mg + Hydrocortison
10mg/1gm Cream 800000
02-01-01998 Triamcinolone acetonide 0.1% + Econazole
nitrate 1% Cream 800000
02-01-01999 Triamcinolone 0.1% Skin Ointment
2140000