7

TR LIU CHNG TIU CU KP TRONG T QU:

CHA N LC P DNG V C TH LI BT CP
HI
ThS. Nguyn B Thng
Thuc chng tiu cu trong t qu tr thnh tr liu chun, hin din
trong tt c cc khuyn co. Xt trong hai guidelines uy tn nht hin nay, mt
ca Hi Tim Mch Hoa K (AHA) v Hi t Qu Hoa K (ASA) v mt ca
Hi t Qu Chu u (ESO), ba thuc chng kt tp tiu cu c khuyn co
s dng trong giai on cp l aspirin (ASP) (nhm I, chng c A), v trong
phng nga lu di l ASP (I-A) clopidogrel (CPG) (IIa-B), v phi hp aspirin
vi dipirydamol phng thch chm (ER-DP) (I-B). Da trn kt qu ca cc
nghin cu v thuc chng kt tp tiu cu trn bnh mch vnh, ngi ta
ngh n kh nng s dng chng kt tp tiu cu kp trong t qu, ch yu l
phi hp ASP v CPG, vi mong mun tng cng bo v, gim thm na t l
cc bin c t qu ti pht c!ng nh cc bin c tim mch khc. Tuy nhin, kt
qu ca cc nghin cu theo hng ny khng c nh , vi li ch bo v
khng tng ln nhiu m bin chng xut huyt li tng, vi kt qu t"ng hp
khng c li ho#c thm ch l xu hng c hi. M#c d gn y nht c cc
tn hiu kh quan h$n vi cc kt qu d$ng tnh ca cc nghin cu dng kt
hp chng tiu cu kp trong giai on cp v ch trong ng%n hn, vic vi v
ng dng cc kt qu bc u ny vo thc t lm sng c th khng mang li
li ch cng thm m thm ch cn gy hi cho bnh nhn, v c th nh hng
c ti thy thuc. Chng ta hy cng nhau xem li nhng b&ng chng v l l'
khin chng ta cha th s dng i tr liu php ny trong thc t.
u tin l cc guidelines, c AHA/ASA (2011) v ESO (2009) u ch
khuyn co dng aspirin trong giai on cp (chng c I-A), khng khuyn co
cc thuc chng tiu cu khc c $n tr liu l(n tr liu phi hp (chng c III-
C). Cn trong iu tr phng nga sau giai on cp, thuc c khuyn co s
dng g)m aspirin (I-A), ho#c clopidogrel (IIa-B) ho#c aspirin+dipirydamol
phng thch chm (I-C), v khng khuyn co s dng thng quy kt hp
aspirin v clopidogrel v tng nguy c$ xut huyt (III-A). Nh vy, theo
guidelines, vic s dng chng kt tp tiu cu kp g)m aspirin v clopidogrel l
khng c khuyn co. Chng ta hy cng xem li cc b&ng chng gip a ra
khuyn co ny.
u tin l nghin cu MATCH (the Management of Atherothrombosis
with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks
or Ischemic Stroke). Nghin cu ny so snh kt hp ASP+CPG vi CPG $n tr
liu trn cc bnh nhn mi c t qu ho#c c$n thong thiu mu no, vi t"ng
8

s bnh nhn l 7599 ngi, theo di 3,5 nm. Kt qu cho thy so vi CPG
$n thun, phi hp thuc CPG v aspirin khng mang li li ch no trong vic
ci thin kt cc chnh (g)m t qu thiu mu, nh)i mu c$ tim, t vong do
mch mu, ho#c ti nhp vin do bin c mch mu trung $ng v ngoi bin.
Trong khi nguy c$ xut huyt li tng ln ng k, vi mc tng tuyt i cc
bin c xut huyt e d*a tnh mng l 1,3%
Nghin cu CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic
Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) so snh kt hp
ASP+CPG vi ASP $n thun, thu nhn 15603 bnh nhn c b&ng chng ca
bnh tim mch trc ho#c c a yu t nguy c$. Trung v thi gian theo di l
28 thng, vi kt cc chnh (NMCT, t qu, ho#c t vong do nguyn nhn tim
mch) xut hin 6,8% bnh nhn dng chng tiu cu kp so vi 7,3% nhm
dng aspirin $n thun, p=0,22. Phn tch phn nhm cc bnh nhn c t qu
lc vo nghin cu cho thy chng tiu cu kp lm tng nguy c$ xut huyt m
khng c li ch c ngha thng k no so vi aspirin $n thun.
l cc b&ng chng c s dng cho cc khuyn co ca AHA/ASA
2011 cho phng nga th pht t qu. Khuyn co mi h$n, nm 2013, ca
AHA/ASA v iu tr t qu cp c!ng khng ng h phi hp hai thuc chng
tiu cu v bin chng xut huyt tng. B&ng chng v thuc chng kt tp tiu
cu trong t qu cp, trong vng 24-48 gi sau khi pht, hon ton ch c ca
aspirin. Gn y c mt vi nghin cu s dng chng kt tp tiu cu kp cho
giai on ny, nhng kt qu khng nh mong i.
Nghin cu EARLY l nghin cu nhn m, ng(u nhin, a trung tm ti
c so snh aspirin 100mg $n tr vi tr liu kp phi hp aspirin 25mg vi
200mg dipyridamole phng thch ko di khi u trong vng 24 gi sau khi
pht t qu ho#c c$n thong thiu mu no, ho#c sau 7 ngy aspirin $n tr. Kt
qu thu nhn 543 bnh nhn cho c hai nhm, 56% bnh nhn nhm phi hp
t im mRS 0-1 ngy th 90, so vi 52% nhm aspirin $n tr. Bin c
ngoi mch mu xy ra 10% v 15% ln lt trong nhm khi u sm v
khi u tr+.
Nghin cu FASTER (The Fast Assessment of Stroke and Transient
ischemic attack to prevent Early Recurrence) so snh hiu qu ca phi hp
CPG vi ASP so vi ASP $n thun trong 24 gi u trong phng nga t qu
ngi b t qu nh, (NIHSS<4) ho#c c$n thong thiu mu no. Nghin cu
ny phi dng gia chng do thu nhn bnh nhn chm, lc c 394 bnh
nhn; kt qu thu c khng r rng. Nhm iu tr kp c nguy c$ t qu
ngy 90 ll 7,1% so vi 10,8% nhm aspirin $n thun (p=0,019). Hai bnh
nhn nhm phi hp c xut huyt ni s* so vi khng c trng hp no trong
nhm aspirin
9

Nh vy, theo cc khuyn co ca cc t" chc c uy tn nh AHA/ASA
v ESO, chng ta khng c c$ s no s dng thuc chng kt tp tiu cu
kp trong t qu thiu mu no. Tuy nhin mt s tc gi li a ra nhng c$
s xut ch*n l*c mt s i tng bnh nhn c th s dng thuc chng
tiu cu kp, vi mong mun bo v tt h$n cho bnh nhn. Vy cc c$ s l
lun v b&ng chng ny c hp l v ng tin cy khng.
u tin l l lun da trn phn tch kt qu ca nghin cu MATCH v
CHARISMA, vn cho thy liu php phi hp khng c li do bin chng xut
huyt nhiu h$n. Tuy nhin, do t l xut huyt no gia tng ch yu sau ba thng
dng thuc nn c th nu dng thuc ng%n hn s' trnh c bin chng ny.
Nhn xt ny c!ng c l phn no, tuy nhin khng th loi tr kh nng xut
huyt gia tng sau ba thng khng phi ch do dng thuc phi hp di h$n ba
thng m c!ng c th dng thuc ng%n hn nhng hu qu th ti sau ba thng
mi biu l. Mun chng minh iu ny cn c b&ng chng t cc nghin cu c
th, khng ch da trn l lun.
Sau quan im dng phi hp thuc chng tiu cu c!ng c ng h
nh kt qu ca hai nghin cu gn t$ng t nhau l CARESS v CLAIR. Hai
nghin cu ny so snh phi hp CPG+ASP vi ASP $n thun nhng bnh
nhn h,p ng mch cnh - 50% c triu chng mi (CARESS) ho#c ngi
c h,p ng mch ni s* c triu chng (CLAIR), v c tn hiu vi thuyn t%c
(MES) trn Doppler xuyn s* (TCD), theo di nh gi kt cc b&ng TCD tm
MES ngy th hai v ngy th by. Kt qu cho thy thuc chng kt tp tiu
cu kp c th lm gim s bnh nhn c MES vo ngy 7 nhiu h$n c ngha
so vi aspirin $n tr (p=0,0046 CARESS; v p=0,025 CLAIR). Khng c
gia tng xut huyt nghim tr*ng nhm phi hp thuc. Hai nghin cu ny
c ly lm c$ s ng h ch nh dng phi hp hai thuc chng kt tp
tiu cu cho cc bnh nhn t qu c h,p ng mch ln trong ho#c ngoi s*.
Tuy nhin, cn lu l c. m(u cn qu nh/ (CARESS 107 v CLAIR 100), thi
gian theo di nh gi qu ng%n, ch by ngy, v tiu ch nh gi ch l i din
(surrogate), khng phi l kt cc lm sng mong mun (sng, cht, ti pht,
xut huyt...). Do ch c th coi kt qu ca hai nghin cu ny l y ha
h,n, v tham kho, ch cha th lm ch0 da cho quyt nh iu tr phi hp
thuc chng kt tp tiu cu cho t qu.
Khi nghin cu SAMPRIS c cng b, mt s tc gi da vo thit k
ca nghin cu ny bo v quan im dng phi hp thuc chng kt tp tiu
cu cho t qu. Nghin cu SAMPRIS ch*n phc ) iu tr ni khoa tch
cc cho h,p ng mch ni s* l bao g)m vic s dng phi hp CPG v ASP,
so snh vi can thip nong stent ng mch h,p, tuy nhin c$ s cho vic
phi hp ny li khng r rng. Nh vy nu l lun r&ng mt nghin cu ln
10

nh SAMPRIS m ch*n iu tr phi hp th h1n nhin ph$ng php ny l
ng %n, v ta c th p dng thc t, th tht sai lm. Khi quyt nh iu tr,
chng ta phi chu trch nhim vi tnh mng ca bnh nhn v vi l$ng tm
ca mnh. Nu l lun nh vy th c!ng ch1ng khc g l lun r&ng: ti iu tr
nh vy v ng thy ti ni vy, gio s A, bc s B c!ng lm nh vy m ti
sao h* lm nh vy th mnh c!ng khng ch%c.
Mt tia sng rt qu gi va xut hin ng h ln cho quan im dng
phi hp hai thuc chng kt tp tiu cu cho t qu cp l nghin cu
CHANCE va c cng b. y l nghin cu ng(u nhin, m i, c i
chng gi dc, a trung tm Trung Quc, thu nhn 5170 bnh nhn trong
vng 24 gi u sau khi pht t qu thiu mu no nh, ho#c c$n thong thiu
mu no nguy c$ cao. Nghin cu CHANCE so snh aspirin 75mg/ngy km gi
dc trong 90 ngy, vi clopidogrel 75mg/ngy (ti 300mg ngy u) trong 90
ngy km vi aspirin 75mg/ngy trong 21 ngy. Kt qu cho thy nhm dng
phi hp hai thuc c t l t qu gim h$n c ngha (p<0,001) so vi nhm
dng aspirin $n thun. Xut huyt trung bnh ho#c n#ng khc bit khng c
ngha thng k.
y l mt nghin cu ln, thit k kh ch#t ch', vi kt qu d$ng tnh.
Kt qu ny ng h cho vic s dng ng%n hn thuc chng kt tp tiu cu kp
l ASP+CPG trong giai on cp cho cc bnh nhn c t qu nh, ho#c c$n
thong thiu mu no nguy c$ cao. B&ng chng nh vy cha? Cc chuyn
gia quc t c!ng )ng r&ng kt qu nghin cu ny l y ha h,n cho t$ng
lai ca phi hp thuc chng kt tp tiu cu trong t qu cp, tuy nhin v(n
cn thn tr*ng v nhng l' sau y:
- NC sng l*c t h$n 40.000 bnh nhn tm ra 5.000 bnh nhn thch
hp, do kt qu ny khng th p dng rng ra cho hu ht bnh nhn
c.
- Kt qu c!ng cha ch%c p dng c cho ngi khng phi dn Trung
Quc, #c bit l ngi ph$ng Ty, do cc #c tnh t qu v nguy c$
khng ging.
- Liu php phi hp ch c dng trong ba tun, sau ch cn CPG.
Nh vy phn sau chuyn thnh so snh gia CPG v ASP, c b&ng
chng cho thy CPG bo v tt h$n ASP. Vy kt qu d$ng tnh ny c
th ch l nh CPG, ch khng h1n do phi hp vi ASP.
- Ti sao khng so snh ASP+CPG vi CPG $n thun nh trong NC
MATCH, m ch so snh vi ASP vn c coi l c hiu lc thp nht
trong cc thuc chng tiu cu. C th iu ny khng thc hin c
trong giai on cp do vn y c, v ASP c chng minh hiu qu
11

trong giai on ny cn CPG th cha. Tuy nhin lm sao chng ta ch%c
ch%n l s' khng c mt nghin cu no trong t$ng lai cho thy chnh
CPG ch khng phi l phi hp CPG+ASP l hiu qu v an ton h$n so
vi ASP trong giai on cp.
Tm li:
B&ng chng chnh thc v cc khuyn co cho ti nay v(n khng ng h
vic dng phi hp thuc chng kt tp tiu cu, c th l CPG+ASP, trong t
qu v nguy c$ xut huyt cao.
B&ng chng t cc nghin cu CARESS v CLAIR l y ha h,n nhng
hon ton khng quyt nh vic dng liu php phi hp ny ng%n hn
cho cc bnh nhn nguy c$ cao l h,p ng mch trong ho#c ngoi s*.
B&ng chng t nghin cu CHANCE rt quan tr*ng, rt ng h nhng
v(n cn nhiu vn cn gii thch v kim chng, cn c b&ng chng trn dn
s khc ngoi ngi Trung Quc, v cn ch%c ch%n r&ng li ch c c t liu
php phi hp ny thc ra ch l li ch ca CPG $n thun.
Trong t$ng lai gn, nghin cu POINT hon tt s' cho ta b&ng chng
cng thm rt tt quyt nh nn hay khng nn p dng iu tr thuc chng
tiu cu kp iu tr ng%n hn cho mt s dng t qu. Nghin cu POINT
c thit k gn t$ng t CHANCE, vi khi u iu tr sm h$n na, trong
vng 12 gi sau khi pht.
Cn hin ti, thi ng %n nht v(n l khng s dng phi hp, va
bo v bnh nhn kh/i nguy c$ xut huyt c th tng thm, va bo v
mnh khi c s c.