CONCEPTUL DE BOALA GENETICA

Genetica medicala este ramura geneticii umane care studiaza

relatia dintre ereditate si boala, deci rolul factorilor genetici in
raspunsul diferit al fiecarei fiinte umane la agresiunea mediului.
Obiectul de studiu al geneticii medicale este reprezentat de boli
genetice - boli determinate in mod predominant de factori
genetici.
Orice boala determinata predominant de factori genetici poate
fi definita ca o boala genetica, cu alte cuvinte orice tulburare a
structurii si/sau a functionarii normale a organismului datorata
unei modificari a informatiei ereditare.

Caracteristicile bolilor genetice:
- Bolile genetice sunte determinate de modificari ale materialului genetic care
duc la sinteza unor proteine sau enzime anormale (efect primar) care vor
afecta structura sau functia celulara (efect secundar) si, in final, vor perturba
functionarea organelor sau a intregului organism (efect tertiar boala);
- Bolile genetice sunt determinate antenatal, pot fi congenitale (manifestate la
nastere) sau se pot manifesta la diferite varste postnatal
- Daca nu afecteaza functia de reproducere, bolile genetice se pot transmite la
descendenti (sunt ereditare)
- Bolile genetice pot fi boli familiale (pot afecta mai multi memrii dintr-o
familie);
- De obicei bolile genetice se agraveaza cu varsta;
- Bolile genetice au frecvente diferite in populatii diferite;
- Din punct de vedere al manifestarii clinice, bolile genetice pot fi
asimptomatice (ex deficitul de pentozurie), se pot manifesta doar in anumite
conditii (ex. Deficitul de G6PD), pot fi moderate ca severitate (ex. Diabetul
insulino-dependent) sau pot fi foarte severe (trisomiile neletale)
METODE DE STUDI U ALE BOLI LOR GENETI CE
- Anamneza familiala (care stabileste caracterul ereditar si modul de
tramsmitere al bolii);
- Studiul gemenilor (pentru determinarea procentului cu care
ereditatea participa in determinismul unei boli);
- Studiul unor caractere normale asociate unor boli genetice (ex.
Dermatoglifele, antigenele HLA etc),
- metode citogenetice (studiul cromozomilor, al cromatinei sexuale,
metode de citogenetica moleculara);
- analiza genica (metode de biologie moleculara);
- studii de linkage;
- Studiul efectului primar al genelor;
- Studii populationale si experimentale.
Pe baza acestor metode se va aprecia caracterul genetic al bolii. In
general pentru bolile genetice factorii genetici au o pondere mai
mare de 50%. Bolile in care factorii genetici reprezinta sub 50% se
numesc boli cu predispozitie genetica.


CLASIFICAREA BOLILOR GENETICE
In functie de cantitatea de material genetic afectat bolile
genetice se clasifica in :
- boli monogenice;
- boli poligenice;
- boli cromozomale.
In functie de leziunile produse se pot clasifica in:
- displazii morfologice;
- displazii histologice;
- displazii moleculare.

BOLILE MONOGENICE
Boli produse de mutatia unei singure gene
- Deficite enzimatice (enzimopatii)- albinism, galactozemia,
mucopolizaharidozele;
- cantitatea crescuta a unui metabolit sindromul androgenital datorat
productiei excesive de androgeni prin absenta 21 hidrozilazei) sau devierea
unei cai metabolice (ex. Producerea de acid fenilpiruvic in fenilcetonurie)
- boli determinate de anomalii ale aproteinelor de structura, de exmplu
sindromul Marfan (afectarea fibrilinei), osteogenesis imperfecta (afectarea
colagenului tip I si II), microsferocitoza ereditara (afectarea spectrinei);
- boli prin anomalii ale receptorilor, de exemplu testicul feminizant (receptor
anormal pentru androgeni), rahitismul rezistent la vitamina D (receptor
anormal pentru vitamina D);
- boli determinate de anomalii ale proteinelor de transport (ex. Proteina canal
pentru ionul de clor in fibroza chistica);
- boli determinate de absenta unor proteine de importanta vitala 9de exemplu
imunoglobulinele in agamaglobulinemie, factorul VIII al coagularii in
hemofilia A, hormonul somatotrop in nanismul hipofizar etc)
Caracteristica principala a bolilor monogenice este transmiterea lor ereditara in
conformitate cu tipurile mendeliene, fapt pentru care au mai fost denumite si
boli mendeliene.
BOLI MULTIFACTORIALE
Implicarea factorului genetic in aceste boli este certa fiind
demonstrata de caracterul familial al bolii si de incidenta
crescuta la gemenii monozigoti.
Factorii genetici participa in proportii diferite la
producerea bolilor multifactoriale: 80% pentru astmul
bronsic si schizofrenie, 70% pentru diabetul zaharat
insulino-dependent, 60% pentru hipertensiunea arteriala si
boala coronariana, 50% pentru arttrita reumatoida si 40%
pentru ulcerul peptic
Factorii genetici sunt mosteniti in proportii diferite de la
ambii parinti.
Ipoteze referitoare la mecanismul molecular al
producerii bolilor poligenice:

- Ipoteza poligeniei care presupune ca boala este
determinata de un numar mare de gene nealele
denumite gene de risc care au efecte cantitative,
mici si aditive; activitatea acestor gene este
influentata de factorii de mediu.
- Ipoteza oligogeniei care presupune ca in populatie
exista doar cateva variante alelice cu efecte
calitative slabe, a caror prezenta in genotip
determina doar predispozitia genetica la boala
Boli comune cu predispozitie genetica

Diabetul zaharat, ulcer duodenal, hipertensiune
arteriala, artrita reumatoida, obezitatea.
Unele malformatii congenitale comune sunt de
asemenea conditionate multifactorial (piciorul
stramb congenita, luxatia congenitala de sold,
stenoza pilorica, megacolonul, atrezia
esofagiana, spina bifida)
Susceptibilitatea pentru o anumita boala nu poate
fi masurata dar exista posibilitatea estimarii
proportiei de etiologie datorata factorilor genetici
in raport cu factorii de mediu =
HERITABILITATE
Heritabilitatea este proportia de variatie
determinata genetic din totalul variatiilor
fenotipice ale unui caracter conditionat
multifactorial, poligenic. Estimarea heritabilitatii
unei boli este importanta pentru stabilirea
contributiei factorilor genetici in producerea bolii.
Cu cat valoarea heritabilitatii este mai mare, cu
atat este mai important rolul factorilor genetici in
determinarea bolii respective.
Boala Frecventa% Heritabilitatea
schizofrenia 1 85
Astmul 4 80
Cheiloschizis si palatoschizis 0.1 76
Stenoza pilorica 0.3 75
Spondilita anchilozanta 0.2 70
Piciorul ecvin 0.1 68
Boala coronariana 3 65
Hipertensiunea arteriala 5 62
Luxatia congenitala de sold 0.1 60
Anencefalia si spina bifida 0.5 60
Ulcer peptic 4 37
Boala congenitala cardiaca 0.5 35
Anomaliile cromozomale
Anomaliile cromozomale interfereaza puternic formarea si
dezvoltarea produsului de conceptie, fiind implicate in
etiologia unor tulburari de reproducere: sterilitate, avort
spontan, nou-nascuti morti, nou-nascuti vii malformati.
Anomaliile cromozomale produse postnatal in cellule somatice
genereaza clona anormale de celule, unele dintre ele pot fi
corelate cu aparitia unor neoplazii sau cu accelerarea
proceselor de senescenta
Anomaliile cromozomale neechilibrate
In 3/5 cazuri, copiii cu anomalii cromozomale neechilibrate
prezinta sindroame plurimalformative de gravitate diferita,
determinate de aneuploidii autosomale (21, 18, 13, 8),
gonosomale (XXY, XYY, XXX, XO) sau de anomalii de
structura: (deletii 4p- ; 5p-; 13q-; 18q- samd), cromozomi
inelari (r13; r21), duplicatii (sau trisomii partiale) si
asocierea deficienta/duplicatie pentru unele segmente si
chiar brate cromozomale.
La persoanele cu anomalii ale cromozomilor sexuali, la
sindromul malformativ se asociaza simptomele disgenezei
gonadice, care suprima functia exocrina (sterilitate) sau
endocrina(impuberism) a gonadei.
Dezechilibrul cromozomal, indiferent de tipul de anomalie
cromozomala care il determina, se traduce printr-o serie de
manifestari comune:
- Defecte de dezvoltare embrionara sindrom
plurimalformativ
- Tulburari de crestere pre- si post natala
- Modificari ale histogenezei (frecventa crescuta de displazii)
- Alterarea maturarii secventiale a structurilor si functiilor
- Tulburari ale functiei si structurii SNC
- Tulburari ale functiei gonadale
- Dermatoglife anormale
Anomaliile cromozomale echilibrate
Prezente la 2/5 din nou-nascutii vii cu anomalii cromozomale sunt
reprezentate de translocatii reciproce echilibrate si inversii;
ele nu modifica continutul de material genetic si de cele mai
multe ori fenotipul personanei respective este normal.
De egula aceste persoane sunt sterile

Anomalii cromozomale dobandite
Se produc dupa nastere, in diferite perioade de viata, fie sub
actiunea unor agenti mutageni (radiatii ionizante, substante
chimice) fie spuntan in anumite boli ereditare recesive
(anemia Fanconi, ataxia-telangiectazia) sau unele neoplazii
STARILE INTERSEXUALE
Procesul normal de sexualizare consta in realizarea unui ansamblu
de caractere sexuale morfologice, functionale, psihice si
comportamentale care contribuie la formarea, fecundarea
gametilor, dezvoltarea si nasterea unui copil. Acest proces este
alcatuit din doua fenomene complexe: determinismul sexual si
diferentierea sexuala.
- Prin determinismul sexual se intelege realizarea specifica a
sexului genetic si a gonadelor.
- Diferentierea sexuala cuprinde o serie de etape:
diferentiereaorganelor genitale interne; diferentierea sinusului
uro-genital si formarea organelor genitale externe; stabilirea
identitatii sexuale si rolului sexual; maturarea pubertara a
caracterelor sexuale secundare si mentinerea la dult a functiei
germinale si capacitatii de a asigura conceptia, dezvoltarea si
nasterea unui copil



Formarea sexului genetic
Formarea sexului celular
Formarea sexului gonadic
Formarea organelor genitale interne
Formarea organelor genitale externe
Stabilirea identitatii sexuale si comportamentului sexual
Sexul secundar (formarea caracterelor sexuale secundare)
Starile intersexuale

a) Anomalii ale determinismului sexual
- Hermafroditism adevarat (46, XY/46, XX)
- Disgeneza gonadica mixta (45, X/ 46, XY)
- Anomalii de structura a cromozomului Y (Yq-)
b) Anomalii ale diferentierii sexuale
In aceste cazuri, sexul genetic si gonadic sunt normale si
concordante, dar organele genitale interne si mai ales
organele genitale externe prezinta diferite grade de
ambiguitate.