1

ESUTUL OSOS

BOLI ALE ESUTULUI OSOS
Din pdv macroscopic, oasele majore sunt clasificate ca oase lungi sau late. Oasele lungi sunt
limitate la nivelul membrelor i const din diafiz, dou extremiti (epifiza) i o regiune la nivelul
creia ele converg (metafiza). n seciune transversal, diafiza este delimitat de un os compact dens
(osul cortical) n timp ce metafiza conine spiculi osoi care se aseamn structural cu un burete
(osul trabecularsau spongios). Osul cortical i cel trabecular difer dpdv macroscopic i
microscopic. Spiculii osului trabecular furnizeaz o suprafa mare pentru sinteza i resorbia osului
i constituie un rezervor de minerale pentru meninerea homeostaziei minerale.
Osul conine 3 tipuri majore de celule: osteoblaste, osteocite i osteoclaste. Osteoblastele ce se
gsesc att pe suprafaa osului cortical ct i a celui trabecular sintetizeaz matricea osoas. Pe
msur ce osteoblastele sunt nglobate n matricea osoas, ele difereniaz n osteocite mature.
Osteocitele sintetizeaz cantiti mici de matrix n mod continuu pentru a menine integritatea
osului i ele sunt capabile de a resorbi osul (osteoliz osteocitic) n situaii excepionale cnd
homeostazia mineral normal este alterat. Osteoclastele conin enzime care demineralizeaz i
digradeaz matricea osoas.
Numai o poriune mic din os este celular predominnd matricea calcifiat. Aceast matrice
este compus n principal din fibre de colagen. Aproximativ un sfert din aminoacizii prezeni n
colagen sunt fie prolina fie hidroxiprolina. Cnd colagenul este metabolizat, oligopeptidele ce
conin Hyp sunt excretate n urin i cantitatea prezent se coreleaz cu intensitatea turnoverului
osos. Elementele minerale din os constau n principal din cristale de calciu i fosfat distribuite fie
amorf fie ca hidroxiapatit (Ca
10
(PO
4
)
6
(OH)
2
. De asemenea pot fi prezente i alte elemente ce
includ sodiul, magneziul, cupru, zinc, argint i fluorur.
Meninerea homeostaziei calciului i fosforului. Principala funcie a esutului osos este de a
aciona ca un rezervor pentru Ca i P anorganic, ca i pentru ali ioni ca de exemplu Na, Mg ce sunt
necesari organismului n multe reacii complexe. Avnd n vedere c ionii de Ca i P ndeplinesc
funcii deosebit de importante n organism, n mod logic trebuie s existe modaliti prin cares se
controleze att furnizarea ct i debitul de Ca i P n calitate de constitueni anorganici ai oaselor..
Dintre cei 2 ioni, Ca pare a fi supus unui control mult mai riguros dect P. Cu toate acestea,
deoarece majoritatea factorilor ce au efect asupra Ca, afecteaz n cele din urm P, cei 2 ioni trebuie
vzui ca fiind cuplai. n plus, parathormonul i vitamina D care exercit cea mai mare influen
asupra homeostaziei Ca au efecte directe asupra P.
Controlul imediat al masei osoase este exercitat prin sistemul de remodelare tisular, n timp ce
Ca din plasm este reglat de un sistem separat n care osul estesensibil lasemnalele hormonale.
Rinichiul, prin resorbia fosfatului i Ca, exercit o influen reglatoare major asupra acestor ioni.
Astfel, el asigur meninerea nivelului de Ca n plasm fr a necesita o contribuie semnificativ a
rezervorului scheletic.
Principala sarcin a PTH este de a proteja concentraia extracelular a Ca ionizat.
Boli ale esutului osos. Alterri ale homeostaziei calciului, fosforului, vitaminei D i
hormonului paratiroid produc frecvent osteopenia, un termen general pentru aspectul radiografic al
unei cantiti subnormale de os mineralizat. Numeroase stri patologice sunt asociate cu osteopenia.
Aceast condiie poate reflecta formarea unei matrici osoase reduse, mineralizarea sczut a
acesteia sau o resorbie osoas crescut. Ea se coreleaz cu diagnosticul clinic de osteoporoz,
osteomalacie sau osteitis fibrosa, respectiv
n osteoporoz exist o densitate osoas sczut, dar acel os care este prezent este normal n
compoziie. Aceasta furnizeaz un dezechilibru ntre formarea osului nou i resorbia sa, cu
echilibrul orientat n favoarea resorbiei. Osteoporoza este frecvent diagnosticat n cazul brbailor
i femeilor mai n vrst (osteoporoza senil) i al femeilor post-menopauz. Ea se produce numai
rar n copilrie ca o boal idiopatic i poate nsoi de asemenea anumite boli sistemice cum sunt
sindromul Cushing, boli hematologice maligne, alcoolism i boala cronic a ficatului.
Osteoporoza senil. n mod normal se produce pe parcursul mbtrnirii se produce
osteoporoza. Acest proces ncepe la aproximativ 50 ani la femei i 65-70 ani la brbai i determin
pierderea a aproximativ 0,5% din masa total a osului per an i a aproximativ 20% de-a lungul unei
viei. Pacienii cu osteoporoza senil manifest pierderi accelerate de 1%-2% per an cu simptome de
osteoporoz ncepnd cnd 30% din masa osoas este pierdut. Cauzele osteoporozei senile sunt
incomplet cunoscute. O ipotez susine c asimilarea cronic neadecvat de calciu are ca rezultat o
mas scheletic diminuat i eventual osteoporoza. Alterrile hormonale care se produc n timpul
senescenei poteneaz cu certitudine pierderea osoas. Astfel se nregistreaz concentraii serice
sczute de calcitriol (1, 25- (HO)2 colecalciferol) i crescute de parathormon (induce resorbia
osoas) efectul net al acestor alterri fiindf absorbia intestinal diminuat a calciului i resorbia
osoas crescut.
Osteoporoza post-menopauzal se produce la femei la o vrst mai tnr dect osteoporoza
senil i pare a fi cauzat de deficiena n estrogeni. Dei s-a demonstrat c administrarea de
estrogeni post-menopauz mpiedic pierderile de mas osoas, nu s-au evideniat receptori
estrogeni n osul mamiferelor. S-a considerat c efectul protector asupra masei osoase exercitat de
3

ctre estrogeni este n relaie cu anularea efectelor resorbtive ale PTH asupra osului. Acest punct de
vedere este susinut de incidena sczut a osteoporozei post-menopauzale la femei cu
hipoparatiroidism. S-a presupus de asemenea c estrogenii pot exercita un efect suplimentar indirect
asupra absorbiei intestinale a Ca i secreiei calcitoninei. Privind tratamentul, dei nu exist nc un
regim definit pentru osteoporoza post-menopauzal, anumite msuri pot uura diferite aspecte ale
acestei probleme. Pacienii trebuie s se expun corespunztor la soare exceptnd coexistena unor
boli dermatologice, s primeasc cantiti crescute de calciu din diet i farmacologic, i s instituie
un program de exerciii de susinere a corpului.
Osteomalacia este denumit rahitism cnd este observat la copiii n cretere.
Osteomalacia cu deficien n vitamina D. Este determinat fie de perturbri ale metabolismului
vitaminei D fie de biodisponibilitatea fosforului. Alterrile n metabolismul vitaminei D variaz de
la condiiile de asimilare sau producere insuficient de colecalciferol (vitamina D3) pn la
perturbri n activarea sa de ctre ficat sau rinichi. Rspunsul biochimic la o deficien de calcitriol
(1,25 dihidroxi colecalciferol) va consta ntr-o absorbie intestinal sczut a calciului i producerea
hipocalcemiei. Aceasta va stimula eliberarea de PTH (hiperparatiroidism secundar), care va
mobiliza calciul din os i crete excreia de fosfor de ctre rinichi. Iniial, concentraiile serice de
calciu vor fi meninute pe seama resorbiei osoase dar deoarece mineralele sunt epuizate se produce
hipocalcemia. Hipofosfatemia se produce datorit pierderilor urinare crescute de fosfor. Astfel,
anomaliile serice caracteristice asociate cu deficiena n calcitriol sunt hipocalcemia, hipofosfatemia
i hiperparatiroidismul. Osteomalacia rezult de asemenea din deficiena n fosfor. n aceast
situaie, concentraiile intracelulare de fosfor sczute ar trebui s stimuleze sinteza de calcitriol, care
va crete att absorbia intestinal ct i renal a fosfatului. Concentraiile serice de calciu i PTH ar
trebui s fie neafectate.
Din pdv istoric, cea mai comun cauz a osteomalaciei este deficiena n vitamina D
determinat de o combinare a unei insuficiente expuneri la soare i o asimilare neadecvat a
vitaminei D din hran. Concentraiile serice de calcidiol(25-HO colecalciferol) care reflect
proporia de vitamin D n organism, sunt sczute n osteomalacie. Suplimentarea hranei cu
vitamina D a eliminat problema rilor industrializate, dar ea rmne nc la naiunile subdezvoltate,
n particular n rndul populaiei negre deoarece pigmentul din piele scade producia de
colecalciferol, care se produce normal dup expunerea la UV.
Osteomalacia secundar bolilor gastro-intestinale. Pacienii cu boli gastro-intestinale, n
particular cei cu boal hepato-biliar, dezvolt adesea osteomalacia. Vitamina D este liposolubil i
necesit acizi biliari pentru absorbie. Pacienii cu boal hepatobiliar au valori serice sczute de
calcidiol care par a fi datorate n parte absorbiei intestinale defectuoase de colecalciferol,
producerii necorespunztoare de calcidiol de ctre ficat i metabolizrii crescute a calcitriolului. De
asemenea, dup chirurgia gastric poate fi observat osteopenia, dei patogeneza nu este neleas.
Osteomalacia secundar medicaiei anti-convulsive. Rahitismul se poate produce la copiii ce
primesc medicaie anticonvulsiv, ca de exemplu fenitoin (Dilantin) i fenobarbital, care induc
sistemul microzomal hepatic. Cnd este stimulat, acest sistem convertete calcidiolul la metabolii
polari inactivi care determin deficiena n calcidiol.
Osteomalacia dependent de vitamina D (tipurile I i II). Dup ce hrana a fost suplimentat cu
vitamina D, a devenit evident c dozele antirahitice normale de ergosterol nu au reuit s vindice
rahitismul unei subpopulaii mici de pacieni rahitici. Un grup din aceti pacieni au prezentat
semnele clasice i simptomele deficienei de vitamin D, inclusiv hipocalcemia infantil timpurie,
hipofosfatemia i tetania dar au necesitat pn de la 100 ori aportul normal de vitamin D pentru a
vindeca rahitismul lor. Acest grup de pacieni au fost subclasificai n 2 grupuri cu baze
patofiziologice distincte. Pacienii cu rahitism dependent de vitamina D de tip I prezint anomaliile
biochimice clasice ale rahitismului deficient n vitamina D dar concentraiile serice de calcidiol sunt
normale i ei sunt lipsii de calcitriol circulant. Defectul manifestat este 1-hidroxilaza renal
(implicat n hidroxilarea calcidiolului la calcitriol) anormal sau absent. Osteomalacia acestor
pacieni se vindec cnd sunt administrate doze fiziologice de calcitriol. Pacienii cu rahitism
dependent de vitamina D de tip II prezint nivele normale de calcidiol i calcitriol i sunt rezisteni
la dozele fiziologice de calcitriol. Fibroblastele acestor pacieni, examinate in vitro, au euat a
transloca calcitriolul din citosol n nucleu, o etap esenial n aciunea intracelular a calcitriolului.
Ambele tipuri de rahitism dependente de vitamina D sunt transmise ntr-o manier autozomal
recesiv.
Osteomalacia rezistent la vitamina D. Pacienii cu rahitism rezistent la vitamina D nu prezint
majoritatea markerilor biochimici asociai cu pacienii rahitici. Concentraiile serice de calciu i
PTH sunt normale dar hipofosfatemia este sever. Defectul major la aceti pacieni este resorbia
subnormal a fosforului de ctre tubulii renali. Deoarece concentraiile intracelulare mici de fosfor
sunt un stimul pentru sinteza calcitriolului, concentraiile serice de calcitriol ar trebui s fie crescute
n aceast boal. Totui, cnd au fost determinate, concentraiile serice de calcitriol au fost gsite a
fi sczute sau normale la limita inferioar. Aceasta sugereaz un potenial defect secundar n aceast
condiie, adic disfuncia enzimei renale -1 hidroxilaza. Rahitismul rezistent la vitamina D poate fi
transmis ntr-o manier recesiv sex-linkat sau autozomal dominant. n mod tradiional, pacienii
cu rahitism rezistent la vitamina D au fost tratai cu colecalciferol i suplimeni fosfat. Ei rspund
mai bine la terapia combinat calcitriol-fosfat.
Alte cauze ale osteomalaciei. Acidoza cronic determin osteomalacia, hipercalciuria i
hiperfosfaturia datorit neutralizrii acizilor de ctre os cu eliberarea ulterioar de os mineral.
5

Pacienii cu sindromul Falconi manifest o reabsorbie diminuat a bicarbonatului la nivelul
tubulului proximal (determinnd acidoza cronic), fosforului, glucozei i aminoacizilor.
Osteomalacia poate fi sever datorit acidozei cronice i hipofosfatemiei severe. n plus, se poate
nregistra activitate subnormal a enzimei renale -1 hidroxilaza.
n vederea unei mineralizri adecvate a osului trebuie s se furnizeze suficient substrat n diet.
Mineralizarea ntrziat a osului se produce de obicei la copiii nscui prematur cu o greutate mic
care sunt alimentai cu formule normale de lapte sau lapte matern care conin cantiti insuficiente
de calciu i fosfor pentru mineralizarea rapid a oaselor.
Osteitis fibrosa. Este o leziune osoas histopatologic produs de secreia excesiv de hormon
paratiroid. Este observat n principal n 2 condiii, hiperparatiroidism primar i eecul cronic renal.
Boala osos este de o semnificaie mai mic n hiperparatiroidismul primar, deoarece ndeprtarea
chirurgical a glandelor paratiroide implicate vindec boala. Condiia patofiziologic a
hiperparatiroidismului secundar asociat cu eecul cronic renal este mult mai complexi mai puin
sensibil la tratament. Astfel pacienii uremici sufer frecvent de boala osoas sever.
Anomalia complex a osului asociat cu eecul renal cronic este denumit osteodistrofia renal.
Exist 2 forme histopatologice distincte de osteodistrofie renal, osteomalacia i osteitis fibrosa care
coexist frecvent n acelai pacient. Osteomalacia este determinat probabil de sinteza sczut de
calcitriol secundar bolii renale parenchimale. Concentraiile serice de calcitriol i 24, 25-
dihidroxivitamina D sunt sczute att la copii ct i la aduli cu eec cronic renal, i concentraiile
de calcidiol sunt normale. Patogeneza hiperparatiroidismului la pacieni cu boala renal este mai
puin clar neleas i poate fi determinat de reteniade fosfat, sinteza sczut de calcitriol sau o
combinare a celor dou.
Boala Paget. Este o boal a metabolismului osos caracterizat prin resorbie osoas
osteoclastic crescut urmat de formarea alterat a osului. Incidena acestei boli este dificil de
determinat, deoarece majoritatea pacienilor afectai sunt asimptomatici. n cazul persoanelor
autopsiate n vrst de peste 40 ani, 3% din acest grup este afectat. Cauza bolii este necunoscut.
Aspectul histologic al pacienilor cu boala Paget este corelat cu 3 stadii. n faza timpurie a bolii,
predomin resorbia i mduva osoas este nlocuit cu un esut conjunctiv fibros nalt vascularizat.
n cea de-a doua faz a bolii, predomin formarea osului. Osul pagetic este fibros, un os trabecular
dens. n faza final, viteza de resorbie a osului scade i formarea continu a osului produce un os
dens. Resorbia osoas intens care se produce iniial produce concentraii urinare crescute de
hidroxiapatit i rata rapid de formare ulterioar a osului are ca rezultat concentraii serice ridicate
de fosfataz alcalin. Concentraiile serice de calciu i fosfor sunt normale. Totui se produc fracturi
patologice ce sunt tratate prin imobilizare. Frecvent se produce hipercalcemia, deoarece
imobilizarea crete viteza de resorbie osoas. Boala Paget se trateaz cu succces cu calcitonin,
care inhib resorbia osoas osteoclastic.
Maladii ale colagenilor. Dintre cele 3 specii moleculare predominante (tip I-III), care sunt
implicate n maladii ale colagenilor fibrilari, tipul I este cel mai abundent i larg distribuit.
Colagenul tip I, ca produs al 2 specii diferite de peptide, pare a fi subiectul celor mai mari variaii
moleculare. n plus, modificrile post-translaionale necesare formrii fibrilei de colagen mature din
peptide, procese care n anumite cazuri nu sunt specifice unui singur tip de peptid, extindaria
defectelor biochimice posibile. mpreun, aceti factori conduc la un spectru larg de fenotipuri
clinice dup cum este cazul a 4 tipuri distincte de osteogeneza imperfect (OI). Cele 4 tipuri de OI
sunt rezultatul direct al sintezei anormale de colagen tip I i deci de MEC. Astfel apar defecte la
nivelul sintezei intracelulare a pre-procolagenului i al hidroxilrii resturilor de Pro i Lys.
Deoarece Col reprezint aproximativ 90% din osul demineralizat (w/w) este uor de imaginat
repercusiunile col I anormal asupra formrii oaselor.
Trstura comun a tuturor formelor de OI este fragilitatea oaselor ce deriv din anomaliile
moleculelor de colagen formatoare ale matricei osoase. n funcie de natura defectului, exist o
variaie n gradul severitii fragilitii oaselor. n linii mari, fragilitatea poate fi legat de defectul
molecular i gradul n care structura moleculei rezultate este anormal. Trebuie subliniat c exist o
variabilitate n modul de transmitere ereditar ntre tipuri dei majoritatea sunt transmise ca trsturi
autozomale dominante.
Dpdv clinic, OI tip II este cea mai dramatic dintre cele 4 tipuri generale i cel mai mult
studiat. Transmiterea ereditar esteatt autozomal ct i recesiv, dei cele mai multe cazuri par a
deriva din mutaii dominante. Nou nscuii afectai sunt relativ uor de identificat deoarece ei
prezint macrocefalie cu absena mineralizrii observat n mod evident radiografic. n plus,
extremitile sunt mai scurte i cavitatea toracic este disproporional mai mic. n mod remarcabil,
n imediata perioad de la naterenu sunt comune fracturi importante, probabil datorit tendinei
spre prematuritate combinat cu mineralizareasczut. Majoritateaacestor copii mor pn la vrsta
de o lun i de obicei sfresc toi pn la 1 an. n cazul copiilor care supravieuiesc acestei
perioade, frecvena fracturilor crete, mai degrab datorit manipulrii n timpul ngrijirii dect
datorit unei cauze intrinseci a osului anormal.
Studiile moleculare realizate pe celule i esuturi de la aceti pacieni demonstreaz nc o dat
c un singur fenotip poate fi comun mai multor genotipuri. Au fost identificate 3 modificri
structurale genice diferite, 2 la nivelul genei ce codific pentru 1I pe cromozomul 17, i cealalt
localizat pe cromozomul 7 n gena ce codific pentru 2I. Prima din aceste mutaii este o deleie
intron-intron care a avut ca rezultat pierderea a 3 exoni dintre ei i a condus la sinteza unui
propeptid 1 anormal de scurt. A 2 mutaie este o inserie carea determinat duplicarea unei poriuni
7

a secvenei de aminoacizi i a condus la 1anormal de lung. n cele din urm, o deleie n gena
structural pro2 a fost prezentat a avea ca rezultat un propeptid 2 care avea cu 180 resturi de
aminoacizi mai puin dect normal. Dat fiind complexitatea modificrilor post-translaionale, ca de
exemplu hidroxilarea enzimatic i plierea, caresunt dependente de secvena peptidic corect i
orientarea i sarcina propriu-zise ale lanului, nu este dificil de imaginat cum aceste mutaii ar afecta
produsul genic. ntr-adevr procolagenul anormal de scurt format ca rezultat fie al primei fie al celei
de-a 3 mutaii a fost gsit a fi mult mai ncet secretat dect normal, deoarece a fost supus unei
modificri excesive n interiorul osteoblastelor. Deoarece asamblarea triplu helixului ncepe de la
extremitatea C ctre N, mutaiile localizate la nivelul extremitii C vor avea un efect profund
asupra ntregului triplu helix. Modificareaexcesiv este considerat a diminua secreia din
fibroblaste i osteoblaste n MEC i ulterior a destabiliza produsul secretat.
Examinarea ulterioar a defectelor genetice n pacienii tip II a fcut evident faptul c
majoritatea indivizilor afectai deriv de la mutaii punctiforme ce implic substituii ale perechilor
de baze, mai degrab dect deleii ce implic mii de astfel de pb. n anumite situaii, exist o
substituie a unei pb ce are ca rezultat inseria unui rest de Cys (mai mare) n locul unei Gly din
domeniul molecular care formeaz triplu helix al lanului 1, mpiedicnd astfel procesul normal de
asociere molecular. Alte mutaii punctiforme ce conduc substituia Gly cu Arg sau Asp au avut
efecte similare, att n ceea ce privete formarea colagenului anormal ct i manifestarea OI tip II.
Prezena moleculelor anormale de colagen este de ateptat a declana un turnover crescut. Rolul
vitezei crescute de degradare n patogeneza maladiei rmne nedeterminat.
Osteoblastele, principalele productoare de colagen osos, prezint o activitateasecretorie
ntrziat ct i un catabolism crescut al colagenului anormal. ntotdeaunaexist un anumit procent
de colagen normal. Totui raportul colagen anormal/colagen normal necesar pentru dezvoltarea
unui fenotip anormal nu se cunoate.
Dpdv clinic, OI tip III este la fel de dramatic, diferind de tipul II prin prezena fracturilor
perinatale i chiar o supravieuire mai ndelungat n medie. Tipul I i IV sunt n general mai blnde
n ceeace privete fracturile. Tipul I are un efect slab asupra dimensiunilor sau deformitii oaselor
i tipul IV determin deformiti osoase detectabile i ntr-o anumit msur-dimensiuni mici.
Se poate spune c mutaiile care conduc la oricare dintre formele de OI sunt concentrate la
genele structurale. Evenimentele ulterioare aberante celulare sau extracelulare ce conduc la
formarea oaselor anormale sunt o consecin a interaciei anormale a mecanismelor post-
translaionale ce acioneaz asupra substratului anormal.
Determinri de enzime serice n boli ale oaselor
Fosfataza alcalin, secretat de osteoblaste ce catalizeaz hidroliza unor esteri organici ai
acidului fosforic, este la ora actual singura enzim cu importan practic pentru patologia
esutului osos. Izoenzima de origine osoas difer de fosfataza alcalin hepatic printr-o mai mare
susceptibilitate la inactivarea prin cldur i printr-o migrare electroforetic mai lent.
Activitatea fosfatazei alcaline de origine osoas crete n ser de cte ori are loc o reacie
osteoblastic asociat cu formarea sau repararea esutului osos. Aa se explic i faptul c la vrsta
copilriei i, n general, n perioada de cretere (pn la 15-17 ani) activitatea seric a ALP prezint
valori duble sau chiar triple fa de cele ntlnite la aduli.
Rahitismul evolueaz cu creteri importante ale ALP serice, iar tratamentul adecvat cu vitamina
D reduce activitatea enzimei la valori normale corespunztoare vrstei
Hiperparatiroidismul este caracterizat de creteri ale ALP, mai ales atunci cnd sub aciunea
hormonului paratiroidian n exces se ajunge la decalcifieri osoase i la o reacie osteoblastic
compensatorie. n hiperparatiroidismul primar(adenom al paratiroidelor) se ajunge la o important
hipercalcemie i hipofosfatemie (cu hiperfosfaturie) care alturi de creterea ALP contribuie
lastabilirea diagnosticului.
Boala Paget se caracterizeaz printr-un oarecare paralelism ntre procesele de osteoliz i
osteogenez i respectiv o alternare pe diverse zone a acestor procese astfel nct calciul resorbit
dintr-o zon de liz a osului este utilizat ntr-o alt zon. Ca urmare, modificrile suferite de calciul
i fosfatul seric sunt nesemnificative, iar valorile mult crescute ale ALP sunt utile n diagnosticul de
laborator al acestei afeciuni osoase.
Procesele tumorale primare sau secundare ale scheletului se nsoesc de creteri ale ALP, n
msura n care dau natere la o reacie osteoblastic. De exemplu, tumorile primare osteogene
evolueaz cu valori ridicate ale activitii serice ALP, n timp ce sarcoamele osteolitice (sarcom
Ewing, reticulosarcoame ale oaselor) activitatea enzimei se situeaz n limite normale.
Reacii osteoblastice i implicit creteri ale activitii ALP se constat n metastazele pornite
dintr-un carcinom de prostati doar n mai mic msur n caz de metastaze pornite din carcinoame
mamare sau alte procese tumorale. Totui, valorile normale ale ALP la un bolnav cu o afeciune
neoplazic nu pot exclude prezena metastazelor osoase care pot evolua uneori doar osteolitic,
nefiind nsoite de o reacie osteoblastic. n acest sens este de menionat c leziunile osoase din
mielomul multiplu nu se nsoesc de creteri ale activitii ALP n ser.
Osteoporoza afecteaz persoanele de vrst avansat i n special femeile dup vrsta
menopauzei i se traduce prin pierderea progresiv i lent de esut osos. Din pcate, laboratorul
contribuie n mic msur ladiagnosticul osteoporozei, iar valorile ALP nu sunt semnificativ
modificate
9

Scderi ale ALP au fost semnalate n afeciuni ce evolueaz cu o ncetinire a osificrii i
nensoite de reacii osteoblastice, ca de exemplu n deficitul sever de vitamin C, hipotiroidism
sever instalat nc din copilrie, precum i n caz de inhibare a enzimei ca urmare a perfuziilor cu
EDTA administrate n scop terapeutic la subiecii intoxicai cu plumb. Cele mai importante scderi
ale ALP de origine osoas sentlnesc ns n hipofosfatazie, o afeciune genetic ce evolueaz cu
fenomene de rahitism rezistent la terapia cu vitamina D.
Atunci cnd contextul clinic nu permite o orientare asupra provenienei ALP serice i cnd nu
sunt condiii pentru diferenierea enzimei osoase fa de cea hepatic se recomand
explorareaactivitii serice a glutamiltransferazei. Astfel, creteri concomitente ale ALP i GT
atrag atenia spre o origine hepatic a ALP n cadrul unei colestaze, pe cnd o cretere izolat de
ALP poate sugera izoenzima de provenien osoas.

Cancerul osos


Cancerul este asociat cu o imbolnavire semnificativa a scheletului. Acest lucru a fost
evidentiat in 1889 cand Stephen Paget a observat ca in cancerul de san oasele sufera in mod
special lucru ce nu poate fi explicat printr-o singura teorie, iar acest lucru apare mult mai clar in
cazurile de cancer de tiroida unde depozitarea secundara se realizeaza in oase cu o frecventa
surprinzatoare. Deasemenea el a notat faptul ca o degradare generala a oaselor are loc uneori in
cancerul de san. Aceste observatii sunt acum clare, in cancer pot fi implicate oasele in mod direct
fie prin mecanisme metastazice fie prin mecanisme umorale.
Cancerul afecteaza osul pe diferite cai:
1. Elaborarea indirecta de factori ce actioneaza sistematic asupra organelor tinta ca oasele
si rinichi, perturband homeostazia calciului.
2. Localizarea si raspandirea directa a tumorilor osoase
3. Implicarea directa prin tumori osoase primare.
Trei din cele mai comune neoplasme la om sunt la san, prostata si cancerul pulmonar, toate
afectand scheletul.
La marea majoritate a pacientilor cu cancer, oasele sunt implicate prin raspandirea
metastazica sau ca un rezultat al efectelor sistematice ale factorilor producatori de tumori in oase si
rinichi.
In 1996 numarul estimat de cazuri de cancer la barbati include 317 000 cazuri de cancer de
prostata si 98 900 cazuri de cancer de plamani, 184 300 cazuri de cancer de san si 78 100 cancer
pulmonar diagnosticat la femei. Cancerul de plamani si de prostata sunt responsabile pentru o
mortalitate cuprinsa intre 41 400 94 400 in timp ce cancerul de san si pulmonar ucide 44 300 64
300 de femei.
In ciuda progresului in terapia cancerului, statisticile indica faptul ca rata mortalitatii de
cancer pulmonar este in continua crestere la femei. Astfel, imbunatatirea terapiei si prevenirea este
importanta pentru intelegerea patofiziologiei efectelor cancerului de oase.

HOMEOSTAZIA OSOASA SI A CALCIULUI

A. Remodelarea osului
Osul este singurul tesut afectat de cancer care isi continua remodelarea sub influenta
hormonilor sistematici si a factorilor de crestere din oase.
Osul cortical este puternic mineralizat, iar activitatile metabolice si celulare sunt relativ
scazute. Osul cortical reprezinta cam 85% din masa osoasa a organismului si este mult mai
abundent in oasele lungi ale scheletului apendicular.
Mineralizarea normala a matrixului osos depinde de o cantitate adecvata de vitamina D, Ca
si P. Matrixul osos mineralizat contine o cantitate mare de factori de crestere TGF si IGF II.
Factorii de crestere sunt eliberati din matrixul osos ca rezultat al resorbtiei osoase, o componenta
normala a procesului de remodelare necesara pentru a mentine integritatea structurala a osului.
Portiunea interna a osului consta din maduva osoasa multicelulara in care se gasesc celule stem
hematopoetice, celule stromale si celule imune. Celulele stem hematopoetice au un potential
diferentiat in formarea elementelor sangvine si a osteoclastelor, in timp ce celulele stromale suporta
diferentierea celulelor hematopoetice. Celulele din maduva osoasa, stromale si imune, produc
citochine si factori de crestere care mediaza interactiunea celula celula in formatiunile autocrine,
paracrine si sau juxtacrine.
Celulele canceroase sunt retinute in os iar concentratiile ridicate de factori de crestere si
citochine din micromediul osos furnizeaza un mediu fertil in care celulele pot creste. Cand celulele
tumorale stimuleaza resorbtia osteoclastica a osului, acest micromediu osos este mult mai bogat in
factori de crestere care perturba remodelarea normala a oaselor, ca rezultat al unei distrugeri osoase.

B. Homeostazia calciului
Concentratia Ca din sange este stabila la indivizii normali datorita unui sistem reglator ce
implica actiunea a trei hormoni calciotropici in organele tinta: oase, intestine si rinichi.
Homeostazia calciului este dependenta de interactiunea PTH 1,25 (OH)
2
D
3
si calcitonina
din aceste organe pastrandu-se o concentratie de calciu foarte scazuta.
11

1. PTH este sintetizat in celulele principale din glanda paratiroida si secretia ei este in mare
masura dependenta de concentratia calciului din lichidul extracelular. Concentratia serica de PTH
este scazuta iar concentratia serica de calciu este crescuta. Receptorul pentru calciu care mediteaza
feedback-ul negativ a fost izolat din celulele paratiroide bovine si este modificat in bolile din
familia hipercalcemie hipocalciuric benigna si dominant autozomale. Metabolitii vitaminei D scad
sinteza de PTH in vivo si in vitro.
Actiunea biologica a PTH include:
Stimularea resorbtiei osoase si eliberarea calciului si fosfatului din oase
Stimularea resorbtiei de calciu si inhibarea resorbtiei fosfatului din tubii renali
Stimularea productiei renale de 1,25 (OH)
2
D
3
care creste absorbtia intestinala de Ca si
P
Terminatia amino a moleculei de PTH leaga receptorul PTH, un membru al familiei
proteinei G ce cupleaza receptorii ce contin 7 domenii transmembranare. Recent au fost identificati
si alti receptori pentru PTH.
Receptorul PTH 2 este abundent in creier si pancreas, functia lui nu este inca elucidata.
Metabolismul PTH este complex iar peptidele active biologic au o viata mai scurta de 4
minute (20). PTH este rapid evidentiat in ficat si rinichi.
2. Calcitonina
Concentratia calciului din plasma are un important reglator al secretiei de calcitonina.
Cresterea concentratia de calciu din plasma determina o crestere a secretiei de calcitonina iar
scaderea concentratiei ionilor de calciu inhiba secretia de calcitonina. Aceste schimbari sunt
mediate direct de receptorii calciului din celulele parafoliculare ale glandei tiroide.
Hormonii peptidici gastrointestinali, in particular gastrina, sunt potentiali secretori de
calcitonina.
Rolul biologic precis al calcitoninei in toata schema homeostaziei calciului este incert.
Calcitonina inhiba direct resorbtia osoasa iar efectul este rapid, avand loc in cateva minute de la
administrare, inhibare acompaniata de productia de cAMP.
Receptorul calcitonin (30) este o proteina G cu 7 domenii transmembranare cu structuri
asemanatoare PTH/PTHrP si cu receptorii secretin. Timpul de injumatatire al calcitoninei este
masurat in minute iar metabolismul are loc predominant in rinichi. Anormalitatile clinice ale
secretiei de calcitonina include carcinoma tiroidiana medulara, cancerul pulmonar si tumori
carcinoide ale pancreasului.
3. Calcitroil
Hormonul steroidian calcitroil sau 1,25 (OH)
2
D
3
este un metabolit biologic activ al
vitaminei D. Precursorul vitaminei D este ingerat in dieta sau sintetizat in piele de la 7-
dehidrocolesterol prin expunerea directa la soare. Hidroxilarea are loc in ficat la C25 a 25-hidroxi
vitamina D [25 (OH)D], precursorul lui 1,25 (OH)
2
D
3
. 25(OH)D este hidroxilat la C1 in rinichi
prin 1 hidroxilaza, un complex enzimatic mitocondrial citocrom P450 localizat in nefronul
proximal, formand 1,25(OH)
2
D
3
. 1 hidroxilaza renala din 25(OH)D este punctul de control in
metabolismul vitaminei D fiind raspunzator de concentratia de fosfor, PTH si calciu.
PTH si concentratia scazuta de fosfat cresc independent productia de 1,25(OH)
2
D
3
in timp
ce hipercalcemia si 1,25 (OH)
2
D
3
inhiba activitatea 1 hidroxilazei renale. In conditii fiziologice,
rinichiul este singura sursa de 1,25(OH)
2
D
3
. Alte locuri extrarenale importante de 1,25(OH)
2
D
3
sunt
placenta si tesutul granulomatos. Timpul de injumatatire a 1,25(OH)
2
D
3
in circulatie este de
aproximativ 5 ore la om. 50% este excretat ca metaboliti urinari si 50% ca metaboliti fecali.
1,25(OH)
2
D
3
creste concentratia de calciu si fosfor prin cresterea absorbtiei calciului si
fosforului din tractul gastrointestinal.
1,25(OH)
2
D
3
asigura o rezerva de Ca si P la suprafata osului pentru mineralizarea matrixului
osos. Deficienta de 1,25(OH)
2
D
3
sau 1 hidroxilaza rezultata in osteomalacie este determinata de
mutatii in receptorul vitaminei D. Recent s-a evidentiat la soarecii cu deficienta in gena 24
hidrixilaza ca acesti metaboliti au rol in metabolismul osos.

C. Apararea impotriva hipo si hipercalcemiei
ORGAN HIPOCALCEMIE HIPERCALCEMIE
Paratiroida secretia de PTH secretia de PTH
Rinichi GFR filtrarea Ca
++
reabsorbtia Ca
++
1,25(OH)
2
D
3

GFR filtrarea Ca
++
resorbtia Ca
++
1,25(OH)
2
D
3

Tract gastrointestinale absorbtia Ca
++
absorbtia Ca
++
schelet resorbtia osoasa resorbtia osoasa

MECANISME UMORALE PRIN CARE TUMORILE SOLIDE AFECTEAZA
SCHELETUL

I . Hipercalcemia
Calciu seric total 10mg/dl la adult
Concentratia plasmatica normala de Ca este de 1,12 1,23 mmol/l.
Cauzele comune ale hipercalcemiei sunt hipertiroidismul si malignitatea.
a) Trasaturi clinice ale hipercalcemiei
Simptomele variaza de la un pacient la altul
13

NEUROLOGIC SI PSIHIATRIC
Letargie, somnolenta
Confuzie, dezorientare
Perturbarea somnului, cosmaruri
Iritabilitate, depresie
Hipotonie, coma
GASTROINTESTINAL
Anorexie
Constipatie
Pancreatita acuta
CARDIOVASCULAR
Aritmie
Sinergism cu digoxin
? hipertensiune
RENAL
Poliurie, polidipsie
Hipercalciurie
Nefrocalcinoza
Dereglarea filtrarii glomerulare
In general cancerul evolueaza cand este prezenta hipercalcemia
b) Mediatorii umorali ai hipercalcemiei in malignitate
Malignitatea este cauza hipercalcemiei la pacientii spitalizati iar hipercalcemia asociata cu
malignitatea este una din cele mai comune sindroame paraneoplazice.
Hipercalcemia care are loc in malignitate se datoreaza:
Secretiei de factori umorali de catre tumori care actioneaza sistematic in organele tinta:
oase, rinichi si intestin, perturband homeostazia calciului
Secretiei de factori locali de catre tumori in oase, metastazic sau hematologic, care
stimuleaza direct resorbtia osoasa
Coexistenta hiperparatiroidismului primar

PTHrP desi cancerul a fost asociat cu hipercalcemia, Fuller Albright a presupus un sindrom al
productiei de hormoni octopici la pacientii cu hipercalcemie, carcinom renal si o metastaza osoasa
solitara (44). Sindromul se refera la pseudohiperparatiroidism sau hiperparatiroidism ectopic.
Trasaturile biochimice ale hipercalcemiei asociate cu malignitatea prezinta unele
similaritatii cu cele aparute in hiperparatiroidism (HPT). Concentratia PTH din plasma este
supresata in acest sindrom exceptie facand cazurile rare de productie ectopica de PTH sau
hiperparatiroidismului primar. Concentratia 1,25 (OH)
2
D
3
din plasma este in general scazuta
exceptand unele malignitati hematologice cand mediatorul umoral este 1,25 (OH)
2
D
3
.
Dupa observatiile lui Albright, PTHrP a fost purificat din cancerul pulmonar uman, cancerul
de san si carcinoma celulelor renale. Este evident ca PTHrP, si nu PTH, este mediatorul major al
malignitatii hipercalcemiei umorale desi in 4 cazuri a fost raportata prezenta PTH.
Stimularea adenilat ciclazei in rinichi si sistemul osos, creste reabsorbtia de Ca la nivelul
tubului renal si resorbtia osoasa favorizata de osteoclaste, scazand cantitatea de P renal si stimularea
1 hidroxilaza.
PTHrP a fost gasit in variate tipuri de tumori asociate cu hipercalcemia incluzand carcinoma
scvamoasa, cancerul de san si renal. Desi majoritatea carcinoamelor celulelor scvamoase produc
PTHrP, cauza hipercalcemiei poate depinde de nivelul expresiei genice PTHrP care poate fi
determinata prin transcriptia diferentiala a promotorului genei PTHrP. Reglarea PTHrP este
complexa iar factorii ca PRL, factorii de crestere epidermal, insulin, IGF I si II, TGF, IGF ,
angiotensin II si protooncogena src au o expresie crescuta in timp ce glucocorticoizii si 1,25
(OH)
2
D
3
au o expresie scazuta.
Estrogenul are o expresie a PTHrP crescuta in tesutul uterin. Mutatii in codonii 248 si 273 a
genei supresoare de tumori p53 reprima expresia genei PTHrP in unele carcinoame ale celulelor
scuamoase. Inhibitorul mortii celulare Bcl 2 este scazut in calea de semnalizare necesara pentru
dezvoltarea normala a scheletului.
Gena PTHrP umana este complexa si mult mai mare decat gena PTH umana. Are
aproximativ 15kb, 9 exoni si 3 promotori.
3 izoforme PTHrP ale aminoacidului 139, 141 si 173 exista in multiple specii ale ARNm
PTHrP.
Dexometazona scade in timp ce EGF si TGF cresc abundent in fiecare alternativa a speciei
de ARNm. Tratamentul cu EGF creste transcriptia de la promotorul 1 si 2 si stabilizeaza exonul VII
si IX ce contin transcripte in linii celulare variate.
PTHrP a fost detectat in variate tipuri de tumori ca si in tesuturile normale fiind evidentiat
ca un hormon cu rol in fiziologia normala.
PTHrP poate fi important in:
Reglarea diferentierii cartilaginoase si formarea osului dar si osificarea endocondriala
Cresterea si diferentierea pielii, a glandelor mamare si a insulelor pancreatice
Functionarea cardiovasculara
Relaxarea muschilor netezi din uter, vezica, artere, stomac si ileum

HHM Hipercalcemia umorala de malignitate
In ciuda asemanarilor intre HHM si HPT si actiunile biologice similare ale lui PTHrP si
respectiv PTH exista diferente inexplicabile. Pacientii cu HHM mediat de PTHrP au concentratii
scazute de 1,25 (OH)
2
D
3
in ser fata de pacientii cu HPT. Studiile clinice in care pacientii normali au
primit infuzii pe termen scurt cu PTHrP sau PTHrP au relevat o crestere a concentratiei de 1,25
(OH)
2
D
3
spre deosebire de aceea care au primit o infuzie similara cu PTH.
Studiile asupra sobolanilor au relevat rezultate similare. Femelele de soareci nuzi infuzate cu
PTHrP sintetic, timp de 7 zile au prezentat hipercalcemie, hipofosfotemie si o crestere a
concentratiei de 1,25 (OH)
2
D
3
. Masculii de soareci nuzi purtand celule tumorale ovariene de
15

hamster chinezesc transfectate cu cDNA de la prepro PTHrP sau prepro PTH au dezvoltat
hipercalcemie similara si concentratii plasmatice crescute de 1,25 (OH)
2
D
3
comparativ cu animalele
de control ce poarta tumori CHO netransfectate. In plus cresterea similara a Ca
+2
din sange si
concentratiile de 1,25 dihidroxi vitamina D au fost observate la soarecii nuzi purtatori de tumori
CHO care au fost stimulati sa secrete mutantii PTHrP truncati la capatul COO- terminal.
Concentratiile seroase de osteocalciu cu markeri pentru formarea osoasa au fost crescute
semnificativ in pacientii cu PTH fata de cei normali. In acelasi studiu concentratiile seroase de
osteocalciu la pacientii hipercalcemici cu metastaze au fost semnificativ mai scazute comparativ cu
cele ale controlului normal in timp ce pacientii normocalcemici cu metastaze osoase au avut valori
similare cu oamenii normali. Aceste concentratii de osteocalciu s-au corelat cu parametrii
histomorfometrici ai formarii dar nu si cu resorbtia osoasa.
Studii realizate cu infuzii PTHrP la rozatoare au relevat o crestere a resorbtiei osoasa ca si
formarea oaselor asa cum s-a aratat prin histofotometrie.
In contrast cu soarecii nuzi ce poarta carcinoame scvamoase celulare umane secretoare de
PTHrP au demonstrat o resorbtie osoasa crescuta si o descrestere a formarii osoase.
S-a aratat ca EGF stimuleaza expresia PTHrP intr-o linie celulara de cheratinocite ca si intr-
o linie epiteliala mamaliana in timp ce TGF2 amplifica expresia PTHrP in carcinoame celulare
scuamoase umane ale plamanului.
Il-6, TNF, IGF I si IGF II au crescut productia de PTHrP in vitro in carcinoamele celulare
scvamoase umane.
Modalitatea principala prin care cancerul de san afecteaza oasele este prin mecanismele
metastatice.
Hipercalcemia este asociata cu cancerul de san, acest lucru intalnindu-se la aproape 10% din
femei. PTHrP este clar un factor semnificativ in medierea hipercalcemiei in cancerul de san.
Mecanismele responsabile pentru hipercalcemia asociata cu malignitatea hematologica sunt
multifactoriale si includ secretia citochinelor locale active la nivelul osului precum Il-6, Il-1 si
limfotoxina TNF din tumorile osoase sau din efectele sistemice ale factorilor produsi de tumori,
precum 1,25 (OH)
2
D
3
.
Unii pacienti cu limfoame non-Hodgkiniene, limfoame Hodgkiniene, mieloame multiple si
macroglobulinemia lui Waldestrom au concentratii plasmatice crescute de PTHrP.
Administrarea de IL-1 la soareci au determinat hipercalcemie. TNF2 uman si TGH2 au
stimulat resorbtia osoasa in vitro si au determinat hipercalcemie in vivo. TNF2 a determinat de
asemenea hipercalcemie fara o crestere a cAMP.
Prostaglandinele din seria E sunt stimulatori putenici ai resorbtiei osoase desi rolul lor in
distrugerea osoasa asociata cu malignitatea ramane neclar.
La toti pacientii cu hipercalcemie asociata cu malignitatea se manifesta o resorbtie osoasa
crescuta si de asemenea in multe cazuri s-a observat o crestere a resorbtiei de Ca
+2
la nivelul tubilor
renali, chiar in tumorile neasociate cu producerea de PTHrP.
Terapia medicala este prin urmare indreptata spre inhibarea resorbtiei osoase si stimularea
excretiei renale de Ca
+2
. Deoarece hipercalcemia asociata cu cancerul este adesea insotita de
deshidratare, este esentiala marirea volumului de apa cu saruri isotonice.
Bifosfonatii, omologii pirofosfatului, au devenit cei mai utili agenti antiresorbtivi pentru
tratamentul hipercalcemiei.
Pamidronatul este un aminobifosfonat potent disponibil pentru tratamentul hipercalcemiei
malignitatii. Medicamentul combina eficacitatea inalta cu profilul scazut de toxicitate. Administrat
cu o infuzie la 24 h, pamidronatul a normalizat concentratiile de Ca
+2
la 30% din pacientii care au
primit 30mg, 61% din pacientii care au primit 60mg si 100% la cei care au primit 90mg.
Terapia de succes cu bifosfonati este asociata cu o crestere a concentratiilor plasmatice de
PTH si 1,25(OH)
2
D
3
cu o descrestere a markerilor biochimici ai resorbtiei osoase. O metoda
eficienta spre a obtine o reducere mai rapida a Ca
+2
seric este de a utiliza combinatia calcitonin
pamidronat. Calcitonina activeaza rapid spre o scadere a Ca
+2
seric, desi uneori efectele sale sunt
doar trecatoare. Calcitonina inhiba resorbtia osteoclastica la nivelul oaselor si resorbtia Ca
+2
de la
nivelul tubilor renali.
Plicamicin sau mitramicin este de asemenea un inhibitor potential al resorbtiei osoase.
Acesta inhiba sinteza RNA dependenta de DNA, in celulele tumorale, prin legarea la regiunile
promotor ale DNA, prevenind astfel transcriptia.
Azotatul de galiu este alt agent antineoplastic care induce hipocalcemia la pacientii cu
cancer care il primesc. El inhiba resorbtia osoasa osteoclastica si pare a fi mai eficace in diminuarea
concentratiei de Ca fata de calcitonina si etidronat. Galiul este excretat de ficat si prezinta o
nefrotoxicitate semnificativa.

Osteomalacia oncogenica
Osteomalacia oncogenica este o dereglare asociata cu tumorile, recunoscuta prima data in
1947, care este caracterizata prin hipofosfotemie, fosfaturie, normocalcemie si osteomalacie.
Concentratia de fosfataza alcalina serica este crescuta si concentratia seroasa de 1,25(OH)
2
D
3
este
scazuta.
Tumorile asociate cu aceasta dereglare sunt de origine mezenchimala, mici si benigne desi
au fost ocazional asociate cu tumorile maligne.
17


MECANISME LOCALE PRIN CARE TUMORILE AFECTEAZA SCHELETUL

Hipercalcemia asociata cu cancerul confera un prognostic nefavorabil cu o supravietuire de
mai putin de 3 luni . Totusi, majoritatea pacientilor cu metastaze osoase nu sunt hipercalcemici si in
cazul cancerului de san, pacientii pot supravietui mai mult de 90 de luni dupa detectarea primei
metastaze osoase. Autopsiile au relevat metastaze osoase la 70% din femeile care au murit datorita
cancerului de san. Acest lucru ne ambitioneaza sa incercam sa intelegem care sunt mecanismele
responsabile pentru aceste complicatii ale cancerului, care efectiv au scazut morbiditatea.

Manifestari clinice
Efectele locale si sistemice ale cancerului osos sunt mediate printr-o cale finala comuna,
osteoclastul. Metastazele osteoblastice sunt asociate cu dureri osoase si sindroame de compresare a
nervilor, iar spre deosebire de metastazele osteolitice, metastazele osteoblastice pot cauza
hipocalcemie.
In general, situsurile fracturilor patologice comune includ corpurile vertebrale si epifizele
proximale ale oaselor lungi. Compresarea maduvei spinarii este un eveniment catastrofal deseori
asociat cu metastaze osoase si poate fi datorat direct tumorii care preseaza maduva spinarii, fracturii
corpurilor vertebrale datorata leziunilor osteolitice sau supracresterii osoase, a leziunilor
osteoblastice.
Mecanismul prin care hipercalcemia este considerata a fi o sinteza locala de factori tumorali
care stimuleaza resorbtia osteoclastica osoasa, ca TNF, IL-6 si IL-1. Totusi, este clar ca mediatorii
umorali ai hipercalcemiei, ca PTHrP, pot media osteoliza locala, chiar si in absenta hipercalcemiei
si concentratiilor crescute de PTHrP. In plus, daca tumoarea avanseaza in os este destul ca factorii
tumorali sa fie produsi in cantitati care vor ajunge in circulatia sistemica si pot avea efecte la
distanta.
Fiziopatologia procesului metastatic al osului
Cancerele de san si de prostata sunt cele mai comune malignitati in care intalnim si
metastaze osoase. Cancerul de san este cel mai des asociat cu metastazele osteolitice, in timp ce
metastazele osteoblastice sunt mai des manifestate in cancerul de prostata. Cancerul de san si de
prostata, chiar daca este predominant litic sau blastic, deseori poate avea si componente osteolitice
si osteoblastice, fiind posibil ca ambele mecanisme sa se intalneasca la acelasi pacient.
Metastaza osoasa nu este un eveniment randomic, ci mai degraba un rezultat al factorilor
anatomici, fenotipului celulelor tumorale si posibil situsului metastatic pentru cresterea tumorii.
Circulatia sangelui dinspre situsul primar este un determinant semnificativ al metastazelor.
Distribuirea metastazelor catre diferite organe sunt prezise de consideratiile anatomice
numai in 40% din tumori. Totusi, alti determinanti ai situsului metastatic, ca proprietatile celulelor
tumorale si ale situsului metastatic sunt importante. Metastaza este un eveniment extrem de
complex care trebuie realizat inainte de stabilirea celulelor tumorale in situsul secundar.
Astfel, o celula tumorala trebuie:
sa se detaseze din situsul primar;
sa se formeze vase sangvine la nivelul tumorii, sau tumoarea sa patrunda pana la vasul
de sange;
sa supravietuiasca raspunsului imun al gazdei si fortelor fizice ale circulatiei;
sa se fixeze pe patul celular;
sa iasa din patul celular;
sa prolifereze in situsul metastatic secundar.
Evenimentele implicate in intrarea celulelor tumorale in sange sunt similare cu cele
implicate in patrunderea celulelor tumorale de la nivelul maduvei osoase in sange. Acestea includ:
1. atasarea celulei tumorale de membrana bazala;
2. secretia enzimelor proteolitice de catre celulele tumorale, care vor distruge membrana
bazala;
3. migrarea celulelor tumorale prin membrana bazala.
Atasarea celulelor tumorale de membrana bazala si de alte celule este mediata de moleculele
de adeziune celulara ca laminina si E-cadherina. Secretia substantelor de catre celulele tumorale, ca
metaloproteinazele faciliteaza distrugerea membranei bazale si dezvoltarea invaziei. Motilitatea
celulelor sau raspunsul chemotactic al acestora la diferiti stimuli sunt factori importanti pentru
invazia celulelor tumorale in situsul secundar.
Cancerul de san este unul dintre neoplasmele primare care prezinta osteotropism si o
afinitate mare pentru dezvoltarea la nivelul osului. Mai mult de 70% din femeile care au murit de
cancer de san au metastaze osoase. Mecanismele care insotesc acest osteotropism sunt complexe si
implica, caracteristici unice ale celulelor tumorale de la nivelul sanului sau osului.
Sindroame locale tumorale la nivelul osului
1. Metastaze osteolitice
Metastazele osoase cauzeaza deseori distructii osoase sau osteoliza. Desi cateva tipuri de
tumori, ca cele de prostata, plaman, rinichi si tiroida, sunt asociate cu leziuni osteolitice, cancerul de
san este cel mai comun. Un studiu realizat pe un esantion de 500 de pacienti care au murit datorita
cancerului de san au relevat ca 69% prezentau metastaze osoase si ca osul era situsul secundar cel
mai comun intalnit. La pacientii cu metastaze osoase supravietuirea medie a fost de 24 de luni,
comparativ cu 3 luni la pacientii la care metastazele s-au intalnit la nivelul ficatului.
19

Caracteristicile necesare celulelor tumorale pentru a avea fenotip metastatic includ:
a) producerea enzimelor osteolitice necesare pentru detasarea din situsul primar, invazia in
tesuturile moi, intravazarea, extravazarea si degradarea matrixului osos;
b) expresia sau pierdera moleculelor de adeziune celulara esentiale pentru detasarea din
situsul primar si oprirea in alt situs metastatic;
c) activitatae migratorie-calatoria in circulatie;
d) scaparea de sistemul imunitar al gazdei necesar supravietuirii;
e) capacitatea de a raspunde la chemoatractanti.
Desi aceste proprietati sunt comune celulelor tumorale care determina metastaze oricarui
organ, acestea sunt insuficiente pentru a explica propensitatea cancerului de san de a determina
metastaze osoase. Mai mult, este posibil ca celulele tumorale in cancerul de san prezinta
caracteristici specifice necesare ce vor cauza metastaza osoasa.
Deoarece osul este alcatuit din tesut puternic mineralizat, este mult mai rezistent la
distrugere ca alte tesuturi. Totusi, celulele tumorale care apar la nivelul osului poseda capacitatea de
a distruge osul. Analiza histologica a tumorii la nivelul sanului si metastazele osoase au relevat ca
celulele tumorale sunt adiacente resorbtiei osteoclastice a osului, si indica, ca celulele tumorale in
cancerul de san poseda capacitatea de a stimula resorbtia osteoclastica a osului.
Celulele tumorale ele sanului pot induce, fie diferentierea osteoclastica a celulelor
sistemului hematopoietic, fie activarea osteoclastelor mature deja prezente la nivelul osului, fie
ambele, prin eliberarea mediatorilor solubili printr-o cale de contact celula-celula. Evidenta clinica
si experimentala indica producerea de catre tumora a PTHrP ca un candidat major responsabil de
resorbtia osteoclastica a osului.
PTHrP a fost detectata prin imunohistichimie si prin hibridizare in situ in 92% din cancerele
de san cu metastaze osoase comparativ cu 17% din metastaze in alte situsuri, observatie care a
incurajat speculatia ca producerea de PTHrP ca agent de resorbtie a osului poate contribui la
abilitatea celulelor tumorale de la nivelul sanului pentru a determina metastaze osoase.
Cercetatorii au facut studii care au sugerat ca expresia PTHrP ce catre celulele tumorale este
importanta pentru dezvoltarea si pregresia metastazei la nivelul osului. Astfel s-a folosit o linie de
soareci MDA-MB-231 la care s-au inoculat celule tumorale de la nivelul sanului. Celulele MBA-
MB-231 au produs concentratii crescute de PTHrP si cresterea numarului de metastaze osteolitice.
In contrast, cand soarecii erau tratati cu anticorpi monoclonali antiregiunea 1-34 a PTHrP, inainte
de inoculare, numarul si marimea leziunilor osteoclastice a scazut.
Cercetarile experimentale au intarit ideea ca expunerea moleculelor de suprafata a celulelor
tumorale ca molecule care au ca tinta osul si, respectiv dezvoltarea metastazelor osoase. De
exemplu, celulele stromale ale maduvei exprima molecule de adeziune celulara vasculara (VCAM-
1), un ligand pentru integrina 41 pot adera preferantial la celulele stromale din maduva si
determina metastaza osoasa. Celulele CHO transfectate cu 41 cauzeaza metastaze osoase si
pulmonare. In acest studiu metastazele osoase sunt inhibate cu anticorpi monoclonali 41 sau
VCAM-1; expresii similare ale 31, 61 sau v1 nu induc metastaze osoase.
Desi multe dintre celulele tumorale de le nivelul sanului exprima receptori pentru integrina
v3 care lega proteinele matrixului osos, osteopontina, nu pot dezvolta metastaze, celulele cu
exprimare crescuta de v3 sunt mai putin probabile sa determine metastaze osoase. Astfel,
exprimarea de factori osteolitice de catre celulele tumorale, a moleculelor de adeziune si a factorilor
de motilitate au un impact semnificativ in abilitatea celulelor tumorale de a se dezvolta si de a
determina metastaze osoase.
Osul este unica tinta pentru metastaze deoarece implica o remodelare continua sub influenta
hormonilor si a factorilor de crestere locali. Matrixul osos este un depozit pentru factorii de crestere
cum sunt TGF si IGF-2, care sunt eliberate de substanta osoasa ca rezultat al resorbtiei
osteoclastice normale a osului. Alte celule pot produce citokine si factori de crestere care pot fi
potentiali factori de crestere tumorali sau factori care au actiune osteolitica.
TNF care este prezent in concentratii crescute la nivelul oaselor si este exprimat in
cancerul de san, cancerul asociat cu celulele stromale, in carcinoamele renale, scvamoase si in
adenocarcinoamele de san, alaturi de PTHrP. De fapt, dintre factorii de crestere prezenti la nivelul
substantei osoase ca TNF, IGF-1 si 2, FGFs1 si 2, BMPs si PDGF, numai TNF stimuleaza
semnificativ secretia PTHrP. TNF este abundent la nivelul osului si poate stimula exprimarea
PTHrP in celulele tumorale, fiind un factor important in stabilirea si progresia cancerului de san si a
metastazelor osoase.
TNF este un membru al unei superfamilii de proteine care sunt importanti reglatori ai
activitatii celulare osoase. Exista multe izoforme ale TNF care par a controla proliferarea si
diferentierea celulelor. Prototipul acestor izoforme TNF1 este inalt exprimat de osteoblaste si de
osteoclaste, este depozitat in matrix si este eliberat ca factor activat in timpul resorbtiei osteoclastice
a osului.
Efectele TNF includ: stimularea proliferarii celulelor mezenchimale, inhibitia cresterii
celulelor epiteliale, sinteza proteinelor extracelulare si cresterea adeziunii celulare. Aceste efecte ale
TNF sunt mediate prin interactii complexe. TNF leaga tipul II de receptor si acest complex
recruteaza si fosforileaza receptorul I care initiaza transmiterea semnalului mediata de proteinele
familiei Smad. Efectele TNF asupra celulelor tumorale sunt complexe si variabile. In celulele
tumorale, TNF inhiba cresterea, in timp ce in altele stimuleaza cresterea. Poate avea efecte asupra
apoptozei.
21

O alta proprietate a osului care poate explica predilectia anumitor tipuri de tumori de a se
dezvolta la nivelul osului este atractia chemotactica a celulelor tumorale circulante. Factorii de
crestere de la nivelul matrixului osos ca TNF, tipul 1 de colagen, osteocalcina si IFGs stimuleaza
chemotaxia celulelor tumorale. Mai recent, IGF-1 s-a dovedit ca stimuleaza integrina v5 ca
mediator pentru migrarea chemotactica in liniile de celule tumorale.
Alti factori tumorali in plus fata de factorii de crestere pot fi importanti reglatori ai expresiei
PTHrP in celulele tumorale de san ce determina metastaze osoase. Astfel multi factori asociati
tumorii ca EGF, TGF , IL-6, TNF, IGF-1 si IGF-2 au potential de a creste productia de PTHrP de
catre tumora, dar si de a modula efectele acesteia.
Aceste descoperiri au implicatii importante in efectele cancerului de san asupra scheletului.
celulele tumorale exprima PTHrP care poate afecta scheletul prin mecanisme umorale
sau osteolitice;
efectele PTHrP asupra osului pot fi crescute daca celulele tumorale exprima alti factori
de resorbtie osoasa;
cresterea celulelor tumorale la nivelul osului se pot superinmulti daca celulele tumorale
exprima PTHrP sau alti factori de resorbtie osoasa.
Cresterea resorbtiei osteoclastice a osului cauzeaza cresterea eliberarii de TNF, iar
rezultatele sunt:
o supraexprimare a PTHrP de celule tumorale de la nivelul sanului;
cresterea marita a celulelor tumorale;
chemoatractia altor celule tumorale prin factori ososi derivati.
Daca exprimarea PTHrP in situsul primar (sanul) indica o propensitate de metastazare si
distrugere a osului datorita capacitatii de resorbtie osoasa, tratamentul timpuriu cu inhibitori ai
resorbtiei osoase sau cu agenti care inhiba producerea, sau efectele PTHrP sunt necesare pentru a
preveni sau a intarzia exprimarea metastazelor osoase, precum si complicatiile cu dureri,
hipercalcemie, fracture si sindrom de compresare a nervilor.

2. Metastazele osteoblastice.
Acestea se intalnesc cel mai des in cancerul de prostata si mai putin in cancerul de san. Rar,
leziunile osteoblastice ale osului au fost descrise in alte malignitati cum sunt: varianta
osteosclerotica a mielomului, cancerul de colon, astrocitoma, glioblastoma, thimoma, carcinoid,
carcinom nazofaringeal, gliomatoza leptomeningeala, sindromul Zollinger-Ellison si carcinoamele
cervicale.
Deoarece cancerul de prostata este mai frecvent asociat cu metastazele osteoblastice,
celulele tumorale din cancerul de prostata trebuie sa aiba proprietati diferite de ale celorlalte tipuri
de tumori asociate cu metastazele osteolitice. Studiile au indicat ca metastazele osteoblastice sunt
probabil datorate factorilor solubili care sunt produsi de celulele tumorale care pot stimula formarea
osului.
Factorii osteoblastici. Cancerul de prostata este o sursa care stimuleaza activitatea
osteoblstelor. Urmatorii produsi tumorali par a fi importanti in generarea raspunsului osteoblastic al
celulelor tumorale in os:
I . TGF.
TGF este secretat de osteoblaste intr-o forma inactiva care este incorporata in matricea
extracelulara. TGF este sintetizat ca un comlex molecular format din TGF, capatul NH2-terminal
al precursorului TGF si proteina tarzie de legare a TGF (LTBP). Osteoblastele nu numai ca
produc TGF, dar poseda si o afinitate crescuta pentru receptori, dovedind astfel oportunitatea
stimularii autocrine a replicarii osteoblastelor. TGF latent poate fi activat de o serie de agenti: pH
acid sau proteaze ca plasmina sau catepsina D. TGF1 si 2 sunt omologi homodimerici disulfidici
de 25 KDa care au efect puternic asupra osului.
Functia locala a TGF poate fi foarte importanta in activitatea osteoblastelor. TGF
stimuleaza sinteza colagenului si regleaza exprimarea genelor si mARN pentru pro- I, colagen,
oateonectina, fosfataza alcalina, fibronectina, osteopontina si osteocalcina.
TGF creste abundenta proteinelor din matrix prin stimularea sintezei si inhibarea degradarii
lor. Este un factor stimulator al sintezei de colagen si fibronectina, dar si al secretiei de fibroblaste
si osteoblaste, actionand prin ARNm pentru colagen si fibronectina. TGF inhiba degradarea
proteinelor matrixului prin scaderea sintezei enzimelor care degradeaza matrixul, precum si crestera
sintezei inhibitorilor proteici. TGF determina diferentierea celulelor din linia osteoblastica.
Izoformele 1 si 2 ale TGF sunt produse in cancerul de prostata. TGF este produs fara
asociera cu LTBP, chiar si in tesuturile cu hiperplazie benigna, sau in cele normale. Alte cercetari
au aratat ca celulele prostatice secreta TGF1 in forma latenta.

I I . I GF-1 si I I .
IGF este un complex format din doi liganzi, IGF-1 si IGF-2, doi receptori si 6 situsuri de
legare a proteinelor. Majoritatea efectelor celulare ale IGFs sunt mediate de legarea peptidelor la
receptorul IGF-1. Afinitatea pentru receptorul IGF-1 este de 2-15 ori mai mare decat pentru
receptorul IGF-2. IGF-1 si IGF-2 sunt mitogeni slabi, dar au efecte clare de stimulare a diferentierii
osteoblastelor, evidentiindu-se si o crestere a sintezei osteocalcinei si tipului 1 de colagen. Ca
23

rezultat, IGFs determina formarea osului si scade degradarea colagenului si expresia colagenazei
interstitiale, functii care sugereaza rolul IGF in prezervarea matrixului osos.
Reglarea IGF in os este mai complicata datorita producerii de IGFBPs de catre osteoblaste,
care exprima toate cele 6 IGFBPs. Legarea lui IGF la una dintre aceste proteine poate inhiba sau
stimula efectul biologic al lui IGF. Legarea la IGFBP-1, de exemplu, scade activitatea biologica a
lui IGF-1. Pe de alta parte IGFBP-5 creste activitatea lui IGF-1.
IGFs sunt potenti mitogeni pentru cresterea celulelor umane de cancer de prostata si
cercetatori au demonstrat ca aceste celule exprima toate aspectele sistemului IGF: IGFs, receptorii
IGF si IGFBPs. Fluidele seminale umane contin IGF-1 si 2, IGFBP-2 si 4, ca si fragmente de
IGFBP-3 si proteaza IGFBP-3. Aceasta proteaza activa in fluidul seminal are rol de antigen specific
prostatic (PSA), in timp ce alte proteaze au fost gasite in cancerul de prostata. IGFBP-2 pare a fi
principala proteina de legare produsa in celulele cancerului de prostata si studile clinice au
demonstrat concentratii mari de IGFBP-2 si concentratii mici de IGFBP-3. Mai mult, corelatii intre
concentratiile de IGFBP-2 si PSA ca si intre IGFBP-2 si stadiul tumoral au fost observate la barbatii
cu cancer de prostata. Autori concluzioneaza ca o exprimare scazuta a IGFBP-3 in tesuturile
maligne de prostata se poate datora mecanismelor pre si / sau posttranslationale incluzand
proteoliza.
Bazandu-se pe observatiile prezente unui sistem IGF intact in cancerul de prostata, efectele
mitogenice ale IGF in cancerul de prostata, ca si in osteoblaste, dar si corelatiile pozitive intre
IGFBP-2 si PSA, arata ca producerea locala de IGF in os poate media raspunsul osteoblastic
caracteristic metastazelor de prostata.
I I I . Proteaze PSA.
PSA este o serinproteaza, o glicoproteina cu un singur lant cu activitate enzimatica
asemanatoare cu tripsina si chemotripsina. Desi s-a crezut initial ca PSA este produsa exclusiv de
celulele prostatice epiteliale, acum este folosita ca marker pentru cancerul de prostata. Cele 3 boli
clinice asociate cu concentratii serice crescute de PSA sunt: cancerul de prostata, hipertrofia
benigna prostatica, prostatita acuta bacteriana.
Concentratiile serice de PSA se coreleaza semnificativ cu prezenta metastazelor osoase.
Intr-un studiu realizat pe 521 barbati diagnosticati recent cu cancer de prostata, numai unul din 306
pacienti prezenta o metastaza osoasa, desi concentratia PSA era mai mica de 2ng/ ml. PSA
imunoreactiva a fost gasita in 27% din 174 cancere de san primare, ceea ce este destul pentru a
crede ca PSA este un produs al epiteliului prostatic.
Functia PSA in cancerul de prostata este neclara, dar activitatea sa proteolitica se poate
dovedi a fi importanta in generarea raspunsului osteoblastic in os datorita tumorii de la nivelul
prostatei. S-a dovedit ca PSA lizeaza IGFBP-3 in cel putin 7 fragmente cu mase moleculare
cuprinse intre 13-26 KDa. Trei dintre cele 5 situsuri proteolitice au activitate enzimatica
asemanatoare calicreinei in timp ce 2 au activitate enzimatica asemanatoare chimotriptinei.
Metastaza osoasa datorata cancerului de san este una dintre alte cateva carcinoame asociate
cu metastazele osteoblastice, dar are o frecventa mai scazuta ca cea observata in cancerul de
prostata.
Urokinaza plasminogen activatoare (uPA). uPA este un membru al familiei de serinproteaze
care include si activatorul plasminogenului din tesut (tPA). Aceste proteine sunt exprimate in
celulele normale, iar functia tPA este relatata in tromboliza intravasculara, in timp ce uPA este
implicata in proteoliza in timpul migrarii celulelor si remodelarii tesutului. Desi tPA si uPA au fost
identificate in tesuturi maligne, uPA pare a avea un rol predominant in malignitate prin promovarea
celulelor tumorale si invazia prin activarea plasminogenului la plasmina, care in schimb, cliveaza
componentele matrixului extracelular ca laminina, fibronectina si colagenul.
Exprimarea uPA in celulele cancerului de prostata PC-3 este crescuta de EGF si acidul
transretinoic si scazuta de dexometazona.
FGFs.
FGF-1 si 2 sunt prezente in matrixul osos si stimuleaza replicarea celulelor in sistemul osos,
dar nu cresc diferentierea osteoblastelor. Mai mult, pot juca un rol important in reparatia osoasa
unde mitogeneza celulelor osoase poate fi necesara.
FGFs creste expresia TGF in celule cu fenotip osteoblastic si efecte puternice de stimulare
a formari oaselor in vivo. Cand injectam local FGF creste cu 50% procesul de formare a osului.
Alte date sugeraza ca FGF-2 inhiba formarea osteoclasmelor. Totusi nu exista asociati directe intre
producerea de FGFs de catre tumora si metastaza osteoblastica.
BMPs.
BMPs este un polipeptid derivat al osului si, cu exceptia lui BMP-1, toti membri apartin
familiei TGF. In aceasta familie intra cel putin 15 membrii. BMP-2 si BMP-8 au secvente de gene
asemanatoare cu TGF.
BMPs stimuleaza replicarea si diferentierea celululor normale din linia osteoblastica. BMP-
2,4 si 7 induc diferentierea celulelor mezenchimale primitive in os cand sunt implantate subcutan.
BMP-3 scade resorbtia osteoclastica a osului si este chemotactic pentru monocite. BMP-7
supreseaza proliferarea celulelor si stimileaza expresia markerilor caracteristici pentru fenotipul de
osteoblast.
Endotelina-1(ET-1). ET-1 este cel mai recent factor implicat in generarea metastazelor
osteoblastice, fiind un vasoconstrictor. Epiteliul prostatic produce ET-1 si creste afinitatea
receptorilor ET-1 ce sunt prezenti in prostata. Concentratile de ET-1 in lichidul seminal sunt de 500
25

de ori mai mari ca cele din plasma. ET-1 stimuleaza mitogeneza in osteoblaste, iar osteoblastele au
afinitate ridicata pentru receptorii ET-1. Resorbtia osteoclastica si motilitatea osteoclasmelor sunt
scazute de ET-1. Mai mult, concentratile de ET-1 din plasma la barbati sunt crescute, cancerul de
prostata cu metastaze osoase fiind semnificativ intalnit.
Mecanismele responsabile de fenotipul osteoblastic predominant in cancerul de prostata ce
determina metastaze osoase este complex si este rezultatul producerii a numerosi factori tumorali.

I V. Aspecte hematologice.
Mielomul multiplu este o malignitate care este aproape invariabil asociat cu leziuni
distructive ale osului. 80% din pacientii cu mielom care prezinta metastaze osoase sunt cele mai
intalnite complicatii. Leziunile osoase datorate mielomului pot fi difuze sau localizate si clasificate
in trei tipuri. Aceste leziuni apar predominant in oasele bogate in maduva rosie si sunt asociate cu
cresterea activitatii osteoclastelor adiacente situsurilor cu celule mielomatoase. Aceasta sugereaza
ca mielomul produce factori solubili locali care stimuleaza resorbtia osteoclastica. La unii pacienti
pierderea osoasa este mult mai generalizata si are simptome asemanatoare cu osteoporoza.
La acesti pacienti celulele mielomatoase au tendinta de a se imprastia mult mai difuz in
scheletul axial. Mielomul ce determina afectarea osului tinde sa fie progresiv la majoritatea
pacientilor si poate fi folosit la majoritatea pacientilor ca un parametru de diagnostic.
Tipul osteolitic care se intalneste in mielomul multiplu poate fi destul diferit de celelalte boli
asociate cu alte malignitati, cum ar fi carcinomul de san. In metastaza determinata de mielom nu
intalnim o crestere a formarii de osteoblaste sau intensificarea activitatii acestora. Acest lucru este
corelat cu absenta unei cresteri a concentratiilor markerilor ce determina formarea osului, ce sunt
frecvent prezenti in celelalte tipuri de metastaze osteoblastice. Un mic numar cu mielom multiplu
cu metastaze osoase prezinta un tablou diferit de osteoscleroza osoasa. Mielomul osteoslerotic este
intalnit deseori in sindromul de polineuropatie si este asociat cu caracteristici cutanate si endocrine
care formeaza sindromul POEM.
Majoritatea pacientilor cu mielom au deformari osoase asociate cu dureri, susceptibilitate la
fracturi si cu sindroame de compresare a nervilor, asociate in final cu colapsul corpurilor vertebrale.
In jur de 30% din pacienti dezvolta hipercalcemie intr-un anumit stadiu si este de obicei asociata cu
infunctia renala (155). Fiziopatologia distrugerii osului este o caracteristica a mielomuluicare este
inca neclara.
Culturile de celule de mielom in vitro produc factorii care determina activarea osteoclastelor
ca IL-6, IL-1 si TNF sau limfotoxina. Limfotoxina este exprimata in liniile de celule B incluzand
si linii celulare de la pacienti cu mielom si este capabila de a cauza hipercalcemie si are efecte
asupra resorbtiei osteoclastice care nu pot fi diferntiate de cele produse de TNF.
IL-1 este un puternic stimulator al resorbtiei osteoclastice care creste formarea
osteoclastelor si proliferarea osteoblastelor si poate cauza hipercalcemie. IL-6 este o citokina care
are un important rol in crestere si reglare la pacientii cu mielom. Concentratiile de IL-6 in maduva
osoasa siin plasma sunt corelate cu stadiul bolii. Producerea de IL-6 este de 2-30 de ori mai mare l
pacientii cu mielom decat la cei normali. Celulele mielomatoase produc ocazitional PTHrP si
deoarece IL-6 poate stimula resorbtia osteoclastica mediata de PTHrP, are un important rol in
geneza distrugerii osoase asociata cu mielomul.
Poate exista un ciclu vicios in os intre celulele tumorale si factorii de crestere derivati din os
in cancerul de san, dar poate exista si o relatie similara intre procesul de resorbtie osoasa si mielom.
In acest ultim caz mediatorul responsabil este IL-6 care este un factor de crestere major pentru
celulele mielomatoase. In os stimularea resorbtiei osoase poate conduce la generarea IL-6, care in
schimb poate fi responsabil de cresterea excesiva a celulelor maligne.
Alte proprietati ale celulelor mielomatoase contribuie la predilectia de crestere a
micromediului osos. Moleculele de pe suprafata celulelor se pot lega la maduva osoasa sau la
celulele endoteliale. O varietate de molecule de adeziune, ca VLAs si LFAs sunt exprimate in
celulele de mielom. VLA-5 si MPC-1 sunt implicate in adeziunea celulelor mature din mielom la
celulele stromale din maduva osoasa. Alte molecule implicate in adeziunea celulara sunt: CD21,
CD23, VLA-4 si CD44. In acest moment nu se poate spune care este citokina care este cel mai mult
implicata in mielom.
In ceea ce priveste tratamentul pacientilor cu mielom se indica tratamentul cu un adjuvant (o
doza scazuta de nitrat de galiu), dar nu este inca bine cunoscut cat de bine inhiba acest adjuvant
resorbtia osteoclastica.
In mielom, distrugerile osoase apar ca o consecventa a resorbtiei osoase, in timp ce
osteoclastele se acumuleaza pe suprafetele adiacente celulelor mielomatoase. Studiile pe pacienti cu
mielom au indicat o prezenta de mai mult de 20% din celulele de mielom in celulele adiacente
maduvei.

Terapia tumorilor osoase.
Majoritatea pacientilor cu metastaze osoase sunt normocalcemici. In majoritatea cancerelor
de san cu metastaze osoase se intalneste hipercalcemia, cresterea concentratiei de cAMP sau de
PTHrP. Leziunile osteolitice osoase sunt mai frecvente la pacientii cu carcinoame de san, plaman si
mieloame. Totusi exista alte tumori solide in care hipercalcemia este rara, dar leziunile osoase sunt
relativ frecvente ( pacientii cu carcinom tiroidian).
27

Pana nu demult terapia tumorilor osoase era directionata impotriva celulelor tumorale din
cancerul de san si de prostata. Aceasta implica o chemoterapie sau radioterapie. Recent se folosesc
in terapie biofosfonatii care actioneaza direct pe osteoclastele ce determina resorbtia osoasa.
Deoarece metastaza osoasa este mediata de resorbtia osteoclastica si de factorii care o
stimuleaza ca PTHrP, este logic sa consideram terapia cu inhibitori impotriva resorbtiei, care vor
preveni intarzierea acesteia sau dezvoltarea metastazelor.
Alte mecanisme prin care biofosfonatii isi pot exercita efectele in scaderea metastazelor
osoase pot implica aderenta celulelor tumorale la os. In vitro studiile demonstreaza ca un numar de
biofosfonati pot scadea adeziunea celulelor tumorale MDA-MB-231 la matrixul extracelular osos.
S-a mai dovedit eficacitatea biofosfonatilor, pamidronatilor in scaderea complicatiilor asociate cu
cancerul de san si mielom, ce catre cercetatori care au facut studii pe 400 de pacienti bolnavi.
Studiile folosind biofosfonatii ca tratament pentru cancerul de prostata cu metastaze osoase
au dat rezultate mai putin importante. Tratamentul cu clodronati la pacientii cu cancer avansat de
prostata nu au dat rezultate in scaderea resorbtiei osteoclastice.
In ciuda rezultatelor incurajatoare prezentate de numerosi cercetatori, mai raman cateva
intrebari referitoare la folosirea tratamentului cu biofosfonati in tumorile osoase, cum ar fi:
Pot fi folositi biofosfonatii ca adjuvanti san terapia altor tumori?
Poate tratamentul cu biofosfonatisa imbunatateasca supravietiurea?
Pot fi biofosfonatii folositi in prevenirea metastazelor osoase, daca terapia
este intiata inainte de dezvoltarea metastazelor osoase?
Exista un rol al terapiei cu biofosfonati in metastazele osteoblastice?