Qumica Farmacutica

Latenciao
Prof. Getlio Junqueira
Latenciao a transformao do frmaco em uma
forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reao
qumica ou enzimtica, libera a poro ativa do frmaco
no local de ao ou bem prximo a ele. A forma latente
obtida mediante este processo chamada pr-frmaco.
O termo pr-frmaco foi utilizado primeiramente em
1958, para descrever compostos que necessitavam de
biotransformao prvia para promover efeito
farmacolgico.


Pr-frmacos block-buster
Pr-frmacos block-buster







Um nmero considervel de barreiras pode limitar a
utilizao clnica do frmaco. Estas limitaes esto
relacionadas s fases farmacocintica e farmacutica.

Os principais problemas farmacocinticos :
1) absoro incompleta do frmaco atravs das membranas
biolgicas, tais como clulas da mucosa gastrintestinal;
2) biodisponibilidade sistmica incompleta do frmaco
devido ao metabolismo pr-sistmico;
3) absoro ou excreo muito rpidas do frmaco, quando
so desejveis longos perodos de ao;
4) toxicidade relacionada irritao local ou distribuio
em outros tecidos.
Os principais problemas farmacuticos
1) falta de solubilidade adequada, comprometendo a
dissoluo, passo determinante na ao do frmaco e
estreitamente ligado biodisponibilidade.
2) falta de estabilidade das formulaes
3) propriedades organolpticas indesejveis das mesmas.




Critrios considerados durante o planejamento do pr-frmaco:
1) existncia de grupos funcionais na molcula matriz capazes de
sofrer derivatizao;
2) existncia de mecanismos e/ou sistemas no organismo
capazes de bioativar o pr-frmaco;
3) facilidade e simplicidade da sntese e purificao do pr-
frmaco;
4) estabilidade qumica do pr-frmaco;
5) ausncia atividade e toxicidade do pr-frmaco e do
transportador

Existem diversos mtodos para preparao de pr-
frmacos, sendo a Esterificao o mais utilizado. Ainda
possvel a preparao de pr-frmacos pela introduo de
grupos amida, carbamatos.
De acordo com Wermuth os pr-frmacos podem ser
classificados em:
pr-frmacos clssicos
Bioprecursores
Recprocos
Frmacos dirigidos
Pr-frmacos clssicos
Promovem a melhoria da atividade teraputica por aumento da
biodisponibilidade, diminuio da toxicidade, prolongamento da ao e
aumento da seletividade, mediante transportador adequado que
geralmente de carter lipoflico.
Estes pr-frmacos so menos ativos ou inativos quando
comparados molcula matriz e devem sofrer reao hidroltica ou
enzimtica para liberar a poro ativa.

No caso do 17--estradiol (1), a esterificao do grupo fenlico
(2) aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral
Outro exemplo o do -tocoferol (vitamina E) (3), praticamente
insolvel em gua, alm de ser rapidamente oxidado pelo oxignio
atmosfrico, o que dificulta sua administrao parenteral. Assim,
Takata e colaboradores prepararam pr-frmacos mais hidrossolveis
deste composto, a exemplo de (4).

O desenvolvimento da Levodopa, pr-frmaco da dopamina, capaz de
atravessar a barreira hematoenceflica (via transportador especfico) e,
no crebro, ser enzimaticamente convertido em dopamina, atuar
contra doena de Parkinson.

Pr-frmacos recprocos
quando o transportador tambm apresenta atividade. Tem como
objetivo a melhoria das atividades farmacolgicas atravs da obteno
de derivados de atividade mista ou de atividade nica por mecanismos
diferentes.
Pr-frmacos recprocos de antibiticos -lactmicos como o ster
probenecida da ampicilina sintetizado com o objetivo de prolongar os
efeitos da ampicilina mediante o bloqueio, pela probenecida, de sua
secreo ativa nos tbulos renais.


Outro exemplo o da Sultamicilina (12), desenvolvida com o objetivo
de melhorar a atividade da ampicilina contra bactrias resistentes. Esta
foi obtida atravs da ligao deste antibitico com Sulbactam, inibidor
da -lactamase

Bioprecursores
Diferentemente dos pr-frmacos clssicos, esse tipo de forma latente
no apresenta transportador, pois so molculas inativas, que sofrem
biotransformao in vivo, para transformar-se em metablito ativo.
O derivado N-alquilaminobenzofenona (19) exemplo de agente
bioprecursor, pois necessria a ciclizao do anel, in vivo, para
formar o derivado benzodiazepnico ativo



Um outro exemplo de bioprecursor a Lovastatina, inibidor da
enzima HMGCoA redutase, utilizado no tratamento das
hipercolesterolemias e ativo graas biotransformao ao composto
no lactnico


Outros frmacos comercializados so classificados em
bioprecursores, como por exemplo, zidovudina (AZT),
Metronidazol, Enalapril, Aceclofenaco
Frmacos Dirigidos
Os transportadores utilizados nesta forma latente so capazes de
transportar o frmaco seletivamente do local de administrao at o
stio de ao (receptores especficos).

Objetivo: Reduzir reaes adversas provocadas pela ao inespecfica
do frmaco em outros alvos, diminuindo, assim, a toxicidade.

Recentemente pesquisas de antitumorais mais seletivos levaram ao
desenvolvimento do sistema ADEPT (Terapia Dirigida por Anticorpo-
Enzima-Pr-frmaco): formas latentes altamente seletivas



Esta terapia consiste em duas etapas
Primeira etapa compreende a administrao de conjugado anticorpo-
enzima. Este liga-se ao antgeno alvo na membrana celular ou ao
antgeno livre no fludo extracelular.
Numa Segunda etapa, o pr-frmaco administrado e sofre a ao
da enzima acoplada ao anticorpo, liberando, seletivamente, a poro
ativa. Desta forma, os efeitos txicos dos antitumorais so diminudos.
Vrios frmacos esto sendo latenciados utilizando este principio
como a cefalosporina-desacetil vimblastina.







Sulfassalazina um outro bom exemplo, pois foi utilizada, em 1942,
para o tratamento de artrite reumatide e, atualmente, utilizada no
tratamento de colite ulcerativa. Este pr-frmaco, aps sofrer ao das
azo-redutases, libera Sulfapiridina e cido Aminossaliclico (5-
ASA), ambos farmacologicamente ativos

Aps a descoberta de que o 5-ASA era o responsvel pela
atividade teraputica da sulfassalazina, foram desenvolvidos
vrios outros pr-frmacos derivados do cido aminossaliclico,
incluindo o pr-frmaco recproco de duas molculas de 5-ASA,
a Olsalazina