1

FARMACOLOGIE GENERALA - Curs nr.01

FARMACOLOGIE GENERALA NOTIUNI INTRODUCTIVE
FARMACOCINETICA GENERALA
Farmacologia generala se ocupa cu studierea aspectelor generale ale relatiei
(interactiunii) MEDICAMENT ORGANISM .
Farmacologia moderna se imparte in 2 ramuri :
I studierea problemelor cu caracter fundamnental
- FARMACOCINETICA
- FARMACODINAMIE
- FARMACOTOXICOLOGIE
II studierea problemelor cu caracter aplicativ
- FARMACOGRAFIA
- FARMACOTERAPIA
- FARMACOEPIDEMIOLOGIA
MEDICAMENTUL - orice substanta naturala,de sinteza ,semisinteza care
administrata unui organism viu PREVINE,AMELIOREAZA ,VINDECA sau
DIAGNOSTICHEAZA o boala sau simptomele ei.
Conform OMS (Organizatia Mondiala a Sanatatii) Medicamentul este orice
substanta sau produs utilizat in vederea modificarii sau studierii unui sistem fiziologic
sau a unei stari patologice in interesul subiectului caruia ii este administrat.

Denumirea Medicamentului poate fi:
- CHIMICA
- COMUNA INTERNATIONALA (D.C.I.)
- OFICINALA (conform Farmacopeei in vigoare F.R.X)
- COMERCIALA (aceasta este inregistrata,patentata si notate cu R );

**NU TREBUIE SA EXISTE 2 DENUMIRI COMERCIALE IDENTICE!!!



2


2.FARMACOCINETICA GENERALA
FARMACOCINETICA se ocupa cu studiul evolutiei medicamentului in
organism de la administrare la eliminarea sa,cu studiul problemelor
de:ABSORBTIE,TRANSPORT,DIFUZARE,BIOTRANSFORMARE si ELIMINARE a
medicamentului.
Cu alte cuvinte FARMACOCINETICA se ocupa cu studiul:
- CINETICII absorbtiei,distributiei,biotransformarii si eliminarii medicamentelor;
- Actiunii medicamentului la nivel local (locul de aplicare) sau sistemic (in
sange);
- Concentratiei adecvate EFECTULUI TERAPEUTIC dependent de
DOZA,GRAD si VITEZA de ABSORBTIE,de TRANSPORT,DIFUZIE
,BIOTRANSFORMARE si ELIMINARE

ETAPELE FARMACOCINETICII:
1. ABSOBTIA trecerea substantei medicamentoase de la locul de
administrare in sange
2. TRANSPORTUL vehicularea medicamentului de catre sange in arborele
circulator
3. DIFUZAREA SI DISTRIBUTIA MEDIC.IN TESUTURI trecerea
medic.din sange in tesut si distribuirea sa in organism.In tesutul tinta
medic.actioneaza SELECTIV (prin intermediul
FARMACORECEPTORILOR) sau prin ACUMULARE (depozitarea de
medicament).
4. BIOTRANSFORMAREA metabolizarea ,modificarea structurii chimice a
moleculei initiale de medicament cu aparitia de METABOLITI.


!!!ETAPELE 1 4 SE DESFASOARA SIMULTAN
PROFILUL FARMACEUTIC AL MEDICAMENTULUI este dat de viteza de
parcurgere a etapelor 1 -4 si de proprietatile moleculelor din compozitia sa.

**Etapele farmacocinetice sunt influentate de
SPECIE,VARSTA,SEX,GREUTATE,STARI FIZIOLOGICE sau PATOLOGICE.








3







Fig. 1.1. Fazele care urmeaza administrarii unui medicament



2.1.Procese de baz ale cineticii medicamentelor
Procesele de baza ale cineticii medicamentelor, care intervin n diverse etape
ale circulaiei acestora n organism sunt:
- trecerea prin membrane (taversarea membranelor);
- legarea de proteine;
- transformarea medicamentelor prin metabolizare

2.1.1. T r a v e r s a r e a m e m b r a n e l o r
Din punct de vedere farmacocinetic organismele superioare sunt vzute ca un sistem
multicompartimental n care traseul prin care medicamentul circula, actioneaza si se
transforma este separat prin intermediul membranelor biologice. Traversarea
membranelor este fenomenul esential al intregului ciclu farmacocinetic.
Structura fundamentala membranara a celulelor consta dintr-un strat bimolecular
de fosfolipide orientate perpendicular pe planul membranei, cu capatul polar
orientat catre cele doua suprafete si cu lanturile hidrocarbonate spre interior.
Componenta predominant lipidic este hotrtoare pentru proprietile fizico-
chimice ale membranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile.



4




In stratul bimolecular fosfolipidic sunt inglobate macromoleculele proteice globulare si
glicoproteine. Acestea formeaza sau marginesc canale apoase, pori, care reprezint
adevrate pori de legtur direct ntre mediul extern i cel intern al celulei. Pereii
interni ai porilor au sarcini electrice (+) date de grupele aminice i (-) date de
grupele carboxilice i hidroxilice ale aminoacizilor din structura proteinelor,
ceea ce explic selectivitatea membranelor celulare la trecerea anumitor
substane.
Dei asemanatoare ca organizare generala, membranele biologice se deosebesc
prin grosime, densitate, compozitie, ceea ce explica unele particularitati de
absorbtie, difuzie tisulara si eliminare.
Propietatile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru procesul de trecere
prin membrane sunt:
- dimensiunea moleculei,
- solubilitatea
- coeficientul de partitie
- gradul de ionizare.

n funcie de proprietile sus-menionate, medicamentele pot traversa membranele
biologice prin urmtoarele mecanisme:

- filtrare sau penetrare
- difuziune simpl (pasiv)
- transport specializat (activ)

A)Filtrarea sau penetrarea implic trecerea medicamentului prin pori sau prin
alte discontinuiti ale membranei lipidice umplute cu ap. Prin urmare, prima
condiie pentru traversarea membranei prin acest mecanism este ca substana s fie
hidrosolubul. Pentru c diametrul porilor membranelor celulare este mic (cca 0,8
nm), prin aceti pori nu pot trece dect moleculele hidrosolubile mici (sub 100A),
ceea ce pentru medicamente constituie o situatie de exceptie. Situaia este diferit n
cazul majoritii capilarelor, care avnd diametrul mai mare (6-8 nm), pot fi traversate
de molecule mari, factorul limitativ n acest caz fiind reprezentat de legarea
substanei medicamentoase de proteine, macromolecule care n mod obinuit nu trec
prin porii capilari.
B)Difuziunea simpl (pasiv), proporional cu gradientul de concentratie,
este mecanismul ce permite traversarea fazei lipidice a membranelor de ctre
medicamente. Difuziunea simpl este un proces fizic, pasiv. Prima condiie pentru
traversarea membranei celulare prin acest mecanism este ca substana s fie
liposolubil, respectiv s aib un coeficient de partiie grasimi-ap mare.
Corficientul de partiie poate fi considerat ca masura a afinitatii relative a substantei
medicamentoase fata de faza lipidica si faza apoasa. Pentru stabilirea coeficientului
de partiie grsimi-ap a fost folosit iniial uleiul de msline, iar n prezent se folosesc
solveni organici lipofili ca octanolul (pentru modelarea trecerii prin mucoasa
intestinal) sau heptanul, pentru traversarea barierei hematoencefalice.

5

n afar de liposolubilitate, difuziunea simpl este influenat i de polaritatea
moleculelor, de gradul lor de ionizare.
Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi. n soluie apoas substanele
medicamentoase exist sub forma unui amestec de ioni i molecule neionizate. Ionii
au o solubilitate mic n grsimi prin urmare, liposolubilitatea medicamentelor,
respectiv capacitatea lor de a difuza prin membrane, este determinat de constanta
de ionizare pK
a
- proprie moleculei.
La pH-ul obinuit al mediului intern (puin mai mare de 7), pentru medicamentele
slab acide cu pH>7 i pentru medicamentele slab bazice cu pH<7, predomin forma
neionizat, care poate traversa cu uurin membranele lipidice. Alcalinizarea pH-ului
mediului intern mrete proporia formei ionizate a medicamentelor acide i
acidularea mediului intern mrete proporia formei ionizate a medicamentelor
bazice.
Electroliii tari, care disociaz complet n soluie, nu sunt practic liposolubili i nu
pot difuza prin membrana lipidic. Aa se explic faptul c medicamentele care sunt
acizi tari, ca de exemplu acizii sulfonici, sau baze tari, ca de exemplu bazele
cuaternare de amoniu, nu se absorb sau se absorb limitat, nu ptrund sau ptrund
puin n mediul intracelular, (acionnd la suprafaa membranelor), nu pot trece sau
trec cu greutate n sistemul nervos central.
C)Transportul specializat (activ) este un mecanism n care moleculele
incapabile de a traversa membrana prin difuziune simpl sunt transportate prin
intervenia unor sisteme transportoare specifice, active. Practic, molecula de
medicament devine difuzibil prin complexarea cu astfel de transportori, care preiau
molecula de o parte a membranei i o cedeaz de cealalt parte, transportorul
circulnd n forma legat ntr-o direcie, i liber, n cealalt, n cadrul unui proces
ciclic. n mod obinuit acest sistem activ funcioneaz mpotriva gradientului de
concentraie, deci cu consum de energie. Exista i situaii cnd transportul se poate
face n gradient de concentraie sau de potenial electric, n care caz nu necesit
energie i poart numele de difuzie facilitat. Mecanismul transportor se
caracterizeaz printr-o nalt specificitate steric, fixnd numai anumite molecule i
putnd fi inhibat competitiv de ctre compui analogi cu moleculele transportate in
mod obisnuit.





6


7



8

Pinocitoza este o alt modalitate de transport activ, rareori ntlnit n cazul
medicamentelor, care const n nglobarea de ctre celul a picturii ce conine
substana dizolvat. Pictura este nconjurat de o poriune de membran, formnd
o vezicul, care apoi se detaeaz de membran, ptrunznd n citoplasm. Sunt
transportate astfel lipidele, glicerina, amidonul, vitaminele liposolubile (A, D,
E,K), insulina, etc.
O serie de medicamente pot traversa membranele prin mai multe mecanisme:

vitamina B
12
(transport facilitat, difuziune pasiva);
glicozidele tonicardiace (partial transport activ, partial difuziune pasiva);
medicamentele cu molecule mici (difuziune si filtrare)

2.1.2. L e g a r e a de p r o t e i n e l e p l a s m a t i c e

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componena
materiei vii. Din punct de vedere farmacocinetic, este foarte important legarea de
proteinele plasmatice si anume legarea de albumin, care reprezint jumtate din
proteinele plasmatice. Alte proteine, mai puin importante cantitativ, beta-globulina i
alfa
1
-glicoproteina pot forma i ele complexe, dar cu mult mai puine substane, cu
caracter bazic n special. Anumite globuline leaga specific hormoni (tiroxina, hormoni
steroizi), vitamine (cianocabalamina, vitamine liposolubile), metale (Zn
2+
, Fe
2+
)
Albumina are o greutate molecular de 66400 i poate lega o serie de
medicamente cu caracter acid precum i unele (mai puine) cu caracter bazic.
Legarea moleculelor medicamentoase se face in principiu la nivelul grupelor polare
de pe suprafata proteinei (-NH
3
+

a lizinei, -NH
+
a histinei, -S
-
a cisteinei) prin forte
electrostatice. La fixarea medicamentelor mai pot interveni si punti de hidrogen,
legaturi hidrofobe, forte van der Waals. Legarea covalenta este o situatie de
exceptie.
Fixarea moleculelor este influenat de conformaia macromoleculei
proteice, care determin disponibilizarea grupelor reactive i recunoaterea
moleculei de medicament datorit unor complementaritti infrastructurale.
In mod obisnuit, fixarea are un caracter reversibil si dinamic, conformandu-se legii
actiunii maselor:

M + P
2
1
K
K
MP


Unde:
M = molecula de medicament,
P = molecula de proteina,
MP = complexul medicament proteina,
k
1
si k
2
constantele vitezelor de asociere si disociere ale complexului
medicament-proteina

9

Fixarea reversibila se caracterizeaza prin 2 parametrii:


afinitatea, exprimata prin constanta de afinitate K
a
, care rezult din
raportul:
Ka
= k
1
/k
2

procentul de fixare, care rezulta din raportul dintre fractia legat si cantitatea
totala de medicament din plasma.
Msura n care medicamentele se leag de proteinele plasmatice depinde de
urmtorii factori:
concentraia medicamentului;
concentraia proteinei;
afinitatea pentru locurile de legare.
Fixarea moleculelor de medicament este posibil atta timp ct exist sedii de legare
disponibile (neocupate). Procentul de fixare poate fi influenat de scderea
concentraiei proteinelor plasmatice ca i de intervenia competitiv a unor metabolii
sau a altor medicamente.
**Forma legata a medicamentelor este inactiv biologic, deoarece complexul
macromolecular protein-medicament NU poate trece in tesuturi.
n functie de tria i stabilitatea legaturii, fixarea de proteinele plasmatice poate fi o
simpla modalitate de transport, poate determina retinerea in sange sau poate
controla distributia ctre esuturi.Combinarea cu o protein circulant reprezint un
factor de modulare a concentraiei formei libere, respectiv a difuzrii tisulare i a
activitii farmacologice.
2.1.3. T r a n s f o r m a r e a b i o c h i m i c a a m e d i c a m e n t e l o r.
Multe medicamente se metabolizeaz, adic sufera in organism transformari chimice,
care le modifica proprietile fizico-chimice si biologice. Sunt metabolizati mai ales
compusii liposolubili. Metabolitii rezultati sunt mai polari i au in consecinta o
solubilitate mai scazuta in grasimi. Reactiile chimice prin care are loc metabolizarea
medicamentelor sunt catalizate enzimatic si sunt de mai multe tipuri:
oxidari, reduceri, hidrolize i conjugri (cuplri).
**Majoritatea proceselor de biotransformare a medicamentelor au loc in ficat,
sub aciunea enzimelor microzomale si nemicrozomale.
Enzimele microzomale sunt enzime localizate n reticulul endoplasmatic neted, care
este cuprins n fraciunea microzomal a omogenatelor de organ.
Enzime microzomale metabolizante ale medicamentelor se mai gsesc i n rinichi,
mucoasa intestinal, glanda corticosuprarenal. Enzimele microzomale
catalizeaz reaciile de oxidare, reducere i gluconoconjugare a multor
medicamente i ale ctorva substane fiziologice endogene (acizi grai, hormoni
steroidici, bilirubin).
n reaciile de oxidare a medicamentelor care conduc la formarea unor derivai
hidroxilici, un rol deosebit de important revine sistemului enzimatic microzomal,
cunoscut sub denumirea de monooxigenaz, oxidaz mixt sau hidroxilaz.
Acest sistem este lipsit de specificitate i cuprinde NADPH citocrom P450
reductaza i citocromul P450, care realizeaz transferul de electroni. Dintre cele 12
familii de citocrom P450 identificate la om, primele 3 intervin n majoritatea

10

biotransformrilor medicamentelor. n multe cazuri, asupra unei substane
medicamentoase acioneaz mai muli citocromi P450.
Reaciile de oxidare produse sub aciunea enzimelor microzomale din ficat
sunt: dezalchilri oxidative, oxidri ale catenelor alifatice, oxidri ale compuilor
aromatici, epoxidri, N-oxidri, sulfoxidri, dezaminri, desulfurri, S-demetilri. Tot
sub aciunea unor enzime microzomale din ficat se produc i reaciile de
glucuronoconjugare (cu acidul uridin-difosfat glucuronic) la nivelul grupelor
amino, carboxil, sulfhidril i oxidril.
Sub aciunea unor enzime microzomale extrahepatice se produc reacii de azo i
nitroreducere.
O serie de enzime nemicrozomale (libere, solubile) din ficat, plasm i alte esuturi
catalizeaz alte biotransformri i anume: reacii de oxidare a unor alcooli, aldehide,
amine, baze purinice, reacii de hidroliz a unor esteri, amine, peptide, reacii de
transsulfurare, reacii de conjugare cu acid acetic, metil-derivai, sulfai, glicin,
glutation, inclusiv formarea de ribonucleotide i nucleozide.
**Tipul de reacie prin care se realizeaz metabolizarea unui medicament
depinde de grupele funcionale prezente n molecul, dup cum urmeaz:

grupele hidroxil alcoolice sunt oxidate sau glucuronoconjugate;
grupele hidroxil aromatice sunt glicino- sau glucuronoconjugate;
grupele aminoalifatice sunt eliminate (dezaminare) sau glucuronoconjugate;
grupele aminoaromatice sunt acetilate, glucuronoconjugate sau metilate
nucleele aromatice sunt hidroxilate.

n ceea ce privete viteza reaciilor de metabolizare, aceasta poate fi:
dependent de cantitatea de medicament i deci corespunztoare unei
cinetici de ordinul 1, care se ntlnete la cele mai multe dintre reaciile de
biotransformare, n care cantitatea de medicament reprezentat de dozele
uzuale este mult inferioar celei necesare pentru saturarea enzimelor
metabolizante.
independent de cantitatea de medicament, ceea ce corespunde unei cinetici
de ordinul 0, ntlnit destul de rar, ca de exemplu n cazul alcoolul etilic,
care este metabolizat cu ritm constant, indiferent de cantitatea de introdus n
organism.
vitez care se modific n funcie de cantitatea de medicament astfel: dup o
cinetic de ordinul 1 pentru doze relativ mici i dup o cinetic de ordinul 0,
corespunzoare unei viteze sczute, pentru cantitile care depesc aceste
doze, saturnd enzimele metabolizante.





11




12