1

BAB I
PENDAHULUAN

Fixed drug eruption (FDE) adalah reaksi alergi dengan manifestasi berupa lesi
kulit yang muncul di tempat yang sama dan dapat bertambah akibat pemberian atau
pemakaian jenis obat-obatan tertentu.
1,2
Beberapa penelitian tentang morfologi dan agen pencetus pada pasien-pasien
dengan erupsi obat dirumah sakit atau bagian kulit kelamin pada tahun 1986-1990
dilaporkan pada 135 kasus terdapat kasus FDE sebanyak 16%.
3

Gambaran klinik dari FDE berupa timbulnya satu atau beberapa lesi kulit yang
eritematous berbentuk bulat atau oval. Pada mulanya terbentuk efloresensi berupa
makula berbatas tegas berwarna ungu atau coklat.
2
Diagnosis FDE ditegakkan berdasarkan anamnesa adanya riwayat penggunaan
obat sebelum timbulnya lesi dan gambaran klinik yang ditemukan. Namun jika
diperlukan dapat dilakukan pemeriksaan penunjang berupa pemeriksaan jaringan kulit
secara patologi anatomi dimana akan didapatkan gambaran mikroskopis berupa
terdapatnya makrofag-makrofag dan adanya penumpukan pigmen melanin.
1,4
Penatalaksanaan yang dipakai adalah dengan pengobatan kausal berupa
mengetahui dan menghindari terpaparnya kembali dengan obat-obatan penyebab dan
pengobatan simptomatis berupa pemberian obat-obatan secara sistemis seperti
kortikosteroid dan antihistamin maupun secara topikal.
4

FDE bukan merupakan kasus yang mengancam jiwa dimana akan menyembuh
bila obat penyebab dapat diketahui dan disingkirkan. Namun demikian dilihat dari sudut
pandang kosmetik sangat mengganggu dan menimbulkan perasaan tidak nyaman. Jika
tidak diterapi secara kausal maka dapat bertambah parah dengan adanya penambahan
jumlah lesi.
1




2

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. DEFINISI
Fixed drug eruption (FDE) adalah reaksi alergi pada kulit atau daerah mukokutan
yang terjadi akibat pemberian atau pemakaian jenis obat-obatan tertentu yang biasanya
dikarakteristik dengan timbulnya lesi berulang pada tempat yang sama dan tiap
pemakaian obat akan menambah jumlah dari lokasi lesi.
1,2

SINONIM
Eksantema fikstum, fixed exanthema.
1


2.2. EPIDEMIOLOGI
Beberapa penelitian tentang morfologi dan agen pencetus pada pasien-pasien
dengan erupsi obat dirumah sakit atau bagian kulit dan kelamin pada tahun 1986-1990
dilaporkan pada 135 kasus didapatkan perubahan morfologik akibat erupsi obat yang
paling sering adalah eksantematous (39%), urtikaria/angioedema (27%), FDE (16%),
eritema multiform (5,4%) dan reaksi kulit lainnya (18%). Sejak tahun 1956 proporsi dari
reaksi erupsi obat berupa urtikaria menurun dan terjadi peningkatan angka kejadian
FDE.
3

2.3. ETIOPATOGENESIS

Obat-obatan yang paling sering menyebabkan FDE adalah kontrasepsi oral,
barbiturat, fenolftalein, fenasetin, salisilat, naproksen, nistatin, minosiklin, sulfonamide,
tetrasiklin, metronidazol, doriden, sulindac, tolmetin, maolate, bleomysin, busulfan,
zidovudine, klorpromasin, hidantoin, cyclofosfamid, klofasimin, antimalaria,
prokarbasin, doksorubisin.
2,3,4,5
Reaksi kulit terhadap obat dapat terjadi melalui mekanisme imunologik atau non
imunologik. Yang dimaksud dengan erupsi obat adalah alergi terhadap obat yang terjadi
melalui mekanisme imunologik. Hal ini terjadi pada pemberian obat kepada pasien yang
sudah mempunyai hipersesitivitas terhadap obat tersebut.disebabkan oleh berat
molekulnya yang rendah, biasanya obat itu berperan pada mulanya sebagai antigen yang
tidak lengkap atau hapten. Obat atau metaboliknya yang berupa hapten, harus

3

berkombinasi terlebih dahulu dengan protein, misalnya jaringan, serum atau protein dari
membran sel untuk membentuk kompleks antigen yaitu kompleks hapten protein.
Kekecualiannya ialah obat-obat dengan berat molekul yang tinggi yang dapat berfungsi
langsung sebagai antigen yang lengkap.
Bagan 1. Agen Penyebab FDE Paling Umum
7

Antimicrobial agents
Tetracyclines (tetracycline, minocycline)
Sulfonamides, including "nonabsorbable" drugs; cross-reactions with antidiabetic and
diuretic sulfa drug may occur
Metronidazole
Nystatin
Anti-inflammatory agents
Salicylates
NSAIDs
Phenylbutazone
Phenacetin
Psychoactive agents
Barbiturates, including Fiorinal Quaalude, Doriden
Oral contraceptives
Quinine (including quinine in tonic water), quinidine
Phenolphthalein
Food coloring: in food or medications

Ada beberapa faktor yang berperan dalam menentukan sejauh mana kapasitas dari
sebuah obat dalam menimbulkan respon imun :
1. Karakteristik molekular dan sensitisasi.
Sebuah molekul yang imunogenik biasanya mempunyai berat molekul lebih dari
1000 dalton. Kebanyakan molekul obat tidak sebesar itu dan untuk memberikan

4

respon imun harus berikatan dengan makromolekul jaringan yang berperan sebagai
hapten. Hapten adalah sebuah substansi yang tidak imunogenik tetapi menjadi
imunogenik ketika berikatan dengan karier makromolekul. Ikatan yang terjadi
haruslah sangat kuat dan biasanya bersifat kovalen.
Untuk sebuah ikatan obat dan makromolekul jaringan kompleks menjadi imunogenik
harus diproses oleh antigen dan sel yang bersangkutan (seperti sel langerhans dari
kulit). Bersama-sama dengan antigen histokompatibiliti ke sebuah limfosit T sebagai
hasil dari presentasi terjadi aktivasi dari populasi sel T yang berbeda dan setiap
populasi sel T dapat menimbulkan reaksi klinik yang berbeda pada aktivasi TH1 tipe
sel T menyebabkan produksi dari interferon dan interleukin 2 yang akan diikuti
dengan terjadinya reaksi obat morbiliform pada kontak dermatitis atau mungkin
nekrolisis epidermal toksis. Aktivasi tipe sel TH2 menyebabkan terjadinya produksi
interleukin -4, -5, atau -13, yang akan menyebabkan terjadinya produksi dari antibodi
IgE dan reaksi klinik seperti urtikaria atau anafilaktik. Mekanisme yang menentukan
tipe terakhir dari aktivasi sel T belum diketahui.
3
2. Variasi metabolik individu.
Variasi metabolik individu merupakan jalur yang dilewati oleh obat dimana dapat
memberi reaksi intermediet atau diekskresi. Reaktivasi intermediet berlaku sebagai
hapten yang dapat melakukan ikatan kovalen pada makromolekul sel yang dapat
menyebabkan kematian sel atau merangsang respon imun sekunder.
3
3. Kemampuan imunogenetik.
Respon imun dari antigen-antigen yang bervariasi biasanya dikontrol secara genetik
dan berbeda-beda pada tiap individu. Beberapa observasi klinik mengatakan bahwa
kontrol genetik mempunyai suatu peranan yang besar dalam reaktivasi obat. Mereka
percaya bahwa reaksi anafilaktik lebih sering terjadi pada individu atopik dibanding
dengan non-atopik. Wanita memiliki angka kejadian 35% lebih tinggi daripada pria.
Sebagai tambahan pasien dengan SLE dapat meningkatkan prevalensi dari reaksi
alergi obat, tetapi belum jelas apakah hal ini berhubungan dengan abnormalitas imun
atau frekuensi pemaparan obat-obatan. Demonstrasi yang paling jelas tentang
pentingnya sistem imun terhadap resiko obat adalah pada kasus infeksi HIV. Reaksi
obat pada pasien HIV 10 x lebih tinggi daripada mereka yang tidak terinfeksi dan
resiko ini meningkat seiring dengan perjalanan penyakitnya. Demikian pula untuk

5

pasien yang melakukan transplantai sumsum tulang, dimana terjadi peningkatan
resiko reaksi obat.
3
4. Usia
Usia dapat menentukan kemampuan respon imun dari pemberian suatu obat, dimana
dikatakan alergi lebih sering ditemukan pada anak-anak dan pada manula, mungkin
karena ketidakmatangan atau involusi dari sistem imun.
3

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadinya FDE :
1. Paparan obat.
Pemberian obat dapat mengakibatkan terjadinya reaksi komplit antigen antibodi
dengan terbentuknya hapten. Yang penting juga adalah pola morfologik yang
spesifik yang dapat meningkat atau menurun pada pemberian obat yang
menyebabkan terjadinya reaksi kulit tersebut. Sebagai contoh FDE lebih sering
ditemukan pada pemberian barbiturat daripada penisilin, walaupun penisilin
memiliki kemungkinan menimbulkan reaksi kulit karena obat yang lebih tinggi.
3

2. Waktu kejadian.
Kebanyakan reaksi obat pada kulit terjadi dalam 1 - 2 minggu dari terapi pertama.
Beberapa tipe reaksi terutama sindrom hipersensitivitas dapat memberikan onset
yang tertunda bahkan sampai lebih dari 2 bulan setelah pemberian obat. Untuk
beberapa reaksi yang lebih serius, resiko yang berhubungan dengan pemberian obat
lebih dari 2 bulan tampak lebih rendah.
3

3. Uji eliminasi pemakaian obat.
Kebanyakan reaksi kulit karena obat akan berkurang dengan penghentian pemakaian
obat tersebut. Sebuah reaksi kulit tidak mungkin berhubungan dengan obat jika reksi
terus berlanjut setelah dilakukan penghentian pemakaian obat tersebut.
3

4. Pemaparan obat ulangan.
Pemberian obat ulangan memberikan informasi pasti apakah obat tersebut
menyebabkan terjadinya reaksi kulit walaupun pemberian yang sering tidak
dimungkinkan karena tidak menjamin keselamatan dari pasien kecuali terjadi
perubahan pola status imunologik pasien.
3


6

Secara umum terdapat 4 tipe reaksi imunologi yang dikemukakan oleh Coombs
& Gell; suatu reaksi alergi terhadap obat dapat mengikuti salah satu dari ke empat jalur
berikut ini;
1. Tipe I Reaksi Anafilaktik
Reaksi obat yang diperantarai IgE biasanya terjadi karena penisilin atau
golongannya. Reaksi dapat terjadi dalam beberapa menit setelah pemakaian obat.
Gejala biasanya bervariasi seperti pruritus, urtikaria, spasme bronkus, dan edema
laring bahkan dapat menyebabkan terjadinya syok anafilaktik dengan hipotensi dan
kematian. Sel mast dan basofil yang tersentisisasi akan melepaskan mediator-
mediator kimia (histamin) atau lemak (leukotriens/prostaglandin) yang akan
menimbulkan gejala klinik yang berbeda-beda tergantung dari interaksi organ target
(kulit, sistim respirasi, GIT atau sistim kardiovaskuler) dengan mediator kimia
tersebut. Penelitian terbaru mengatakan reaksi obat perantaraan IgE lebih diakibatkan
peran basofil daripada sel mast. Pelepasannya dipicu ketika terjadi konjugasi protein
obat polifalen yang terbentuk secara in vivo dan behubungan dengan molekul IgE
yang mensensitisasi sel-sel.
3,6

2. Tipe II Reaksi Sitotoksik
Reaksi tipe ini dapat disebabkan oleh obat, dan memerlukan penggabungan antara
IgE dan IgM dengan antigen yang melekat pada sel. Jika sistem komplemen
teraktivasi akan dipacu sejumlah reaksi yang berakhir dengan lisis.
1
3. Tipe III Reaksi Kompleks Imun
Antibodi mengadakan reaksi dengan antigen membentuk kompleks antigen antibodi
yang kemudian mengendap pada salah satu tempat dalam jaringan tubuh dan
mengakibatkan reaksi radang. Dengan adanya aktivasi sistim komplemen terjadi
pelepasan anafilaktosin yang merangsang pelepasan berbagai mediator oleh mastosit.
Dengan adanya aktivasi komplemen akan terjadi kerusakan jaringan.
1

4. Tipe IV Reaksi Alergi Selular Tipe Lambat
Reaksi ini melibatkan limfosit. Limfosit T yang tersentisisasi mengadakan reaksi
dengan antigen. Reaksi ini di sebut reaksi tipe lambat karena baru timbul 12 - 48 jam
setelah pajanan dengan antigen.
1
FDE termasuk dalam reaksi tipe III dengan adanya reaksi kompleks antigen antibodi.



7

2.4. MANIFESTASI KLINIS
FDE dikarakteristik dengan 1 atau beberapa lesi eritematous. Lesi ini seringkali
timbul pada wajah dan daerah genital dan menyebabkan terjadinya luka seperti luka
bakar walaupun inflamasi akut sembuh secara perlahan-lahan tapi hiperpegmentasi lokal
akan menetap dengan pemaparan obat yang berulang, lesi akan muncul kembali pada
tempat yang sama.
3
Lesi baru berbentuk bulat atau oval dan berbentuk plak dengan gambaran eritematous
dan bula pada kulit akan berubah berwarna ungu atau coklat. Lesi biasanya berkembang
dalam waktu 30 menit - 8 jam setelah pemberian obat, kadang-kadang lesi pada awalnya
soliter tapi pada pemberian obat yang berulang lesi baru dapat muncul lagi dan lesi lama
yang sudah ada dapat bertambah besar.
Lesi lebih sering muncul pada anggota gerak daripada badan. tangan, kaki, genitalia
(glans penis) dan daerah perianal adalah tempat favorit munculnya lesi. Lesi juga dapat
muncul di sekeliling mulut dan mata. Daerah genital dapat terjadi berhubungan dengan
lesi pada kulit atau terjadi sendiri. Apabila terjadi penyembuhan timbul pengelupasan
yang diikuti dengan perubahan warna yang menetap pada daerah lesi dimana warna
berubah menjadi kecoklatan. Hal ini dapat menghilang seiring waktu tapi sering menetap
diantara pemaparan obat. Pigmentasi terjadi lebih lama pada orang dengan kulit coklat.
Pigmentasi dari FDE menghilang apabila penderita tidak diberikan obat penyebab. FDE
non pigmentasi dilaporkan pada pemberian pseudoefedrin dan piroksikan bisa terdapat
gejala-gejala lokal atau umum yang menemani perjalanan penyakit fixed drug eruption
yang berupa gejala ringan atau tidak ada.
2,4

Beberapa gambaran karakteristik ke arah dugaan adanya FDE :
1. Reaksi hanya terjadi setelah pajanan ulang dengan obat. Pada penggunaan pertama
kali, waktu reaksi berkisar antara 8-9 hari.
4

2. Manifestasi erupsi obat tidak bergantung pada kegunaan farmakologik dan kimiawi
obat tersebut.
4

3. Jumlah obat yang sangat sedikit dapat memacu reaksi yang berat meskipun obat
tersebut telah dipakai dalam jangka waktu lama.
4

4. Obat yang sama dapat menyebabkan reaksi yang berbeda pada orang yang sama pada
waktu yang berlainan, sebaliknya berbagai obat dapat menyebabkan reaksi atau
manifestasi klinik yang sama.
4


8


Gambar 1. Fixed Drug Eruption oleh:
A. Tetrasiklin. Plak berbatas tegas dan jelas pada lutut, bergabung dengan tiga "lesi.
Besar plak menunjukkan kerutan epidermal, tanda pembentukan blister insipiedn. Ini
adalah episode kedua seperti ini setelah konsumsi tetrasiklin. Tidak ada lesi lain yang
hadir. B. Tylenol Multiple violaceous lesions di kedua aksila setelah menelan Tylenol.
Lesi mulut erosif juga hadir.
7



Gambar 2. Fixed drug eruption: fenolftalein. Daerah besar kehitaman, violaceous
erythema meliputi seluruh wilayah gluteal dan meluas ke paha atas. Ini diikuti konsumsi
fenolftalein laxatif.

9


Gambar 3. Generalized fixed drug eruption: tetrasiklin. Multiple, confluent, violaceous-
red, oval erythematous area, beberapa di antaranya kemudian menjadi bulosa. Erupsi
mungkin sulit untuk membedakan dari nekrolisis epidermal toksik.

2.5. DIAGNOSIS
Diagnosis FDE berdasarkan :
1. Anamnesis :
Adanya hubungan antara timbulnya erupsi dengan penggunaan obat dan diketahui
mengenai :
a. obat-obatan yang didapat
b. kelainan timbul secara akut atau dapat juga beberapa hari sesudah masuknya
obat.
c. Rasa gatal yang dapat pula disertai demam yang biasanya subfebril.
2. Kelainan Klinis :
Adanya kelainan klinis berupa lesi yang selalu timbul pada tempat yang sama akibat
pemaparan obat. Penghentian obat yang diikuti penurunan gejala klinis merupakan
petunjuk kemungkinan erupsi disebabkan oleh obat tersebut.
3. Pemeriksaan Khusus :
Saat ini belum diketahui cara yang cukup sensitif dan dapat dipercaya untuk
mendeteksi obat penyebab FDE.
1,4

Pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk membantu memastikan diagnosa
FDE dengan pemeriksaan histopatologi. Pada pemeriksaan histopatologi didapatkan
adanya degenarasi hidrotik pada lapisan sel basal yang akan menuju pada inkontinens
pagmentari, dimana dikarakteristik dengan adanya melanin dalam jumlah yang

10

banyak diantara makrofag yang terdapat pada lapisan atas kulit (Tarnowsky). Sebagai
tambahan terdapat penyebaran dari diskeratotik keratonicytes dengan sitoplasma
yang eosinifilik dan inti pignotik sering terlihat pada epidermis (Furuya, dkk). Pada
pemeriksaan dengan mengunakan mikroskop elektron diskeratotik keratonicytes
terisi dengan tonofilamen tipis yang homogen dan menunjukkan sedikit dari sisa-sisa
organel sel dan inti.
8
Pola keseluruhan dapat meniru yang terlihat pada eritema
multiforme. Diskeratosis dan keratinosit nekrotik individual dalam epidermis
mungkin fitur yang menonjol (lihat gambar di bawah).

Gambar 4. Dermatitis Interface, perubahan vakuolar, keratinosit nekrotik, dan
pigmen inkontinen di dermis
10

Pada Patch Test, obat yang dicurigai dapat ditempatkan sebagai tes patch di
situs yang terlibat sebelumnya; respon inflamasi terjadi pada hanya 30% kasus.
7


2.6. PENATALAKSANAAN
Pengobatan FDE belum memuaskan, antara lain karena kesukaran dalam
memastikan penyebabnya, apakah oleh obatnya sendiri atau metabolitnya.
Pengobatan dibagi dalam :
1. pengobatan kausal
Dilaksanakan dengan menghindari obat tersangka (apabila obat tersangka telah dapat
dipastikan). Dianjurkan pula untuk menghindari obat yang mempunyai struktur
kimia mirip dengan obat tersangka (satu golongan).
2. pengobatan sistemik
a. kortikosteroid
Pemberian kortikosteroid sangat penting pada alergi obat sistemik. Dosis standar
untuk fixed drug eruption pada orang dewasa ialah 3 x 10 mg prednisone sehari.

11

Untuk lesi mukosa luas, umum, dan sangat menyakitkan, oral prednisone 1 mg /
kg berat badan diturunkan selama pemberian dari 2 minggu.
b. antihistamin
Antihistamin yang bersifat sedatif dapat juga diberikan, jika terdapat rasa gatal.
Kecuali pada urtikaria, efeknya kurang bila dibandingkan dengan kortikosteroid
3. pengobatan topikal
Pengobatan topikal bergantung pada keadaan kelainan kulit, apakah kering atau
basah. Pada FDE, jika kelainan membasah dapat diberi kompres dan jika kering
dapat diberi krim kortikosteroid, misalnya krim hidrokortison 1% atau 2 %.
1,3,4,7

Identifikasi dari obat penyebab FDE dilakukan apabila hanya 1 obat yang
digunakan biasanya kita mencurigai beberapa obat sebagai petunjuk yang kita gunakan
adalah mengetahui kronologis pemberian obat-obatan tersebut. Hanya obat-obatan yang
baru digunakan (8-21 hari) yang dimasukkan dalam daftar yang dicurigai.
Identifikasi yang jelas dari obat penyebab dan catatan tertulis tentang obat-obat
penyebab yang diberikan pada pasien oleh dokter merupakan langkah pencegahan yang
sangat penting. Pemberian obat spesifik (kortikosteroid, obat-obatan imunosupresif/
terapi anti sitokin, immunoglobulin) seharusnya tidak diberikan sesuai standar pemberian
obat sebelum terdapat bukti efisiensi penggunaannya terhadap pasien, kadang-kadang
penggunaan obat-obatan tersebut dapat berbahaya bagi pasien.
9


2.7. PROGNOSIS
Pada dasarnya FDE akan menyembuh bila penyebabnya dapat diketahui dan
segera disingkirkan. Akan tetapi beberapa bentuk, misalnya eritroderma dan kelainan-
kelainan berupa sindrom Lyell dan sindrom Steven Johnson, prognosis dapat menjadi
buruk bergantung pada luas kulit yang terkena.
1


2.8. KOMPLIKASI
Hiperpigmentasi adalah komplikasi yang paling mungkin dari FDE. Potensi
untuk infeksi ada dalam kasus lesi multipel erosi. Erupsi generaliata telah dilaporkan
setelah pengujian provokasi topikal dan oral.
10



12

BAB III
KESIMPULAN

Fixed drug eruption (FDE) adalah reaksi alergi pada kulit atau daerah mukokutan
yang terjadi akibat pemberian atau pemakaian jenis obat-obatan tertentu yang biasanya
dikarakteristik dengan timbulnya lesi berulang pada tempat yang sama dan tiap
pemakaian obat akan menambah jumlah dari lokasi lesi.
Obat-obatan yang paling sering menyebabkan FDE adalah kontrasepsi oral,
barbiturat, fenolftalein, fenasetin, salisilat, naproksen, nistatin, minosiklin, sulfonamide,
tetrasiklin, metronidazol, doriden, sulindac, tolmetin, maolate, bleomysin, busulfan,
zidovudine, klorpromasin, hidantoin, cyclofosfamid, klofasimin, antimalaria,
prokarbasin, doksorubisin.
FDE termasuk dalam reaksi tipe III dengan adanya reaksi kompleks antigen
antibodi. FDE dikarakteristik dengan 1 atau beberapa lesi eritematous. Lesi ini seringkali
timbul pada wajah dan daerah genital dan menyebabkan terjadinya luka seperti luka
bakar walaupun inflamasi akut sembuh secara perlahan-lahan tapi hiperpegmentasi lokal
akan menetap dengan pemaparan obat yang berulang, lesi akan muncul kembali pada
tempat yang sama.
Diagnosis FDE berdasarkan anamnesis, kelainan klinis, dan dapat pula dilakukan
pemeriksaan khusus sebagai penunjang dengan pemeriksaan histopatologi atau Patch
Test.
Pengobatan FDE belum memuaskan, antara lain karena kesukaran dalam
memastikan penyebabnya. Pengobatan dibagi dalam pengobatan kausal dengan
menghindari obat tersangka, pengobatan sistemik dengan kortikosteroid dan
antihistamin, serta pengobatan topical.
Identifikasi yang jelas dari obat penyebab dan catatan tertulis tentang obat-obat
penyebab yang diberikan pada pasien oleh dokter merupakan langkah pencegahan yang
sangat penting. Pada dasarnya FDE akan menyembuh bila penyebabnya dapat diketahui
dan segera disingkirkan. Hiperpigmentasi adalah komplikasi yang paling mungkin dari
FDE.

13

DAFTAR PUSTAKA

1. Djuanda A, Hamzah M, Aisah S. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin, edisi ketiga.
Bagian Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Balai Penerbit FKUI, Jakarta, 1999:139-142
2. DermNet Editorial Board. Fixed Drug Eruption. Available from URL:
www.dermnetnz.org/reaction/fixed-drug-eruption.html. Last updated : September 30,
2004.
3. Freedberg Irwin, Eisen Arthur, Wolff Klaus et al. Dermatology in General Medicine,
5
th
edition Vol. 1. McGrow Hill Companies, Inc. United States of
America,1999:1633-41
4. Seobaryo R, Suherman S. Erupsi Obat Alergik. Dalam: Sularsito Sri,dkk. Erupsi
Obat Alergik. Bagian Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. FKUI.1995:3-7,63-4
5. Thiers B. Disorders of Hyperpigmentation. In: Dermatologics Clinics. W.B Saunders
Company.2000:95-7
6. Arnold H, Odom R, James W. Contact Dermatitis in Drug Eruption. In: Diseases of
The Skin. 8
th
edition. W.B Saunders Company.1990
7. Wolff K, Johnson RA, Suuemons D. Fitzpatricks Color Atlas and Synopsis of
Clinical Dermatology. 5th ed. New York: McGraw Hill; 2007
8. Lever Walter, Schaumberg G. Eruptions Due to Drugs, In: Histopathology of The
Skin. J.B Lippincott Company.1983:259-61
9. Revuz Jean. Serious Drug Reactions. In : Abstracts IX International Congress of
Dermatology. May 19-22, 2004. Beijing China:5
10. Butler D. Fixed Drug Eruptions. http://emedicine.medscape.com/article/1336702-
overview. 2014