PENGANTAR

1. Mentakrifkan Biofarmasetika, Farmakokinetika,

Kemobiokinetika dan Farmakokinetik Klinik
2. Menyebutkan hubungan Biofarmasetika dan
Farmakokinetika
3. Menjelaskan Fase Farmasetik, Fase
Farmakokinetik, Fase Farmakodinamik dari
obat digunakan Respons
4. Lingkup Ilmu Penunjang Farmakokinetika
5. Kegunaan Farmakokinetika
SIGNIFICANT FIGURES

s.f.
53 2
530,0 4
0,00053 2
5,0030 5
5,3 . 10
-2
2
5,30 . 10
2
3


Data eksperimen
1. 13,2764 13,28
13,2744 13,27

2. 442,75 442,8
58,4 58,4
2,680 2,7
503,9

3. 2,67 x 3,2 = 8,544
+
8,5

Presisi , akurasi
LOGARITMA & EKSPONENSIAL

10
3
= 1000 log 1000 = 3

10
1
= 10 log 10 = 1
10
0
= 1 log 1 = 0


10
-1
= 0,1 log 0,1 = -1

10
-2
= 0,01 log 0,01 = -2

10
-3
= 0,001 log 0,001 = -3

2,303 log N = In N
Log ab = log a + log b
Log a/b = log a log b
Log a
x
= x log a
- log a/b = log b/a

Mis : log 35 = log 3,5 x 10 = log 3,5 + log 10
log 0,028 = log (2,8 x 10
-2
) = log 2,8 + log 10
-2

GRAFIK : KURVA, PLOT

1. Data - variabel bebas (sumbu X)
- variabel tergantung (sumbu Y)
menghasilkan ukuran/parameter arti/manfaat

2. Gambar hubungan var bebas dan var tergantung
Hubungan fungsi matematik
Y = o . x ( ? )

3. Data Vs Kurva ?
Data Vs model konsep matematik untuk proses yang terjadi

a. cocok betul ? Cara uji kebenaran
b. tidak cocok ? Data Vs model matematik

CURVE FITTING
1. KERTAS GRAFIK
a. Cartensian, Rectangular
b. Semi Logaritma
c. Log log
d. Probit log

2. SLOPE, KOEF ARAH, tg o (sudut)
tg o > 0, = 0, < 0

3. INTERSEP
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
0,1 0,2 1 10 50
200


100










20



10




2
o>
o+
Konsentrasi serum kreatinin (mg/100 ml)

o+ Cl
cr
= antilog (1,8883 1,20 log C
cr
)
o> Cl
cr
= antilog (2,0080 1,19 log C
cr
)
KINETIKA ?

Kinesis : Perpindahan/gerakan dari waktu t
ke waktu t !

Farmakon : - Obat
- Racun/bahan kimia/pollutant
(Chemobiokinetics 1976 WHO)

Ada hubungan perubahan obat
invivo _ kegunaan dalam terapi ?

(Clinical Pharmacokinetics 1976
WHO)
KINETIKA

FUNGSI / TERAPAN :
1.Stability & Incopatibility
Inaktivasi dekomposisi bentuk sediaan
2. Disolusi dx/dt = PA/l (C
1
C
2
)
3. Proses ADME
4. Aksi obat pada tingkat molekuler


BIOFARMASETIKA FARMAKOKINETIKA

PENGARUH LADME
Formulasi absorpsi Perjalanan/keberadaan
obat dalam tubuh
(invivo) _ kinetik
Sifat Kimia Fisika

1. Bahan baku obat L : Lepasnya obat dari
sediaan
2. Bentuk sediaan A : Absorpsi
3. Pabrikasi D : Distribusi
4. Rute pemakaian M : Metabolisme
5. Komposisi formula E : Eliminasi/Ekskresi
(buffer, pH)
L A II DM EFEK
LEPASNYA OBAT DALAM K
1
OBAT DALAM
OBAT / LRT Ka SALURAN K
2
JARINGAN KLINIK/
I DARAH/TUBUH TITIK TANGKAP FARMAKOLOGIK

K E

ELIMINASI


REAKSI KINETIK : A B C



D



I. FASE FARMASETIK / BIOFAR & FORMULASI
II. FASE FARMAKOKINETIK
III. FASE FARMAKODINAMIK / TERAPETIK
?
OBAT EFEK TERAPI

- FARMAKODINAMIK
- FARMAKOKINETIK

FARMASETIK

OBAT EFEK

OR



EFEK / RESPON

L : LEPAS DARI SEDIAAN : SIAP DIABSORPSI DARAH
A : CEPAT ABSORP : CEPAT DALAM SIRKULASI
D : DISTRIBUSI CEPAT : CEPAT BEKERJA
M : METABOLISME : MERUBAH OBAT YANG TAK TERPAKAI
E : ELIMINASI : AKUMULASI ?
KEGUNAAN FARMAKOKINETIKA

1. MERANCANG FORMULASI BARU/
MEMPERBAIKI FORMULASI
2. EVALUASI MUTU INVIVO
3. MERANCANG OBAT BARU
4. TERAPI :
DOSIS
PENYAKIT Vs KEBERADAAN OBAT
KEAMANAN DAN KEEFEKTIFAN OBAT
LADME OBAT BARU
DOSE SIZE (BESARAN DOSIS)



c c
| |


D D
Linier Non Linier

1. Order satu 1. Jenuh (saturasi
2. | dosis | kadar 2. M M
3. t 0,693/k 3. | dosis = c
4. t f dosis


Catatan :

Saturasi dapat terjadi pada :
1. Abs (carier/pembawa)
2. Dist (reaksi c protein plasma)
3. Metab (enzim)
4. Eliminasi (sekr. Aktif tubuler)
REAKSI NON LINIER MICHAELIS MENTEN

k
1
k
3

E + S ES P + E
k
2
k
4


Kecepatan pembentukan produk ( V ) dapat diwakili oleh
Tetapan MM V
maks
dan Km

V
maks
: Kec. Metabolisme maksimum ~ E tot E
Km : tetapan disosiasi dari kompleks ES

V = V
maks
a : 2,3 mg/kg BB
b : 4,7 mg/kg BB
c : 7,9 mg/kg BB



Perbedaan eliminasi dosis rendah
dan dosis tinggi pada fenitoin
c
b
a
KINETIKA NON LINIER
Hubungan peningkatan kadar obat dalam darah
dan tidak sebanding
Eliminasi obat berubah oleh pengaruh
perubahan dosis
Setiap individu mempunyai kapasitas
kejenuhan enzim yang berbeda-beda
Reaksi kejenuhan enzim dapat dipengaruhi
oleh induksi enzim dan inhibitor, misalnya pada
pemakaian obat yang lama atau interaksi obat
MODEL
FARMAKOKINETIKA

OBAT DALAM TUBUH
- Dinamik

- Serentak

- Kompleks
DISEDERHANAKAN

Hipotesis/model
c istilah matematika
Memberi arti singkat hubungan
kuantitatif


MODEL MATEMATIK DAPAT
DIRANCANG MENIRU

Proses laju : -absorpsi
-distribusi
-eliminasi

Pengembangan pres. Cp vs t
PERLU DIUJI STATISTIK
Jika tak cocok cari yang lebih
kompleks disesuaikan dengan
pengamatan klinik

Contoh :
Obat IV Langsung terdistribusi dalam
cairan tubuh

Obat
Vol. 1000 ml
cairan keluar 10 ml/menit


Dalam farmakokinetik parameter tetap
Jika (obat) ditentukan pada berbagai
waktu K e
(obat) Var tergantung
t Var bebas

Data : model uji parameter model yang
kompleks komputer

data
MODEL FARMAKOKINETIK UNTUK :

1. Memperkirakan kadar obat dalam
plasma, jar & urin pada berbagai
pengaturan dosis
2. Menghitung pengaturan dosis optimum
untuk penderita secara individual
3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi
obat/metabolit
4. Menilai bioekivalensi
5. Menggambarkan perubahan
faal/penyakit yang mempengaruhi
Mengkorelasikan (obat) dengan
aktivitas farmakologik/ toksikologik
6. ADME
7. Menjelaskan interaksi obat


MODEL
KOMPARTEMEN

TUBUH :
Susunan / sistem dari
kompartemen-
kompartemen yang
berhubungan secara
timbal balik


KOMPARTEMEN :

Dianggap suatu jar / kelompok jar. Yang punya
aliran darah & afinitas obat yang sama
Dalam masing-masing kompartemen obat
distribusi merata


Kadar obat mewakili konsentrasi rata-rata &
tiap molekul obat punya kemungkinan yang
sama untuk meninggalkan kompartemen

MODEL KOMPARTEMEN :

- Dianggap linier
- Merupakan sistem terbuka

MODEL CARTERNARY

Kompartemen-kompartemen yang
berhubungan berderet
jarang dipakai





MODEL FISIOLOGIK / ALIRAN / PERFUSI
Anatomik fisiologik diketahui

1. Tak perlu data yang tepat (obat) pada berbagai jar.
diperkirakan melalui ukuran jar., aliran darah
2. Aliran darah, ukuran jar. & perbandingan obat
jar/darah dapat beda kondisi patofisiologi
distribusi penting
3. Dasar fisiologik dapat diterapkan pada berbagai
spesies data obat pada manusia dapat
diekstrapolasikan
MAKNA MODEL FISIOLOGIK

Memperkirakan farmakokinetik
manusia dari data hewan
dalam hal ini percobaan pada
manusia sulit dilakukan/dilarang
MODEL MAMILARY
-Kompartemen sentral
-Kompartemen perifer

KOMPARTEMEN SENTRAL : - Plasma
- Jar perfusi tinggi


KEGUNAAN :

Merumuskan pers diferensial dc/dt
masing-masing kompartemen
Gambaran nyata laju proses
Menunjukkan berapa banyak
tetapan farmakokinetik
KOMPARTEMEN SATU TERBUKA

Intra Vena

IV D
B
V
d
k

Secara serentak masuk dalam sirkulasi sistemik
Tak ada fase absorbsi
Secara cepat terjadi keseimbangan kadar dalam tubuh
Obat dalam tubuh (D
B
) tak dapat diukur/ditentukan secara
langsung
Apperent Volume of Distribution
KONSTANTA ELIMINASI

Order 1
Unit waktu
-1

Secara umum hanya obat utuh dan aktif yang dapat diukur
total Eliminasi dari obat
metabolisme dan ekskresi

K = Km + Ke
order 1
- dD
B
= - kD
B

dt

log D
B
= - Kt + log D
B
0

2,3

log cp = - Kt + log cp
0

2,3
PERHITUNGAN VOLUME DISTRIBUSI

Vd = Dosis = DB
0

cp
0
cp
0


cp
0
cp saat 0 sesudahmengalami keseimbangan
dD
B
= - k D
B

dt
dD
B
= - k Vd cp
dt
dD
B
= - k Vd cp dt
dD
B
= - k Vd
cp dt AUC secara trapesium

Dosis = k Vd AUC Vd = Do
k (AUC)
0
~

}
~
0
Vd
tak punya arti fisiologi
- tergantung Cp
0

Vd < massa tubuh
Vd = massa tubuh
Vd > massa tubuh
Cp
0
<<<

Jaringan perifer
terikat protein plasma
Vd %BB

Misal :
Vd = 3500 ml pada subyek 70kg

Vd =
BB % 5 % 100
70
5 , 3
=
KOMPARTEMEN CAIRAN DALAM
TUBUH
Tiap obat punya Vd yang
tetap untuk setiap individu

patologis berubah

Oedema Vd>>
extraselular >>

WATER COMP

% BB
% TOTAL
BODY
WATER
PLASMA 4,5 7,5
TOTAL
EXTRACELULAR
WATER
27,0 45,0
TOTAL
INTRACELULAR
WATER
33,0 55,0
TOTAL BODY WATER 60,0 100,0
CONTOH SOAL :
a. 10,00 gram Na Salisilat diberikan I.V.
jika diketahui Cp
0
: 40 mg%
Hitung Vd
b. Jika diberikan 20,00 gram, Cp
0
: 55 mg%
hitung Vd
Jawab :
a. Vd =

b. Vd =
L
L mg
mg
Cp
Do
25
/ 10 . 0 . 4
10 . 10
2
3
= =

L
L mg
mg
36
/ 10 . 5 . 5
10 . 20
2
3
=
Enter your own value into each field
IV Bolus dose 400 g
First Concentration 4,5 g/ml
Time of first Cp value 2 hour
Second Concentration 3,7 g/ml
Time of second Cp value 6 hour
Calculate ( using Java Script )
Ke is :
t is :
Cp
0
is :
And V is :
Seorang wanita 50 kg diberi obat
antibakteri secara IV dosis tunggal 6
mg/kgBB. Sampel darah diambil pada
interval waktu tertentu. Data yang
diperoleh SBB:
t ( jam ) Cp (g/ml )
0.25 8.21
0.50 7.78
1.0 7.23
3.0 5.15
6.0 3.09
12.0 1.11
18.0 0.40
Ditanya :

a) K dan t obat !
b) Antibakteri ini tidak efektif jika kadarnya
< 2 mg/ml. berapa lama kerja obat ?
c) Berapa lama waktu yang dibutuhkan
sehingga obat tereliminasi 99.9% ?
d) Jika dosisnya di 2x kan, berapa lama
kenaikan lama kerja obat ?
Perhitungan K dari data urin
- order 1
-Kel = Konstanta ekskresi renal
-Du = obat terekskresi dalam urin


b
D Ke
dt
dDu
. =
kt
b
e D Ke
dt
dDu

=
0
.
0
. log
3 . 2
log Db Kc
kt
dt
dDu
+

=
K = ke + knr (km)
eksperimen
dt
dDu
=
t p m t VS
dt
dDu
. . * .
dt
dDu
VALIDITAS DATA URIN
Harus ada bentuk utuh obat yang terekskresi
dalam urin ( 10% )
Teknik assay harus spesifik
Sampling harus frequent
Sampel hendaknya dikumpulkan sampai
hampir semua obat terekskresi ( 99% )
Du kumulatif Vs waktu asymptot
Harus dihindari variasi pH dan volume urin
Sampel urin harus komplit


Suatu antibiotik
diberikan IV single dose
pada wanita dengan BB
50 kg dengan dosis 20
mg/kg BB. Sampel
darah dan urine
dikumpulkan secara
periodik didapat data
SBB:


Waktu ( jam )


Cp ( g/ml )


Du ( mg )

0.25

4.20

160

0.50


3.50

140

1.00

2.50

200

2.00

1.25

250

4.00

0.31

188

6.00

0.08

46
Hitung :
Dari data darah t , Vd
dan AUC
Dari data urine t
eliminasi, k dan ka
Samakah t dari data
darah dan data urine ?

Absorbsi obat lambat
Waktu pengosongan lambung, motilitas _
intestin
t dimana obat mulai diabsorbsi
Tampak pada interseksi a dan b pada sumbu
y dengan metode residual
Lag time :
Flip flop ( ka dan k )

Metode residual dari kurva absorbsi dari fase
terminal eliminasi
K data E.V. K data I.V.
Secara residual ka tertukar dengan k
data IV harus ada true
elimination
Kapan terjadi flip-flop

K >> ka
K > 0.69 jam
-1
Kurva absorpsi lingkaran