Debrisoquine merupakan senyawa turunan dari guanidin.

Ini adalah antihipertensi

obat yang memiliki mekanisme kerja mirip dengan guanethidine. Debrisoquine memiliki
mekanismme kerja sebagai obat antihipertensi dengan memblok transmisi saraf efektor.
Senyawa pemblok transmisi saraf efektor bekerja dengan mengosongkan norepinefrin dari
tempat penyimpanan perifer, terjadi pemblokan aktivitas adrenergik pada adrenoreseptor
pembuluh darah, yang menghasilkan penurunan tekanan darah. Contoh-contoh obat yang
memiliki mekanisme kerja seperti itu adalah obat-obat dari turunan guanidine seperti :
Bethanidine, Bretylium, Debrisoquine, Guanadrel, Guanazodine, Guanethidine, Guanoclor,
Guanoxabenz, dan Guanoxan.




A. PERBEDAAN HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA ANTAR
SENYAWA OBAT TERSEBUT
DENGAN KARAKTER TOKSOKINETIKNYA.

Proses farmakokinetila terdiri dari fase absorpsi, distribusi, metabolisme, dan
ekskresi. Fase absorpsi akan menghasilkan ketersediaan biologis obat yaitu senyawa aktif
dalam cairan darah (pH = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fase
distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada
kompartemen tempat reseptor berada. Semua fase ini akan menentukan kadar obat aktif yang
dapat mencapai jaringan target.

1. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika kimia antar senyawa dengan Absorbsi.

Dilihat dari koefisien partisi (oktanol/air) kelarutan suatu senyawa dalam oktanol
dibandingkan dengan kelarutan senyawa dalam air. Kelarutan dalam oktanol menyatakan
kelarutan senyawa dalam lipid double layer, hal ini karena oktanol memiliki sifat yang paling
mirip dengan sifat lipid double layer yang ada dalam tubuh manusia (sifat sangat nonpolar).

* Debrisoquine dengan koeffisien partisi (P) 6,3 menunjukkan bahwa konsentrasi
Debrisoquine yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah 6,3:1.
* Guanoxan dengan koeffisien partisi (P) 6,92 menunjukkan bahwa konsentrasi Guanoxan
yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah 6,92:1
* Bethanidine dengan koeffisien partisi (P) 39,81 menunjukkan bahwa konsentrasi
Bethanidine yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah 39,81:1.
Dari data koefisien partisi tersebut dapat diketahui bahwa koefisien partisi dari Bethanidine
nilainya paling besar yang artinya bahwa konsentrasi kelarutannya dalam lemak paling besar
diantara Debrisoquine dan Guanoxan. Sehingga urutan senyawa yang konsentrasinya paling
tinggi dalam kloroform (non polar) adalah bethanidine, guanoxan, dan paling rendah adalah
debrisoquine. Bethanidine memiliki derajat absorbsi obat ke dalam membran biologis paling
besar diantara obat yang lain. Selain itu informasi yang dapat disimpulkan bahwa bethanidine
sifatnya paling nonpolar dari pada senyawa yang lain. Sehingga dalam konteks toksokinetik
bethanidine akan lebih cepat terabsorbsi dan akan lebih cepat menghasilkan efek toksik, yang
kemudian diikuti oleh guanoxan dan debrisoquine paling rendah.

Selanjutnya jika dilihat dari nilai pka ketiga obat tersebut, dimana absorbsi berbanding lurus
dengan jumlah obat yang tidak terionkan (bebas). Besarnya absorpsi obat dipengaruhi oleh
perbandingan fraksi obat terionkan dengan obat tak terionisasi. Derajat ionisasi suatu
senyawa dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu tetapan ionisasi (pKa) dan pH dimana obat
tersebut berada (persamaan Henderson-Hasselbach).

Untuk asam lemah : pka = pH+ log Cu/Ci
Untuk basa lemah : pka = pH+ log Ci/Cu

Debrisoquine dan senyawa obat turunannya yang lain akan diserap pada usus halus dimana
pH usus halus lebih bersifat basa yaitu antara 7-8. Obat dengan pKa tinggi dalam usus akan
lebih berada dalam bentuk tak terionkan sehingga akan lebih mudah mengalami transport
transmembran dan diabsorpsi lebih banyak. Dalam kasus ini, debrisoquine, guanoxan, dan
bethanidine memiliki pKa berturut-turut yaitu 11,9 ; 12,3 ; dan 12, dimana ketiga senyawa
tersebut berupa basa lemah. Ketiga obat tersebut didalam lambung yang pH nya 1-3 akan
berada dalam bentuk terionkan sehingga akan susah diabsorpsi dalam lambung karena
kelarutan dalam lemak rendah sehingga sukar menembus membrane lambung.
Lain halnya ketika ketiga obat ini berada dalam usus yang memiliki pH berkisar 7 - 8, dalam
usus ketiga obat ini akan berada dalam bentuk tak terionkan (bebas) sehingga absorpsi ketiga
obat ini dalam usus akan meningkat karena kelarutan dalam lemak besar sehingga mudah
menembus membrane usus. Untuk mengetahui % obat yang tidak terionisasi dalam usus
maka dilakukan perhitungan dengan menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach.
Dimana pH usus halus yang digunakan adalah 8 dan pka dari ketiga obat rata-rata adalah 12.
Sehingga didapatkan % obat yang tidak terionisasi sebesar 4:1 terhadap obat yang terionisasi
atau kira-kira sejumlah 80% obat yang tidak terionisasi dan terserap dalam usus halus.
Sehingga dapat disimpulkan bahwa ketiga obat yaitu debrisoquine, guanoxan, dan
bethanidine akan terabsorbsi lebih baik pada usus halus sebesar 80%.

2. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika kimia antar senyawa dengan Distribusi

Setelah obat mencapai sistem peredaran darah, maka obat bersama darah akan
diedarkan/didistribusikan ke seluruh tubuh. Dari sistem sirkulasi sitemik obat akan
terdistribusi lebih jauh melewati membran sel menuju sistem organ atau ke jaringan-jaringan
tubuh. Distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh dipengaruhi oleh :
- sifat fisika kimia obat terutama kelarutan dalam lemak, sifat membrane biologis,
laju aliran darah, ikatan obat dengan protein, massa atau volume jaringan, dan
laju transport trans membran. Semakin non-polar suatu senyawa akan lebih mudah
melakukan transport trans membran.
Dilihat dari ikatan obat dengan protein plasma, obat guanoxan dan bethanidine yang tidak
terikat pada protein plasma secara signifikan menyebabkn kedua obat tersebut memiliki
persentase obat bebas dalam darah yang terdistribusi menuju jaringan lebih besar
dibandingkan debrisoquine sehingga untuk mencapai efek toksik pada pasien akan lebih
cepat pada obat guanoxan dan bethanidine. Debrisoquine berikatan dengan protein plasma
sebesar 25% dibandingkan senyawa obat guanoxan dan bethanidine yang tidak terikat pada
protein plasma secara signifikan. Hal ini mengakibatkan sebagian besar debrisoquine beredar
di sistem vaskular sehingga konsentrasi debrisoquine di cairan sistemik meningkat.
Akibatnya hanya sebesar 75% jumlah senyawa debrisoquine dalam bentuk bebasnya yang
terdistribusi ke jaringan, maka volume distribusinya lebih kecil dibandingkan senyawa
guanoxan dan bethanidine. Selanjutnya jika dilihat dari nilai koefisien partisi (P) dari ketiga
senyawa tersebut yaitu 6,3 untuk debrisoquine, 6,92 untuk guanoxan dan 39,81 untuk
bethanidine. Berdasarkan nilai koefisien partisi dari masing-masing senyawa maka dapat
disimpulkan bahwa semua senyawa bersifat nonpolar dan larut dalam lemak sehingga akan
mudah melewati membrane biologis. Kemampuan absorpsi/ melewati membran biologis
berbeda-beda untuk masing-masing senyawa dimana kemampuan terbesar dimiliki oleh
bethanidine, diikuiti oleh guanoxan dan terakhir adalah debrisoquine. Jadi dapat disimpulkan
dari ketiga obat tersebut yang akan terdistibusi ke jaringan dalam jumlah yang paling besar
adalah bethanidine, yang kemudian diikuti oleh guanoxan dan terakhir adalah debrisoquine.






















3. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika kimia antar senyawa dengan Metabolisme




Adanya induksi dan inhibisi enzim pemetabolisme obat akan mempengaruhi metabolisme
dari obat tersebut. Secara umum induksi enzim pemetabolisme menyebabkan meningkatnya
jumlah obat yang termetabolisme sehingga menurunkan konsentrasi obat yang menuju
jaringan sehingga efek yang dihasilkan akan menurun. Sebaliknya pada kasus inhibisi enzim,
inhibisi enzim pemetabolisme menyebabkan menurunnya jumlah obat yang termetabolisme
sehingga meningkatkan konsentrasi obat yang menuju jaringan sehingga efek yang dihasilkan
akan meningkat sampai dapat menghasilkan efek toksik karena melewati batas maksimum
konsentrasinya dalam tubuh. Metabolisme debrisoquine terjadi sebagian besar pada hati
dengan enzim pemetabolisme yaitu CYP2D6 dalam jumlah besar dan sedikit enzim CYP1A1
menghasilkan metabolit utama yaitu 4hydroxy debrisoquine dan metabolit fenolik nya berupa
5-, 6-, 7-, and 8-hydroxydebrisoquine, 1hydroxy debrisoquine, dan 3-hydroxy debrisoquine.
Metabolisme obat ini menghasilkan 50-91% 4hydroxy debrisoquine dan sisanya berupa
debrisoquine yang lainnya.
Berikut adalah gambar metabolisme debrisoquine :

Metabolisme Guanoxan terjadi pada organ hati dengan enzim pemetabolisme CYP2D6
menghasilkan metabolit 6 dan 7-hydroxyguanoxan sebanyak 11,7-50% yang terdapat dalam
urin. Metabolisme bethanidine menghasilkan metabolit sebesar 89% - 94% yang dikeluarkan
melalui urin. Dimana metabolism obat ini dilakukan oleh enzim pemetabolisme yaitu
CYP2D6.

4. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika kimia antar senyawa dengan Ekskresi

Setelah diabsorpsi dan didistribusikan dalam tubuh, xenobiotika dapat dikeluarkan
dengan cepat atau perlahan. Xenobiotika dapat dikeluarkan secara perlahan ataupun sebagai
metabolitnya. Biotransformasi atau metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat
yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi
menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh menunjukkan
waktu yang diperlukan suatu xenobiotika untuk menjadi setengah kadar awalnya. Selain itu,
eliminasi juga identik dengan klirens dari xenobiotika tersebut dimana klirens merupakan
ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan prosesnya. Sebagian besar ketiga
obat yaitu debrisoquine, guanoxan, dan bethanidine diekskresikan melalui urin. Guanoxan
memiliki waktu paruh 3-8 jam, bethanidine sebesar 2-6 jam, dan debrisoquine sebesar 16-30
jam. Perbedaan waktu paruh ini salah satuya dipengaruhi oleh kepolaran senyawa dan ikatan
obat dengan protein. Senyawa yang memiliki kepolaran lebih besar akan lebih mudah
diekskresikan dibandingkan senyawa-senyawa yang bersifat non polar. Disamping itu
senyawa yang terikat dengan protein plasma lebih besar akan lebih sulit diekskresikan
melalui filtrasi glomerulus ginjal sehingga waktu paruhnya akan lebih panjang. Debrisoquine
merupakan obat yang terikat dengan protein plasma sebesar 25% dibandingkan dengan
guanoxan dan bethanidine sehingga waktu paruh debrisoquine paling panjang yaitu 16-30
jam. Sebaliknya untuk obat guanoxan dan bethanidine yang tidak terikat dengan protein
plasma secara signifikan akan lebih mudah diekskresikan sehingga memiliki waktu paruh
yang relatif lebih pendek yaitu masing-masing untuk guanoxan dan bethanidine yaitu 3-8 jam
dan 2-6 jam. Waktu paruh yang lebih pendek ini membuat durasi kerja obat lebih pendek


B. PERBEDAAN HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK STERIK, DENGAN
TOKSISITAS ANTAR
SENYAWA TERSEBUT PADA MAMALIA/MANUSIA
Aspek sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi
reseptor,memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Oleh
karena itu, agar dapat berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis,
molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi. Pada interaksi
obat-reseptor terdapat dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam
obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Apabila terdapat penggantian
gugus, maka hal ini dapat mempengaruhi sifat elektronegatif dari senyawa sehingga
berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap aktivitas
intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat
senyawa tersebut dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Substitusi
gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang berbeda pula pada suatu
senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme.
Aspek sterik yang berbeda akan mempengaruhi ikatan pada reseptor, dimana ketiga obat
yaitu debrisoquine, guanoxan, dan bethanidine memiliki gugus- gugus yang berbeda yang
terikat pada inti molekulnya. Perbedaan ini menyebabkan adanya perbedaan terhadap afinitas
maupun aktivitas intriksi ketiga obat tersebut. Bethanidine yang hanya memiliki 1 cincin
aromatik dengan gugus CH3 dan 3 atom N membuat senyawa ini bersifat paling elektonegatif
dibandingkan senyawa yang lain sehingga semakin mudah berikatan dengan reseptor atau
memiliki afinitas yang besar dan aktivitas intriksik yang besar pula. Selanjutnya pada
senyawa guanoxan yang memliki 2 cincin aromatik dan 3 atom N, inti molekul guanoxan
hampir sama dengan debrisoquine, namun pada cincin guanoxan terdapat atom O yang
membuatnya menjadi lebih elektronegatif sehingga memiliki afinitas dan aktivitas intriksik
lebih besar dari pada debrisoquine. Pada ketiga obat ini tidak terdapat pengaruh cis trans
terhadap ikatannya dengan reseptor, namun lebih dipengaruhi oleh gugus-gugus yang
berikatan dengan inti molekul obat. Dan jika dihubungkan dengan nilai koefisien partisi
(oktanol/air) dari ketiga obat tersebut yang menunjukan tingkat kepolarannya, dimana obat
yang bersifat paling non polar adalah bethanidine, selanjutnya guanoxan, dan yang paling
polar adalah debrisoquine. Sehingga bethanidine akan berikatan dengan reseptor paling
banyak dan lebih mudah untuk menghasilkan efek toksik bagi mamalia/manusia, yang diikuti
oleh guanoxan dan debrisoquine. Jadi dapat diurutkan senyawa yang memiliki afinitas
terhadap reseptor dan aktivitas intrinsik paling besar akan berpeluang menghasilkan efek
toksik paling tinggi terhadap manusia/mamalia yaitu dari bethanidine, guanoxan, dan
debrisoquine. Interaksi obat reseptor ini terutama melibatkan ikatan hidrogen, ikatan hidrofob
dan daya tarik menarik elektrostatik.































DAFTAR PUSTAKA

Black, John H. dan John M. Beale. 2004.
Wilson and Grisvolds Text Book of Organic Medicinal
and Pharmaceutical Chemistry Eleventh Edition
. USA : Lippincott Williams and Wilkins.
Shargel, Leon dan A.B.C. Yu. 2005.
Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Surabaya :
Airlangga University Press.
Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008.
Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga
University Press
Sweetman, Sean C. 2009.
Martindale The Complete Drug Reference Thirty Sixth Edition. UK :
Pharmaceutical Press