RESUMO DO LIVRO DE FISIOLOGIA BERNE E LEVY

Captulo 1


As vitaminas lipossolveis so absorvidas pelas clulas epiteliais do intestino delgado por
difuso simples atravs das membranas plasmticas luminais. Em contraste, as vitaminas
hidrossolveis no se difundem apreciavelmente atravs das membranas biolgicas, e, portanto,
protenas especiais de transporte de membrana so necessrias para a absoro das vitaminas
hidrossolveis.


No intestino delgado, a glicose e a galactose so absorvidas por transporte ativo secundrio
acoplado ao Na+. A presena de Na+ no lmen aumenta a absoro de glicose, e vice-versa. A
terapia de reidratao oral frequentemente empregada nas diarreias graves. Os pacientes ingerem
uma soluo contendo NaCl, glicose, K+ e HCO3-. A absoro de Na+ e glicose no intestino
delgado promove a absoro osmtica de gua, o que facilita a reidratao do paciente.



Captulo 2 - Equilbrios inicos e potenciais de repouso nas membranas

Glicosdios cardacos, como os digitlicos e drogas relacionadas, so capazes de aumentar a
fora da contrao do corao (captulo 16). Esses compostos inibem a ATPase Na+/K+. Como
resultado dessa inibio, o nvel intra-celular de Na+ nas clulas cardacas se eleva. Cada contrao
do corao iniciada por um aumento da concentrao citoslica de Ca2+ (captulo 15). Para o
msculo cardaco relaxar, o Ca2+ deve ser removido do citosol. A remoo do Ca2+ do citosol das
clulas cardacas realizada pelo bombeamento para o retculo sarcoplasmtico (RS) por uma
ATPase-Ca2+, na membrana do RS< e para fora da clula atravs da membrana plasmtica, por
uma ATPase-Ca2+ de membrana plasmtica, e por trocadores de Na+/Ca2+ na membrana
plasmtica. A ATPase-Ca2+ bombeia Ca2+ para dentro do retculo sarcoplasmtico; os trocadores
de Na+/Ca2+ bombeiam Ca2+ para fora da clula, atravs da membrana plasmtica (Esses
transportadores de ons foram descritos no captulo 1). Pelo fato de os glicosdios cardacos
aumentarem a concentrao citoslica de Na+, o trocador de Na+/Ca2+ no to efetivo em excluir
Ca2+ da clula. Consequentemente, a ATPase-Ca2+ pode acumular mais Ca2+ no RS e, ento, mais
Ca2+ liberado do RS para a prxima contrao cardaca, que ser mais forte que a normal por
causa do pico maior de Ca2+ no citosol.


Temos visto que a condutncia a K+ no repouso maior, e, assim, esse on tem a maior
influncia no potencial de repouso da membrana. Por essa razo, mudanas que ocorram na
concentrao de K+ no fluido extra-celular de um paciente iro afetar os potenciais de repouso da
membrana de todas as clulas. Um aumento de K+ no meio extra-celular despolarizaro
parcialmente as clulas (diminuio da magnitude do potencial de repouso da membrana), enquanto
que uma diminuio do nvel de K+, no meio extra-celular, ir hiper-polarizar as clulas (aumento
de magnitude do potencial de repouso das membranas). Tanto a despolarizao quanto a hiper-
polarizao de clulas cardacas (captulo 37) podem levar a arritmias cardacas, algumas das quais
ameaam a vida. Hipo-calemia (baixa concentrao srica de K+) pode ser resultado de um uso
prolongado de diurticos. A hiper-calemia (elevada concentrao de K+) ocorre na insuficincia
renal aguda e em um distrbio chamado de paralisia peridica hiper-calmica, que se caracteriza por
episdios de fraqueza muscular e paralisia flcida.



Captulo 3

Os ovrios de certa espcie de peixe, conhecido como baiacu, contm TTX. A carne crua
uma iguaria muito apreciada no Japo. Os conhecedores apreciam o adormecimento dos lbios que
a carne do peixe causa devido presena de minsculas quantidades de TTX. Os preparadores de
sushi treinados na remoo dos ovrios com segurana recebem autorizao do governo para a
preparao do baiacu., A despeito dessas precaues, algumas pessoas morrem anualmente por
ingesto do peixe inadequadamente preparado.


A saxitoxina outro bloqueador dos canais para Na+, produzida por dinoflagelados de
colorao avermelhada que so responsveis pelas chamadas mars vermelhas. Mariscos se
alimentos dos dinoflagelados e concentram a saxitoxina em seus tecidos. Uma pessoa que ingira
esses frutos do mar podem experimentar uma paralisia potencialmente letal 30 minutos aps a
refeio.


Em um distrbio hereditrio, chamado paralisia primria hiper-calmica, os pacientes
apresentam episdios de contraes musculares espontneas e dolorosas, seguidas por perodos de
paralisia dos msculos afetados. Esses sintomas so acompanhados por nveis elevados de K+ no
lquido plasmtico e extra-celular. Alguns pacientes com esse distrbio apresentam mutaes dos
canais para Na+ dependentes de voltagem que resultam em velocidade reduzida de inativao por
voltagem. Isso causa potenciais de ao de longa durao nas clulas musculares esquelticas e um
efluxo aumentado de K+ durante cada potencial de ao. Isso pode elevar os nveis extra-celulares
de K+.
A elevao do K+ extra-celular causa a despolarizao das clulas do msculo esqueltico.
Inicialmente, a despolarizao faz com que as clulas musculares fiquem mais prximas do seu
limiar, de modo que os potenciais de ao espontneos e contraes so mais provveis. Conforme
a despolarizao das clulas se torna mais acentuada, as clulas se acomodam por causa da
inativao dos canais para Na+.; Consequentemente, as clulas se tornam incapazes de disparar
potenciais de ao e de se contrair em resposta aos potenciais de ao nos seus axnios motores.


Em algumas doenas, conhecidas como distrbios desmielinizantes, a bainha de mielina se
deteriora. Na esclerose mltipla, uma desmielinizao esparsa e progressiva dos axnios do sistema
nervoso central resulta em uma perda do controle motor. A neuropatia comum nos casos severos de
diabetes mellitus causada pela desmielinizao dos axnios perifricos. Quando a mielina
perdida, a constante de comprimento, elevada pela mielinizao, se torna muito menor.
Consequentemente, o potencial de ao perde amplitude na sua conduo eletrotnica de um n de
Ranvier para outro. Se a desmielinizao suficientemente severa, o potencial de ao pode chegar
ao prximo n de Ranvier com amplitude insuficiente para disparar um potencial de ao. O axnio
pode falhar em propagar os potenciais de ao.


Captulo 4

A importncia do influxo de Ca2+ na terminao nervosa para iniciar a liberao de
transmissor ilustrada pela sndrome miastnica de Lambert-Eaton. Pacientes com essa sndrome
tm fraqueza muscular e diminuio dos reflexos de estiramento. Esses pacientes produzem
anticorpos contra os canais para Ca2+ em seus terminais nervosos motores. Consequentemente, o
nmero de canais para Ca2+ decresce, havendo menor entrada de Ca2+ nas terminaes nervosas e
menos neurotransmissor sendo liberado em resposta a cada potencial de ao.


As assim chamadas alfa-toxinas do veneno de serpentes so responsveis pela paralisao de suas
presas. Essas toxinas se ligam a stios de ligao de acetilcolina no receptor e impedem a ligao da
acetilcolina, inibindo sua ao. Flechas envenenadas por imerso das pontas em curare, uma alfa-
toxina extrada de certas plantas, so usadas por alguns ndios sul-americanos para paralisar suas
presas.


Pacientes com uma doena chamada miastenia grave so incapazes de manter a contrao
prolongada do msculo esqueltico. Esses indivduos tm anticorpos circulantes contra a protena
do receptor para a acetilcolina. Paciente com essa doena tm um menor nmero de receptores para
acetilcolina na membrana plasmtica ps-juncional e, consequentemente, os PPMs so menores. Os
sintomas incluem fraqueza muscular e incapacidade de sustentar a contrao muscular. Tratamentos
com anticolinesterase aumentam acentuadamente a capacidade desses pacientes em manter
contraes musculares.


Dficits em vias envolvendo acetilcolina (vias colinrgicas) no crebro tm sido implicados
em algumas formas de demncia senil (e..g, doena de Alzheimer). Tratamento com drogas
anticolinestersicas de ao prolongada, que penetram na barreira hematoenceflica, pode melhorar
a funo cognitiva em alguns indivduos que sofrem dessa demncia.


Neurnios que possuem altos nveis de dopamina so proeminentes nas regies
mesenceflicas, conhecidas como substncia negra e tegumento ventral. Alguns dos axnios desses
neurnios terminam no corpo estriado, onde participam do controle dos movimentos complexos. A
degenerao de sinapses dopaminrgicas no corpo estriado ocorre na doena de Parkinson, e essa
degenerao pode ser a maior causa do tremor muscular e rigidez que caracterizam essa doena.
Tratamento de alguns pacientes com Parkinson com L-dopa, um precursor da dopamina, aumenta o
controle motor.
Em contraste, a hiper-atividade da sinapse dopaminrgica pode ser envolvida em algumas
formas de psicose. Clorpromazina e drogas anti-psicticas relacionadas inibem os receptores de
dopamina na membrana ps-sinptica e, assim, diminuem os efeitos da dopamina liberada pelas
terminaes pr-sinpticas.


Anestsicos gerais prolongam o tempo de abertura dos canais para cloreto dos receptores
para GABA e, assim, prolongam a inibio de neurnios ps-sinpticos nas sinapses GABA-
rgicas. Receptores para GABA podem ser o alvo principal dos anestsicos gerais.


O pio e derivados so terapeuticamente teis como potentes analgsicos (alvio da dor).
Eles exercem seus efeitos analgsicos pela ligao a receptores opioides especficos. A ligao a
seus receptores inibida especificamente por um derivado da morfina, chamado naloxone.


Receptores para GABA-A so os alvos de duas maiores classes de drogas:
benzodiazepnicos e barbitricos. Benzodiazepinas (e.g., diazepam) so amplamente usadas como
ansiolticos e drogas relaxantes. Barbitricos so usados como sedativos e anticonvulsivantes.
Ambas classes de drogas se ligam a distintos stios nos receptores para GABA e aumentam a
probabilidade de abertura de canais para Cl-, em resposta ao GABA.


Captulo 6

Certos vrus e toxinas podem ser transportados, por transporte axonal, ao longo de nervos
perifricos. Por exemplo, o herpes zoster, o vrus da varicela, invade as clulas do gnglio da raiz
dorsal, pode ficar alojado por muitos anos e, eventualmente, tornar-se ativo por uma mudana do
estado imunolgico do hospedeiro. O vrus pode ento ser transportado ao longo dos axnios
sensoriais para a pele. Um novo surto de leses da pele ocorre e produz as bolhas, erupes
dolorosas nos dermtomos de um ou mais nervos espinhais. Outro exemplo de transporte axonal o
da toxina tetnica. A bactria Clostridium tetani pode crescer numa ferida infectada e se o indivduo
no tiver sido vacinado contra a toxina tetnica, esta ser transportada retrogradamente nos axnios
dos motoneurnios, podendo extravasar para o espao extra-celular do corno ventral da medula
espinhal, e bloquear os receptores sinpticos para os aminocidos inibitrios. Esse processo pode
resultar em convulses tetnicas.


Um exemplo na diferena do limiar dos receptores sensoriais e para percepo est na
codificao perifrica da dor. Os estmulos dolorosos ativam receptores sensoriais, conhecidos
como nociceptores; registros foram feitos a partir de nociceptores nos nervos humanos. Uma tcnica
denominada micro-neurografia utilizada, inserindo-se um micro-eletrodo em um nervo perifrico
de um indivduo consciente. Os registros do axnio de um nociceptor individual indicaram que uma
ativao mnima do axnio, sob observao, pode no causar dor. Isso pode ser explicado se mais
que um axnio nociceptivo aferente precise ser ativado ao mesmo tempo para produzir dor, porque
o processamento nociceptivo central requer somao espacial. Alternativamente, um nociceptor
pode ter que ser ativado mais que uma vez, porque a somao temporal pode ser necessria. De
fato, parece que um nico nociceptor cutneo necessita descarregar em uma frequncia de 3Hz ou
mais antes que a dor seja percebida, e ela mais intensa quanto mais nociceptores forem ativados.


O processamento da dor, nas vias nociceptivas do SNC, caracterizado por curvas de
acelerao positiva. As funes estmulo-resposta de acelerao positiva dos nociceptores ajuda a
explicar a urgncia que se sente na medida em que a sensao da dor aumenta.


Clinicamente, a maneira usual de monitorar a atividade das unidades motoras a
eletromiografia. Um eletrodo colocado dentro de um msculo esqueltico para registrar os
potenciais de ao compostos das fibras musculares esquelticas de uma unidade motora. Se no
notada nenhuma atividade espontnea, solicita-se ao paciente que contraia voluntariamente o
msculo para aumentar a atividade das unidades motoras no msculo; se a fora de contrao
voluntria aumenta, mais unidades motoras so recrutadas. Alm do recrutamento de mais
neurnios motores, a fora de contrao afetada pela velocidade de descarga dos motoneurnios
alfa ativos. A eletromiografia empregada para vrios propsitos, por exemplo, a velocidade de
conduo dos axnios motores pode ser estimada, medindo-se a distncia entre as latncias dos
potenciais das unidades motoras, quando um nevo perifrico estimulado em dois pontos separados
por uma distncia conhecida. Outra aplicao a observao dos potenciais de fibrilao, que
ocorrem quando as fibras musculares so desnervadas. Os potenciais de fibrilao so potenciais de
ao espontneos que ocorrem em fibras musculares unitrias. Esses potenciais espontneos
contrastam com os potenciais da unidade motora, que so maiores e de longa durao, porque eles
representam os potenciais de ao de um conjunto de fibras musculares que pertencem unidade
motora.


A sensibilizao dos nociceptores aferentes primrios ocorre quando substncias qumicas
como K+, bradicinina, serotonina, histamina e eicosanoides (prostaglandinas e leucotrienos) so
liberadas prximo aos terminais do nociceptor em resposta a uma leso do tecido ou inflamao.
Por exemplo, um estmulo nocivo aplicado pele pode destruir as clulas prximo ao nociceptor.
As clulas mortas liberam K+, que despolariza o nociceptor. Elas tambm liberam enzimas
proteolticas que reagem com as globulinas circulantes para formar a bradicinina, que ento se liga
ao receptor na membrana do nociceptor e ativa um sistema de segundo mensageiro, que por sua vez
sensibiliza a terminao. Outros agentes qumicos, como a serotonina liberada das plaquetas, a
histamina dos mastcitos e os eicosanoides de vrios elementos celulares, tambm contribuem para
a sensibilidade, ou por abrir canais inicos ou por ativar sistemas de segundos mensageiros. Muitas
dessas substncias tambm atuam em vasos sanguneos, clulas imunes, plaquetas e outros efetores
que participam da inflamao.


Captulo 7

A maior parte da inervao dos dermtomos provm dos segmentos correspondentes da
medula espinhal, no entanto, recebem inervao tambm dos ramos colaterais das fibras aferentes
primrias de vrios segmentos espinhais adjacentes. Assim, a transeco de uma nica raiz dorsal
causa uma pequena perda sensorial no dermtomo correspondente. A anestesia de um determinado
dermtomo requer a interrupo de vrias razes dorsais consecutivas.


Os indivduos idosos, s vezes, so suscetveis a uma condio de dor crnica, conhecida
como nevralgia do trigmeo. Os indivduos nessa condio experimentam episdios de dor intensa,
frequentemente lancinante, na distribuio de um ou mais ramos do nervo trigmeo. Geralmente a
dor desencadeada por um estmulo mecnico fraco na mesma regio. O fator que mais contribui
para esse estado doloroso parece ser uma leso mecnica do gnglio trigeminal por uma artria que
empurra o gnglio. O deslocamento cirrgico da artria pode, frequentemente, resolver esta
condio.


Efeitos da interrupo das vias medulares dorsais. Uma leso que interrompe as vias que
ascendem na regio dorsal da medula espinhal ir resultar em deficincias de discriminao ttil, de
sentido vibratrio, do sentido de posio e da sensao visceral. A habilidade em reconhecer figuras
desenhadas na pele (grafestesia) e o reconhecimento ttil dos objetos colocados na mo
(estereognosia) estaro parcialmente afetados. Algumas funes tteis permanecem, e estas
permitam a localizao de um estmulo ttil e a sensao de tremulao. A dor cutnea e as
sensaes de temperatura no so afetadas, mas a dor visceral diminui substancialmente.


Efeitos da interrupo das vias espinhais ventrais, incluindo o trato espino-talmico.
Ambos os componentes discriminativo-sensorial e afetivo-motivacional da dor so perdidos do lado
contra-lateral do corpo, quando o trato espino-talmico e as vias da medula espinhal ventral que o
acompanham so interrompidos. Isso motivou o desenvolvimento de um procedimento cirrgico,
conhecido como cordotomia ntero-lateral. Esse procedimento foi usado inicialmente para tratar dor
em muitos indivduos, especialmente aqueles que sofrem de cncer. Essa operao agora utilizada
esporadicamente, porque ocorreram aperfeioamentos na teraputica medicamentosa e porque a dor
frequentemente retorna meses ou anos aps a cordotomia inicial bem-sucedida. O retorno da dor
pode se dever a uma extenso da doena ou ao desenvolvimento de um estado de dor central. Alm
da perda da sensao de dor, a cordotomia ntero-lateral produz a perda das sensaes de frio e
calor do lado contra-lateral do corpo. Testes cuidadosos podem revelar tambm uma deficincia ttil
pequena, mas as vias sensoriais da poro dorsal da medula espinhal estando intactas, fornecero
informaes tteis suficientes, tornando qualquer perda causada pela interrupo do trato espino-
talmico insignificante.


A destruio dos ncleo Ventral Pstero-Lateral ou Ventral Pstero-Medial no tlamo
diminui a sensao do lado contra-lateral do corpo ou da face. As qualidades sensoriais que so
perdidas refletem aquelas que so transmitidas principalmente pela via da coluna dorsal/lemnisco
medial e sua equivalente trigeminal. O componente discriminativo-sensorial da dor tambm
perdido. Contudo, o componente afetivo-emocional da dor est ainda presente se o tlamo medial
estiver intacto. Presumivelmente, a dor persiste devido s projees espino-talmicas e espino-
retculo-talmicas para essas regies do tlamo.
Em alguns indivduos, a leso do tlamo somato-sensorial resulta em um estado de dor
central conhecido como dor talmica, que um tipo de dor central. Contudo, a dor que
indistinguvel da dor talmica tambm pode ser produzida por leses no tronco cerebral ou no
crtex.


Efeitos de leses no crtex somato-sensorial. Uma leso no crtex SI de seres humanos
causa alteraes sensoriais semelhantes quelas produzidas por uma leso no tlamo somato-
sensorial. Contudo, frequentemente s uma parte do crtex est envolvida, e, com isso, a perda
sensorial fica restrita, por exemplo, face ou perna, dependendo da localizao da leso com
relao ao homnculo sensorial. As modalidades sensoriais mais afetadas so o tato discriminativo e
o sentido de posio. A grafestesia e a estereognosia so particularmente afetadas. A dor e a
sensao trmica so relativamente pouco afetadas, embora uma perda da dor possa acompanhar as
leses corticais. Por outro lado, as leses corticais podem resultar em um estado de dor central que
se assemelha dor talmica.


Efeitos de uma leso no crtex parietal associativo. Uma leso no crtex parietal
associativo do hemisfrio no-dominante com relao linguagem, causa deficincias na habilidade
de se relacionar com o espao extra-pessoal. Quando se solicita a uma pessoa afetada que copie
figuras geomtricas, as figuras so distorcidas. Por exemplo, os nmeros de um relgio podem ser
todos desenhados do lado do relgio que corresponde ao lado normal de um indivduo com a leso
(apraxia de construo). O indivduo nega a existncia do lado contra-lateral do corpo (sndrome da
negligncia) e apresenta dificuldade em vestir-se deste lado; ele tambm apresenta dificuldade para
ler mapas, dirigir ou desempenhar outras atividades que requeiram orientao espacial.


Captulo 8

Os defeitos de focalizao so causados por uma discrepncia entre o tamanho do olho e o
poder de refrao dos meios diptricos. Por exemplo, na miopia (viso para perto), as imagens dos
objetos distantes so formadas frente da retina. Lentes cncavas corrigem esse problema.
Inversamente, na hipermetropia (viso para longe), as imagens dos objetos distantes so formadas
atrs da regina;]; esse problema pode ser corrigido com lentes convexas. No entanto, tambm
possvel a focalizao temporria atravs da acomodao, o que pode fatigar os msculos ciliares e
causar esforo visual. No astigmatismo, existe uma assimetria nos raios de curvatura de diferentes
meridianos da crnea ou do cristalino (ou, por vezes, da retina). O astigmatismo costuma ser
corrigido com lentes cilndricas que possuam os raios de curvatura adequados correo no plano
afetado.
medida que o indivduo envelhece, a elasticidade do cristalino gradualmente declina.
Como resultado, a acomodao do cristalino para a viso prxima se torna cada vez menos eficaz,
patologia chamada presbiopia. Uma pessoa jovem pode mudar a potncia do seu cristalino em at
14D. No entanto, quando a pessoa chega aos 40 anos de idade, o grau de acomodao cai metade,
e, depois dos 50 anos, diminui para 2D ou menos. A presbiopia pode ser corrigida por lentes
convexas.


Como foi mencionado, os axnios das clulas ganglionares da retina atravessam a retina na
camada de fibras pticas (camada 9) e entram no nervo ptico no disco ptico. Os axnios na
camada das fibras pticas passam em torno da mcula e evitam a fvea, assim como os vasos que
irrigam as camadas internas da retina. O disco ptico pode ser visualizado no exame fsico pelo uso
de um oftalmoscpio. O disco ptico normal tem uma depresso discreta em seu centro. Alteraes
no aspecto do disco ptico so clinicamente importantes. Por exemplo, a depresso pode ser
exagerada pela perda de axnios de clulas ganglionares (atrofia ptica) ou o disco ptico pode
fazer protruso no espao vtreo devido a edema (papiledema) causado por hipertenso craniana.


A rodopsina contm um cromforo, chamado retinal, que o aldedo do retinol, ou vitamina
A. O retinol derivado de carotenoides, como o beta-caroteno, o pigmento laranja encontrado nas
cenouras. Como outras vitaminas, o retinal no pode ser sintetizado pelo homem; em lugar disso,
derivado de fontes alimentares. Os indivduos com severa deficincia de vitamina A sofrem de
cegueira noturna, patologia na qual a viso defeituosa com pouca iluminao.


As observaes sobre cegueira para cores so compatveis com a teoria tricromtica. Na
cegueira para cores, um defeito gentico (recessivo ligado ao sexo), um ou mais dos mecanismos
dos cones so perdidos. As pessoas normais so tricromatas porque tm trs mecanismos dos cones.
Os indivduos que perderam um dos mecanismos dos cones so chamados dicromatas. Quando se
perde o mecanismo dos cones de comprimentos de onda longos, a patologia resultante chamada
protanopia; a perda do sistema de comprimentos de ondas mdios causa deuteranopia; e a perda do
sistema de comprimento de ondas curtas causa tritanopia. Os monocromatas perderam todos os trs
mecanismos dos cones (ou, em alguns casos, dois destes).


A interrupo da via visual em qualquer nvel causar uma falha na parte apropriada do
campo visual. Por exemplo, uma leso da retina ou interrupo do nervo ptico num lado produz
cegueira ou escotoma naquele olho. A leso das fibras do nervo ptico, quando essas cruzam no
quiasma ptico, resulta em perda de viso em ambos os campos temporais de viso; essa patologia
conhecida como hemianopsia bi-temporal. Ela ocorre porque as fibras cruzadas se originam nas
clulas ganglionares das metades nasais de cada retina. Uma leso no trato ptico inteiro, no NGL,
na radiao ptica ou no crtex visual num lado causa hemianopsia homnima, que uma perda de
viso no campo visual contra-lateral inteiro. A leso parcial resulta em falhas parciais no campo
visual. Por exemplo, uma leso da ala de Meyer causa quadrantanopsia homonima, que a perda
da viso no campo visual superior contra-lateral. Uma leso do crtex estriado pode no destruir
todos os neurnios que representam a mcula, e o resultado algumas vezes uma hemianopsia
homnima poupando a mcula.


Leses do crtex visual extra-estriado podem produzir vrios dficits. Leses bi-laterais do
crtex nfero-temporal podem resultar em cegueira para cores (acromatopsia) ou na incapacidade de
reconhecer faces, mesmo dos membros mais prximos da famlia (prosopagnosia). Uma leso na
rea MT ou na MST pode interferir com a deteco de movimento e com os movimentos oculares.


De acordo com a escala, a fala tem uma intensidade de cerca de 65 dB. As principais
frequncias usadas na fala situam-se na faixa de 300 a 3.500 Hz. Os sons que excedem 100 dB
podem danificar o aparelho auditivo perifrico, e aqueles acima de 120 dB podem causar dor.
medida que as pessoas envelhecem, sua capacidade de ouvir altas frequncias declina, uma
patologia chamada presbiacusia.


De acordo com a escala, a fala tem uma intensidade de cerca de 65 dB. As principais
frequncias usadas na fala situam-se na faixa de 300 a 3.500 Hz. Os sons que excedem 100 dB
podem danificar o aparelho auditivo perifrico, e aqueles acima de 120 dB podem causar dor.
medida que as pessoas envelhecem, sua capacidade de ouvir altas frequncias declina, uma
patologia chamada presbiacusia.


O ouvido mdio tambm se presta a outras funes. So encontrados dois msculos no
ouvido mdio: o tensor do tmpano (inervado pelo nervo trigmeo) e o estapdio (inervado pelo
facial). Esses msculos se fixam, respectivamente, ao martelo e ao estribo. Quando se contraem,
abafam os movimentos da cadeia ossicular e, assim, diminuem a sensibilidade do aparelho acstico.
Essa ao pode proteger o aparelho acstico de sons prejudiciais que possam ser antecipados. No
entanto, uma exploso sbita ainda pode danificar o aparelho acstico porque no ocorre a
contrao reflexa dos msculos do ouvido mdio com a rapidez suficiente. O ouvido mdio ligas-e
faringe atravs da tuba auditiva. As diferenas de presso entre os ouvidos externo e mdio podem
ser equalizadas atravs dessa passagem. Se houver coleo de lquido no ouvido mdio, como
durante uma infeco, a tuba uterina pode ficar bloqueada. A diferena de presso resultante entre
os ouvidos externo e mdio pode produzir dor por deslocamento da membrana timpnica e, em
casos extremos, por ruptura da membrana timpnica. Voar e mergulhar tambm podem causar
diferenas de presso.

Uma causa comum de surdez a destruio de clulas ciliadas por sons intensos. As clulas
ciliadas podem ser destrudas, por exemplo, por exposio a rudo industrial ou por ouvir msica
em alta intensidade. Tipicamente, as clulas ciliadas em certas partes da cclea so seletivamente
danificadas e, desta forma, a audio pode ser perdida numa faixa de frequncias distinta. Tal perda
auditiva seletiva pode ser diagnosticada por audiometria.


Uma mistura de fibras ascendentes do sistema auditivo representa ambos ouvidos no nvel
do lemnisco lateral. Dessa forma, a representao do espao auditivo complexo, mesmo no nvel
do tronco enceflico. Consequentemente, pode ocorrer surdez uni-lateral com leses isoladas de
ncleos cocleares ou de estruturas mais perifricas. As leses centrais no causam surdez uni-
lateral, embora possam interferir com a localizao do som ou a discriminao dos tons.


As leses bi-laterais do crtex auditivo tm pouco efeito sobre a capacidade de distinguir as
frequncias ou a intensidade de diferentes sons, mas a capacidade de localizar o som e compreender
a fala fica reduzida. Leses uni-laterais, contudo, tm pouco efeito, especialmente se estiver
envolvido o hemisfrio no-dominante. Evidentemente, a discriminao de frequncias depende da
atividade de nveis inferiores da via auditiva, presumivelmente o colculo inferior.
Como j foi discutido, a surdez uni-lateral causada por danificao do aparelho auditivo
perifrico ou dos ncleos cocleares, mas no por leses do SNC. Uma perda de audio distinta
para frequncias em particular pode ser decorrente de dano a uma parte do rgo de Corti (como na
exposio a sons intensos, como particularmente ao ouvir msica com alta intensidade ou por rudo
industrial). O grau de surdez pode ser quantificado para diferentes frequncias por audiometria.
Nessa, apresentam-se tons de diferentes frequncias e intensidades a cada ouvido. Faz-se um
audiograma para mostrar os limiares de cada ouvido para frequncias de sons representativas. A
comparao com o audiograma de indivduos normais mostra o dficit auditivo (em decibeis). O
padro de dficit auxilia no diagnstico da causa da perda auditiva.
Dois testes simples costumam ser usados clinicamente para distinguir os tipos mais
importantes de surdez, a de conduo e a neuro-sensorial. O teste de Weber usado para avaliar a
magnitude de uma surdez de conduo. Neste teste, a base de um diapaso vibrando colocada
contra a parte central da fronte e pede-se ao indivduo para localizar o som. Normalmente, o som
no localizado num ouvido em particular. No entanto, se a pessoa tiver surdez de conduo (como
por exemplo uma membrana timpnica perfurada, coleo lquida no ouvido mdio, otosclerose ou
perda da continuidade da cadeia ossicular), o som ser localizado no ouvido surdo porque ele
conduzido cclea atravs do osso. O som conduzido pelo osso pode ativar o rgo de Corti,
embora no to bem quanto o som conduzido normalmente atravs da cadeia timpnica e da cadeia
ossicular. Uma razo pela qual o som no teste de Weber no localizado no ouvido normal pode ser
que a audio no ouvido normal seja inibida pelo nvel sonoro ambiente (mascaramento auditivo).
No teste de Weber, a localizao do som no ouvido surdo por uma perda do mecanismo
normal de conduo pode ser facilmente demostrada em indivduos normais aos quais se pea para
colocarem um dedo em um dos ouvidos a fim de prejudicar a audio neste. Inversamente, nos
indivduos com surdez neuro-sensorial (como nas leses do rgo de Corti, do nervo coclear ou dos
ncleos cocleares), o som localizado no lado normal. No teste de Rinne, um diapaso vibrando
colocado contra o processo mastoide e pede-se ao indivduo para indicar quando o som desaparece.
O diapaso ento seguro perto do meato auditivo externo. Se o mecanismo de conduo estiver
lesado, o som no ser ouvido. A conduo ssea, nesse caso, melhor do que a conduo area. Se
a surdez for neuro-sensorial, o som no ser ouvido.


A gustao no avaliada, de rotina, no exame neurolgico. No entanto, um exame
detalhado pode incluir aplicao de substncias de teste nos dois teros anteriores e no tero
posterior da lngua de cada lado. A lngua deve ser mantida em protruso para impedir a mistura das
substncias de teste com a saliva e impedir a redistribuio subsequente para outras reas da lngua.
A gustao tambm pode ser testada por aplicao de uma corrente galvnica lngua. A sensao
de gustao pode ser perdida, por exemplo, depois de leso de um nervo craniano que contenha
aferentes gustatrios.


A olfao em geral no verificada num exame neurolgico de rotina. No entanto, pode ser
testada pedindo-se ao paciente que inale e identifique um odorante. Deve ser examinada uma narina
a cada vez, enquanto a outra narina ocluda. Os odorantes fortes, como a amnia, devem ser
evitados porque tambm ativam fibras sensoriais do trigmeo. A sensao olfatrio pode ser perdida
(anosmia) depois de uma fratura da base do crnio ou de leso de um ou de ambos os bulbos ou
tratos olfatrios por tumor (como um meningioma do sulco olfatrio). Ocorre uma aura de odor
desagradvel, muitas vezes odor de borracha queimada, durante crises uncinadas, que so crises
epilpticas que se originam na regio do uncus.


Captulo 9

Leso da medula espinhal algo comum, especialmente em jovens do sexo masculino. Tais
leses so causadas por colises de automveis, acidentes esportivos, ferimentos de guerra ou
ferimentos por arma de fogo. Dependendo do nvel e da magnitude da leso da medula espinhal, o
indivduo afetado pode ter paraplegia (paralisia dos membros inferiores) ou tetraplegia (paralisia
dos quatro membros). Muitas das pesquisas nesse campo concentram-se em desenvolver formas de
amenizar as consequncias da leso da medula espinhal. Caminhos promissores incluem: (1)
proteo contra dano secundrio pela administrao de agentes como a metilprednisolona pouco
depois da leso; (2) procedimentos para auxiliar no movimento, como a estimulao eltrica dos
nervos dos msculos dos membros inferiores; e (3) tratamentos na tentativa de promover a
regenerao e o reparo das vias motoras descendentes interrompidas. Evidncias recentes sugerem
que transplantes de clulas tronco embrionrias possam, no futuro, ser teis para restaurar alguns
dos circuitos danificados.
No homem, uma transeco abrupta da medula espinhal resulta em uma patologia chamada
choque espinhal, que se caracteriza por uma paralisia flcida, arreflexia, perda da funo
autonmica e perda de toda a sensibilidade abaixo do nvel da transeco. Numa paralisia flcida, a
articulao no oferece resistncia ao movimento passivo quando dobrada por um examinador. Essa
ausncia de resistncia resulta da perda dos reflexos de estiramento muscular, que normalmente
causam contraes musculares que se opem a alteraes na posio da articulao. O choque
espinhal geralmente dura 3 a 4 semanas. Depois que o choque espinhal se resolve, os reflexos
gradualmente retornam e depois se tornam hiperativos. A hiperatividade dos reflexos espinhais
demonstrada por maior resistncia que o normal quando se tenta dobrar uma articulao
passivamente. O movimento voluntrio e a sensibilidade jamais retornam, e a paralisia muda da
flacidez para a espasticidade. Alm disso, aparecem reflexos patolgicos (como o sinal de
Babinski), o tono muscular aumenta e as funes intestinal e vesical retornam, mas numa forma
alterada.
A hiperatividade afeta os reflexos de estiramento e os reflexos de retirada. Reflexos de
estiramento hiperativos associam-se no apenas a um aumento da resistncia ao estiramento
passivo, mas tambm, muitas vezes, ao clono (uma contrao alterante de msculos agonistas e
antagonistas em torno de uma articulao, como o tornozelo, depois de uma flexo inicial passiva
rpida da articulao). Os reflexos de retirada hiperativos em resposta a um estmulo nociceptivo
aplicado a um dos ps podem incluir no apenas flexo de uma ou ambas as extremidades
inferiores, mas tambm mico, defecao e sudorese. A postura costuma ser de flexo sustentada
das extremidades inferiores.
Em animais, a transeco espinhal produz alteraes semelhantes, mas o perodo de choque
espinhal geralmente breve. Portanto, nessa circunstncia os reflexos espinhais podem ser
estudados na ausncia de controles descendentes.


Os pacientes humanos com leso do tronco enceflico tambm podem desenvolver um
estado descerebrado que tem muitas das caractersticas reflexas das preparaes animais. O
prognstico, em tais pacientes, mau se os sinais de descerebrao aparecerem.


Os potenciais de ao so desencadeados nas fibras aferentes do grupo Ia quando um
mdico percute o tendo de um msculo, como o quadrceps, com um martelo de reflexos. O
resultado uma breve contrao muscular rapidamente amortecida. Quando a excitabilidade dos
motoneurnios alfa alterada patologicamente, o reflexo de estiramento fsico pode ficar hipoativo
ou hiper-excitvel. No passado, esse tipo de reflexo era denominado reflexo tendinoso profundo.
Esse termo no bom, contudo, porque os receptores responsveis pelo reflexo esto no msculo,
no no tendo. A percusso do tendo apenas proporciona um estiramento rpido do msculo.


A maneira mais comum para um mdico avaliar o nvel de excitabilidade dos
motoneurnios espinhais com o uso do martelo de reflexos. No entanto, uma outra abordagem
seria estimular os axnios de fibras do grupo Ia eletricamente e examinar as alteraes nas respostas
reflexas provocadas por um surto sncrono de atividade induzido nas fibras aferentes dos fusos
musculares. O reflexo pode ser objetivamente monitorizado pela eletromiografia. O reflexo mono-
sinptico desencadeado por estimulao do nervo tibial na fossa popltea e registrado a partir dos
msculos trceps surais o chamado reflexo H (de Hoffmann, que descreveu essa tcnica).


O crtex motor tem sido explorado em pacientes humanos submetidos a cirurgia para
remover tecido cicatricial que tenha causado epilepsia ps-traumtica. Muitas vezes, a resseco do
tecido cicatricial cura a epilepsia. No entanto, o cirurgio deve ser cuidadoso em no lesar reas
normais do crtex motor poque isso paralisar a musculatura afetada.



Uma causa comum de distrbio motor no homem a interrupo do trato crtico-espinhal
na cpsula interna; tais interrupes ocorrem em acidentes vasculares capsulares. O distrbio
resultante costuma ser denominado sndrome do trato piramidal ou doena do neurnio motor
superior. As alteraes motoras caractersticas desse distrbio incluem (1) aumento dos reflexos de
estiramento fsicos e tnicos (espasticidade); (2) fraqueza, geralmente dos msculos distais,
especialmente os msculos dos dedos; (3) reflexos patolgicos, inclusive o sinal de Babinski (flexo
dorsal do hlux e abertura em leque dos outros artelhos quando a planta do p estimulada com
instrumento pontiagudo); e (4) reduo dos reflexos superficiais, como o abdominal e o
cremastrico. No entanto, se apenas o trato crtico-espinhal tiver sido interrompido, como pode
ocorrer com uma leso da pirmide bulbar, a maioria desses sinais estar ausente. Nessa situao, os
dficits mais proeminentes so fraqueza dos msculos distais, especialmente dos dedos, e um sinal
de Babinski positivo. No ocorre espasticidade, mas o tono muscular diminui. Evidentemente, a
espasticidade depende do distrbio da funo do trato crtico-espinhal e de outras vias, como os
tratos retculo-espinhais.
Os efeitos da interrupo das vias do sistema medial so bem diferentes dos produzidos por
leses do trato crtico-espinhal. Os principais dficits so uma reduo inicial do tono dos msculos
posturais e perda dos reflexos de endireitamento. Os efeitos a longo prazo incluem
comprometimento locomotor e quedas frequentes. No entanto, a manipulao de objetos
perfeitamente normal.


Quando h uma excitao labirntica de um dos lados, como na doena de Mnire, ou
quando um labirinto se torna no-funcionante, como pode acontecer em decorrncia de traumatismo
craniano ou doena do labirinto, os sinais transmitidos atravs das vias reflexas vestbulo-oculares
dos dois lados se tornam desequilibrados. Resulta ento o nistagmo vestibular. Por exemplo, a
irritao do labirinto do lado esquerdo pode aumentar as descargas dos aferentes que suprem o
canal semi-circular horizontal esquerdo. O sinal produzido assemelha-se ao normalmente produzido
quando a cabea rodada para a esquerda (o que causa um desvio relativo na endolinfa em direo
cpula). Desse modo, o sinal desencadeia um nistagmo com fase lenta para a direita e fase rpida
para a esquerda. A direo do nistagmo nomeada de acordo com o movimento rpido; portanto,
esse nistagmo de batimento para a esquerda. A destruio do labirinto do ouvido interno
direita produz efeitos semelhantes aos induzidos por irritao do labirinto esquerdo.
Os exames clnicos da funo labirntica so feitos comumente por rotao do paciente
numa cadeira de Brny para ativar os labirintos em ambos os lados ou por introduo de gua fria
ou morna no canal auditivo externo de um dos ouvidos (teste calrico). Quando uma pessoa
rodada na cadeira de Brny, desenvolve-se um nistagmo durante a rotao. A direo da fase
rpida do nistagmo a mesma direo da rotao. Quando a rotao da cadeira suspensa,
desenvolve-se um nistagmo na direo oposta (nistagmo ps-rotatrio). Se for feita uma tentativa
para o indivduo ficar em p, ele se sentir tonto e tender a cair.
O teste calrico mais til porque consegue distinguir entre disfuno dos labirintos nos
dois lados. A cabea curvada para trs cerca de 60, de modo que os dois canais horizontais
fiquem essencialmente verticais. Se for introduzida gua morna no ouvido esquerdo, a endolinfa no
canal semi-circular esquerdo tende a elevar-se medida que a gravidade especfica da endolinfa
diminui devido ao aquecimento. Como resultado, os quinoclios das clulas ciliares da crista
ampular esquerda so defletidos em direo ao utrculo, a descarga dos aferentes que suprem esse
epitlio aumenta e ocorre um nistagmo com a fase rpida para a esquerda. O nistagmo produz uma
sensao de que o ambiente est girando para a direita, e o indivduo tende a cair para a direta. Os
efeitos opostos so produzidos se for colocada gua fria no ouvido. Uma expresso mnemnica que
pode ajudar a lembrar a direo do nistagmo no teste calrico FOMM (fria, oposto; morna,
mesmo). Em outras palavras, a gua fria resulta em fase rpida do nistagmo para o lado oposto, e a
gua morna causa fase rpida para o mesmo lado.


O crtex parietal posterior costuma ser chamado crtex de associao parietal. Essa regio
recebe informaes somato-sensorial, visuais, vestibulares e auditivas das reas receptoras
sensoriais primrias. Uma leso do crtex parietal posterior no homem resulta em distrbios da
linguagem, mas quando a leso est no lado direito, o indivduo apresenta uma negligncia em
relao a estmulos somticos ou visuais contra-laterais. Os pacientes com leses no lobo parietal
direito tm dificuldade em reconhecer ou desenhar objetos tridimensionais e em reconhecer relaes
espaciais. Dificuldades semelhantes podem ser experimentadas por pacientes com leses do lobo
parietal esquerdo, mas essas podem ser mascaradas pelo distrbio da linguagem.
A preparao para esses movimentos voluntrios exige vrias centenas de mili-segundos. O
tempo exato depende da dificuldade da tarefa. Leses das reas pr-motora, motora suplementar e
parietal posterior podem atrapalhar a capacidade de preparo para movimentos voluntrios. Quando
tais leses so produzidas experimentalmente, os resultados se assemelham apraxia, a qual
representa a falha dos pacientes com leses do lobo frontal ou parietal para realizar movimentos
complexos apesar da reteno da sensibilidade e da capacidade de fazer movimentos simples.


Leses cerebelares comprometem a funo motora do lado correspondente do corpo. A
razo para esse comprometimento que o cerebelo d origem a conexes cruzadas que regulam um
sistema eferente motor de projeo contra-lateral, o trato crtico-espinhal lateral. Os dficits
motores especficos que resultam das leses cerebelares dependem de qual componente funcional
do cerebelo seja mais afetado. Se o lobo floculonodular for danificado, os distrbios motores sero
semelhantes aos produzidos por uma leso do aparelho vestibular; os distrbios incluem dificuldade
de equilbrio e marcha e, muitas vezes, nistagmo. Se o verme for afetado, o desequilbrio motor
afetar o tronco e, se a regio intermediria ou o hemisfrio for envolvido, ocorrero distrbios
motores nos membros. A parte das extremidades afetada depende do local da leso; leses
hemisfricas afetam os msculos distais mais que as leses para-vermais.
Tipos de disfuno motora em doena cerebelar incluem distrbios da coordenao, do
equilbrio e do tono muscular. A falta de coordenao chamada ataxia e costuma ser expressa
como dismetria, afeco em que os erros na direo e na fora dos movimentos impedem que um
membro se movimento suavemente at uma posio desejada. A ataxia tambm pode ser expressa
como disdiadococinesia, na qual supinaes e pronaes repetidas da mo so difceis de executar.
Quando movimentos mais complicados so tentados, ocorrer uma decomposio do movimento,
caso em que o movimento efetuado em uma srie de etapas distintas, e no como sequncia suave.
Aparece um tremor intencional quando se pede ao indivduo para encostar o dedo num alvo; a mo
afetada (ou p) desenvolve um tremor que aumenta em magnitude medida que h aproximao do
alvo. Quando uma postura mantida perturbada, poder ser visto comprometimento do equilbrio; o
indivduo tende a cair para o lado afetado e ter uma marcha caracterstica com a base de sustentao
alargada. A fala pode ser lenta e indistinta, um defeito chamado de fala escandida. O tono muscular
pode diminui (hipotonia); a diminuio do tono pode estar associada a um reflexo patelar pendular.
Isso pode ser demonstrado por desencadeamento de um reflexo de estiramento fsico do msculo
quadrceps por percusso do tendo patelar; a perna continua a oscilar para frente e para trs devido
hipotonia, contrastando com a oscilao altamente amortecida numa pessoa normal.


Os dficits vistos nas vrias doenas associadas aos gnglios da base incluem movimentos
anormais (discinesias), aumento do tono muscular (rigidez em roda dentada) e lentido para iniciar
movimento (bradicinesia). Os movimentos anormais incluem tremor, atetose, corea, balismo e
distonia. O tremor das doenas que afetam os gnglios da base do tipo que faz as pessoas
parecerem estar contando moedas e ocorre quando a extremidade est em repouso. A atetose
consiste em movimentos lentos serpenteantes das partes distais dos membros, enquanto a corea se
caracteriza por movimentos rpidos e chicoteantes das extremidades e dos msculos faciais. O
balismo se associa a movimentos violentos e globais dos membros (movimentos balsticos).
Finalmente, os movimentos distnicos so lentos e ocorrem no tronco, distorcendo as posies
corporais.


A doena de Parkinson distrbio comum caracterizado por tremor, rigidez e bradicinesia.
Essa doena causada por perda de neurnios na parte compacta da substncia negra.
Consequentemente, h uma reduo intensa da dopamina no estriado. H uma perda, tambm, de
neurnios do locus cereleus e dos ncleos da rafe, bem como de outros ncleos monoaminrgicos.
A reduo da dopamina no estriado provoca uma diminuio da atividade da via direta e aumento
da atividade da via indireta. O efeito resultante um aumento na atividade dos neurnios no
segmento interno do globo plido. Isso resulta numa inibio maior dos neurnios nos ncleos VA e
VL e a uma ativao menos pronunciada das reas corticais motoras. A consequncia a lentido do
movimento (bradicinesia).
Antes de os neurnios dopaminrgicos serem completamente perdidos, a administrao de
L-dopa pode aliviar uma parte dos dficits motores da doena de Parkinson. A L-dopa um
precursor da dopamina e pode atravessar a barreira hemato-enceflica. Atualmente, est sendo
explorada a possibilidade de transplantar neurnios que sintetizam dopamina para o estriado.
Pesquisas futuras, sem dvida, iro se concentrar no potencial das clulas-tronco embrionrias
humanas em desempenhar tal papel teraputico.


Outro desequilbrio dos ncleos da base a doena de Huntington. Ela resulta de um defeito
gentico que envolve um gene autossmico dominante. Esse defeito leva perda de neurnios
GABArgicos e colinrgicos do estriado (e tambm degenerao do crtex cerebral, com resultante
demncia). A perda de inibio do globo plido externo presumivelmente diminui a atividade dos
neurnios do ncleo sub-talmico. Por isso, a excitao dos neurnios do segmento interno do
globo plido seria reduzida. Isso desinibir os neurnios dos ncleos VA e VL. O resultante
aumento de atividade nos neurnios das reas motoras do crtex cerebral pode ajudar a explicar os
movimentos coreiformes da doena de Huntington. A rigidez da doena de Parkinson pode, num
certo sentido, ser uma sndrome oposta da corea porque o tratamento dos pacientes com doena de
Parkinson usando doses excessivas de L-dopa pode resultar em corea.
O hemi-balismo causado por uma leso do ncleo sub-talmico em um lado encfalo.
Nesse distrbio, movimentos involuntrios violentos dos membros podem ocorre contra-
lateralmente leso. Como o ncleo sub-talmico excita neurnios do segmento interno do globo
plido, uma leso do ncleo sub-talmico reduziria a atividade desses neurnios palidais. Portanto,
os neurnios nos ncleos VA e VL do tlamo seriam menos inibidos, e a atividade dos neurnios no
crtex motor aumentariam.
Em todos esses distrbios dos gnglios da base, a disfuno motora contra-lateral ao
componente doente. Isso compreensvel porque a eferncia final principal dos ncleos da base
mediada pelo trato crtico-espinhal.


Captulo 10


As funes dos diferentes lobos do crtex cerebral tm sido definidas a partir dos efeitos de
leses produzidas por doenas ou intervenes cirrgicas para tratar doenas no homem e por
experimentos em animais. Em uma outra abordagem, as manifestaes fsicas de crises epilpticas
foram correlacionadas com as localizaes cerebrais que do origem s crises (focos epilpticos).
Por exemplo, focos epilpticos no crtex motor causam movimentos contra-laterais; os movimentos
exatos se relacionam com a localizao somatotpica do foco epilptico. As crises que se originam
no crtex somato-sensorial causam uma aura epilptica, na qual se experimenta uma sensao. Da
mesma forma, crises que se iniciam no crtex visual causam uma aura visual (cintilaes, cores), as
do crtex auditivo causam uma aura auditiva (zumbido, zunido, tilintar) e as do crtex vestibular
causam uma sensao de girar. Comportamentos complexos decorrem de crises que se originam do
lobo temporal; ademais, uma aura com odor ftido pode ser percebida se o crtex olfatrio estiver
envolvida (crise uncinada).


Os potenciais evocados so usados clinicamente para avaliar a integridade de uma via
sensorial, pelo menos no nvel da rea receptora sensorial primria. Esses potenciais podem ser
registrados em indivduos comatosos, bem como em lactentes jovens demais para permitir um
exame clnico de sensibilidade. As partes iniciais do potencial evocado auditivo realmente refletem
atividade no tronco enceflico; portanto, esse potencial evocado pode ser usado para avaliar a
funo de estruturas do tronco enceflico.


A finalidade do sono ainda no est clara. No entanto, ele deve ter um alto valor biolgico
porque grande parte da vida passada dormindo e porque a falta de sono pode ser debilitante.
Distrbios clinicamente importantes de ciclo sono-viglia incluem insnia, enurese, sonambulismo,
apneia do sono e narcolepsia.


O EEG torna-se anormal sob vrias circunstncias patolgicas. Por exemplo, durante o
coma, o EEG dominado por atividade delta. A morte cerebral definida por um EEG iso-eltrico
mantido.
A epilepsia comumente causa anormalidades do EEG. H vrias formas de epilepsia, e as
crises epilpticas podem ser parciais ou generalizadas.
Uma forma de crise parcial se origina no crtex motor e resulta em contraes localizadas
dos msculos contra-laterais. As contraes depois podem propagar-se para outros msculos; a
propagao segue a sequncia somatotpica do crtex motor. Crises parciais complexas (que podem
ocorrer na epilepsia psicomotora) originam-se no lobo lmbico e resultam em iluses e atividade
motora semi-intensional. Durante e entre as crises focais, os registros eletroencefalogrficos podem
revelar espculas no EEG.
Crises generalizadas envolvem amplas reas do crebro e perda da conscincia. Dois tipos
mais importantes de crises so o pequeno mal e o grande mal. Na epilepsia do tipo pequeno mal, a
conscincia perdida transitoriamente, e o EEG exibe atividade de espculas e ondas. Nas crises do
tipo grande mal, a conscincia perdida por um perodo mais longo, e o indivduo pode cair ao
cho se estiver em p quando a crise comear. Ela comea com um aumento generalizado do tnus
muscular (fase tnica), seguida por uma srie de abalos musculares (fase clnica). O intestino e a
bexiga podem ser evacuados. O EEG mostra atividade epilptica amplamente distribuda.
As espculas do EEG que ocorrem entre crises completas so chamadas espculas interictais.
Eventos semelhantes podem ser estudados experimentalmente. Essas espculas se originam de
despolarizaes abruptas e de longa durao, chamadas mudanas de despolarizao, as quais
desencadeiam potenciais de ao repetitivos nos neurnios corticais. Essas mudanas de
despolarizao podem refletir vrias alteraes nos focos epilpticos. Tais alteraes incluem
potenciais de ao dendrticos regenerativos mediados por Ca2+ nos neurnios corticais e uma
reduo das interaes inibitrias nos circuitos corticais. Os potenciais de campo e a liberao de
K+ e de aminocidos excitatrios por neurnios hiperativos tambm podem contribuir para o
aumento da excitabilidade cortical.


Vrias reas do hemisfrio esquerdo esto envolvidas com a linguagem. A rea de Wernicke
uma grande rea centralizada na parte posterior do giro temporal superior, perto do crtex
auditivo. Outra rea de linguagem importante a rea de Broca, que est na parte posterior do giro
frontal inferior, perto da representao da face do crtex motor. Dano rea de Wernicke resulta
numa afasia sensorial, na qual a pessoa tem dificuldade de compreender a linguagem falada e
escrita; entretanto, a produo da fala continua fluente. Inversamente, uma leso da rea de Broca
causa afasia motora. Os indivduos com afasia motora tm dificuldade para falar e para escrever,
embora possam compreender relativamente bem a linguagem.
Uma pessoa com afasia sensorial pode no ter comprometimento auditivo ou visual, e uma
pessoa com afasia motora pode ter controle motor normal dos msculos responsveis pela fala ou
escrita. Desse modo, a afasia no depende de uma alterao da sensibilidade ou do sistema motor;
na realidade, um dficit de recepo ou planejamento da expresso da linguagem. No entanto,
leses no hemisfrio dominante podem ser grandes o suficiente para resultar em formas mistas de
afasia, bem como em alteraes sensoriais ou paralisia de alguns dos msculos usados para a
expresso da linguagem falada.


Um experimento semelhante foi feito em pacientes humanos que tinham passado por uma
transeco cirrgica do corpo caloso para impedir a propagao inter-hemisfrica de epilepsia. O
quiasma ptico permaneceu intacto. Foi possvel direcionar a informao para um ou outro
hemisfrio pedindo ao paciente para fixar a viso num ponto de uma tela. Projetava-se ento a
figura de um objeto para um dos lados do ponto de fixao para que a informao visual sobre a
figura chegasse ao hemisfrio contra-lateral. Uma abertura abaixo da tela permitia ao paciente
manipular objetos que no podia ver. Os objetos incluam aqueles mostrados nas figuras projetadas.
Os indivduos normais seriam capazes de localizar o objeto correto com qualquer das duas mos.
No entanto, os paciente com uma transeco do corpo caloso conseguiam localizar o objeto correto
somente com a mo ipsi-lateral imagem projetada (contra-lateralmente ao hemisfrio que recebeu
as informaes visuais). A informao visual precisaria ter tido acesso s reas somato-sensoriais e
motoras do crtex para a mo explorar e reconhecer o objeto correto. Com o corpo caloso cortado,
as reas visual e motora so inter-conectadas somente no mesmo lado do crebro.
Outro teste era pedir ao paciente para identificar verbalmente qual objeto era visto na
figura. O paciente daria uma resposta verbal correta a uma figura que fosse projetada direta do
ponto de fixao, de modo que a informao visual chegasse somente ao hemisfrio esquerdo
(dominante para a linguagem). No entanto, o paciente no conseguia identificar verbalmente uma
figura que fosse apresentada ao hemicampo visual esquerdo, uma vez que a informao visual foi
projetada para o hemisfrio direito.
Observaes semelhantes podem ser feitas em pacientes com um corpo caloso
transeccionado quando diferentes formas de estmulo so usadas. Por exemplo, quando tais
pacientes recebem um comando verbal para levantarem o membro superior direito, podero faz-lo
sem dificuldade. Os centros da linguagem no hemisfrio esquerdo enviam sinais para as reas
motoras no mesmo lado, e esses sinais produzem o movimento do membro superior direito. No
entanto, os mesmos pacientes no conseguem responder a um comando de elevar o membro
superior esquerdo. As reas da linguagem no lado esquerdo no conseguem influenciar as reas
motoras no lado direito, a menos que o corpo caloso esteja intacto. O resultado um tipo de apraxia
(incapacidade de controlar movimento voluntrio).
Estmulos somato-sensoriais aplicados no lado direito do corpo podem ser descritos por
pacientes com um corpo caloso transeccionado. No entanto, esses pacientes no podem descrever os
mesmos estmulos aplicados ao lado esquerdo do corpo. Informaes que chegam s reas somato-
sensoriais direitas do crtex no conseguem chegar aos centros de linguagem se o corpo caloso tiver
sido cortado.
As capacidades funcionais dos dois hemisfrios podem ser comparadas pela explorao do
desempenho de indivduos com transeco do corpo caloso. Tais pacientes resolvem quebra-cabeas
tridimensionais melhor com o hemisfrio direito do que com o esquerdo, sugerindo que o
hemisfrio direito se especializa em funes espaciais. Outras funes que parecem estar mais
associadas ao hemisfrio direito que ao esquerdo so a expresso facial, a linguagem corporal e as
entonaes da fala. O corpo caloso promove coordenao entre os dois hemisfrios. Os pacientes
com um corpo caloso transeccionado no possuem coordenao entre atos motores. Quando esto
se vestindo, por exemplo, uma das mos pode abotoar uma camisa, enquanto a outra tenta
desaboto-la.
Uma concluso admirvel dos experimentos nesses pacientes que os dois hemisfrios
podem operar de forma independente quando j no esto interconectados. No entanto, um dos
hemisfrios pode se expressar com linguagem, enquanto o outro se comunica apenas de maneira
no-verbal.


Uma consequncia da privao visual durante o desenvolvimento das vias visuais pode ser
a ambliopia do olho privado. A ambliopia a capacidade visual reduzida e pode ocorrer, por
exemplo, em crianas com estrabismo devido a uma fraqueza relativa de um dos msculos extra-
oculares. Efeitos semelhantes podem ser produzidos por uma catarata ou por miopia no corrigida.


Captulo 11


Uma via nociceptiva visceral importante que tem origem nos rgos plvicos faz sinapse
com neurnios no corno posterior das pores lombo-sacrais da medula espinhal, cujos axnios se
projetam via coluna dorsal ao ncleo grcil. Os sinais nociceptivos viscerais so ento transmitidos
ao ncleo ventral pstero-lateral do tlamo e, da, presumivelmente, ao crtex cerebral. A
interrupo dessa via responsvel pelos efeitos benficos de leses cirurgicamente induzidas da
coluna dorsal em nveis torcicos inferiores para aliviar a dor produzida por cnceres dos rgos
plvicos.


O controle simptico da pupila algumas vezes afetado por doenas. Por exemplo, a
interrupo da inervao simptica da cabea e pescoo resulta na sndrome de Horner. Essa se
caracteriza por constrio pupilar, ptose palpebral parcial causada por paralisia do msculo tarsal
superior, perda de sudorese na face, vasodilatao da pele facial e retrao do olho para a rbita
(enoftalmia). A sndrome de Horner pode ser produzida por uma leso que: (1) destrua os neurnios
pr-ganglionares simpticos na medula espinhal torcica alta, (2) interrompa a cadeia simptica
cervical ou (3) lese a parte inferior do tronco na regio da formao reticular, atravs da qual as vias
descem medula espinhal para ativar neurnios pr-ganglionares simpticos.


O reflexo pupilar luz algumas vezes est ausente em pacientes com sfilis, que pode afetar
o SNC (na tabes dorsalis). Embora a pupila deixe de responder luz, continua presente, ainda, a
resposta de acomodao normal. Essa patologia conhecida como pupila de Argyll-Robertson. O
mecanismo ainda controverso. Uma explicao que as fibras do trato ptico que passam para a
rea pr-tectal atravs do brao do colculo superior so interrompidas pela meningite sifiltica. A
interrupo causada pela presena de espiroquetas no espao sub-aracnoide. Embora a aferncia
para o ncleo pr-tectal olivar esteja interrompida, a conexo do trato ptico para o ncleo
geniculado lateral mantida, e a pupila capaz de responder ao reflexo de acomodao visual.


Tambm existe uma via reflexa espinhal para a mico. Essa via operacional no recm-
nascido. No entanto, com a maturao, as vias de controle supra-espinhais assumem um papel
dominante no desencadeamento da mico. Depois da leso da medula espinhal, os adultos
humanos perdem o controle da bexiga durante o perodo de choque espinhal (incontinncia
urinria). medida que a medula se recupera do choque espinhal, recupera-se um certo grau de
funo vesical devido a um aumento do reflexo de mico da medula espinhal. No entanto, a bexiga
tem um aumento do tono muscular e deixa de se esvaziar completamente. Essas circunstncias
frequentemente levam a infeces urinrias.


Na febre, o ponto de ajuste para temperatura corporal est elevado. Isso pode ser causado,
por exemplo, por pirognios liberados por microrganismos. O pirognio muda o ponto de ajuste,
levando ao aumento da produo de calor pelos tremores e conservao de calor pela
vasoconstrio cutnea.


As leses bi-laterais do lobo temporal podem produzir a sndrome de Klver-Bucy, que se
caracteriza por perda da capacidade de detectar e reconhecer o significado de objetos por indcios
visuais (agnosia visual), uma tendncia para examinar os objetos oralmente, ateno a estmulos
irrelevantes, hiper-sexualidade, alterao dos hbitos alimentares e diminuio da emocionalidade.
Os componentes dessa sndrome podem ser atribudos leso de diferentes partes do neo-crtex e
do crtex lmbico. Por exemplo, as alteraes do comportamento emocional so amplamente
decorrentes de leses da amgdala, enquanto a agnosia visual causada por leso das reas visuais
neo-crtex temporal.



Captulo 12 - Fisiologia do msculo esqueltico

Doenas genticas causando distrbios na homeostase do Ca2+ no msculo esqueltico
incluem hipertermia maligna (HM), doena do ncleo central (DNC) e doena de Brody (DB). HM
um trao autossmico dominante que tem consequncia ameaadoras vida em certas interveno
cirrgicas. Anestsicos como o Halotano ou ter e o relaxante muscular succinilcolina podem
produzir liberao descontrolada de Ca2+ do retculo sarcoplasmtico, resultando em rigidez do
msculo esqueltico, taquicardia, hiperventilao e hipertermia. Essa condio letal se no tratada
imediatamente. Existe atualmente uma srie de testes (usando respostas contrteis de bipsias
musculares) para avaliar se um paciente tem HM. A incidncia de HM de aproximadamente 1 em
15.000 crianas, ou 1 em 50.000 adultos tratados com anestsicos. HM o resultado de um defeito
no canal liberados de Ca+ do retculo sarcoplasmtico (RYR) que ativado na presena dos
anestsicos acima, resultando na liberao de Ca2+ para dentro do sarcoplasma, e portanto,
contrao muscular prolongada (rigidez). O defeito no RYR no restrito a um nico locus. Em
alguns casos, HM tem sido associada a um defeito no RDHP do tbulo T.
Doena do Ncleo Central (DNC) uma caracterstica rara, autossmica dominante, que
resulta em fraqueza muscular, perda de mitocndrias no centro da fibra muscular esqueltica, e
alguma desintegrao dos filamentos contrteis. DNC em geral associada estritamente HM, e os
pacientes com DNC tratados como suscetveis HM em situaes cirrgicas. A hiptese corrente
que as regio centrais, desprovidas de mitocndrias, so reas de Ca2+ elevado, devido mutao
no RYR, do que resulta a captao mitocondrial do Ca2+, e, por sua vez, produz uma sobrecarga
das mitocndrias com Ca2+ e a perda delas.
Doena de Brody (DB) caracterizada por espasmo muscular indolor e relaxamento
muscular prejudicado durante exerccio. Numa corrida escada acima, por exemplo, os msculos
podem se enrijecer, ficando temporariamente fora de condies de uso. Essa anormalidade no
relaxamento ocorre nos msculos das pernas, braos e plpebras, e a resposta piora no frio. DB
pode ser autossmica dominante ou recessiva e pode envolver mutaes em at 3 genes. DB,
contudo, uma ocorrncia rara (afetando 1 em 10.000.000 de nascimentos). Parece que DB resulta
de atividade reduzida da bomba de Ca2+ SERCA 1 encontrada nos msculos esquelticos rpidos.
O decrscimo da atividade da SERCA 1 tem sido associada mutao no gene SERCA 1, embora
possa tambm haver um fator acessrio que contribua para a reduo na captao do Ca2+ pelo
retculo sarcoplasmtico no msculo esqueltico rpido de indivduos com DB.



Captulo 13 - Fisiologia do msculo liso

A contrao inapropriada do msculo liso est associada a vrias situaes patolgicas. Um
exemplo o vasoespasmo mantido de uma artria cerebral que se desenvolve vrias horas aps uma
hemorragia sub-aracnoide. Supe-se que radicais livres gerados pela hemorragia elevam a [Ca2+]
citoplasmtica nas clulas do msculo liso arterial nas vizinhanas. A elevao da [Ca2+]
citoplasmtica ativa a CCLM, o que leva fosforilao das pontes e contrao. A vasoconstrio
priva outras reas do crebro do suprimento de oxignio e pode levar a uma leso permanente ou
morte dos neurnios na vizinhana. Durante alguns dias a artria cerebral permanece sensvel a
agentes vasoativos, e portanto o tratamento com vasodilatadores pode restaurar o fluxo. Entretanto,
aps vrios dias, as clulas do msculo liso no respondem mais aos vasodilatadores, perdem as
protenas contrteis e secretam colgeno extra-celular. O lmen da artria permanece constrito em
consequncia de alteraes estruturais e mecnicas que no envolvem a contrao ativa.



Captulo 14 - Sinopse do corao, vasos sanguneos e sangue

Ativadores exgenos do plasminognio, como a estreptoquinase e ativador tecidual do
plasminognio (tPA), so usados clinicamente para dissolver cogulos intra-vasculares. Esse
tratamento utilizado especialmente para dissolver cogulos nas artrias coronrias de pacientes
com infarto agudo do miocrdio (o dano ao msculo cardaco mais frequentemente causado por um
cogulo em um artria coronria importante).


A heparina usada nos circuitos de perfuso artificial, durante cirurgia cardaca a cu
aberto, e para prevenir a extenso de cogulo intra-vascular. Para a anticoagulao prolongada usa-
se o dicumarol. Essa droga inibe a sntese de fatores dependentes da vitamina K e usada no
tratamento de condies como tromboflebites (inflamao de uma veia associada ao cogulo
sanguneo intra-vascular).




Captulo 15

Ordinariamente, a frequncia de disparo do marcapasso controlada pela atividade das duas
divises do sistema nervoso autonmico. Aumento na atividade nervosa simptica, atravs da
liberao de norepinefrina, eleva a frequncia cardaca principalmente pelo aumento da inclinao
da despolarizao diastlica lenta. Esse mecanismo de aumento da frequncia cardaca ocorre
durante o exerccio fsico, ansiedade ou determinadas doenas, como doenas infecciosas febris.
Aumento na atividade vagal, atravs da liberao de acetilcolina, diminui a frequncia
cardaca pela hiperpolarizao da membrana das clulas de marcapasso, e reduo da inclinao da
despolarizao diastlica lenta. Esse mecanismo de reduo da frequncia cardaca ocorre quando a
atividade vagal predomina sobre a atividade simptica. Um exemplo extremo a sncope vasovagal,
um breve perodo de vertigem ou de perda de conscincia causada por um intenso surto de atividade
vagal. Esse tipo de sncope uma resposta reflexa dor ou a certos estmulos psicolgicos.
Mudanas na atividade neural autonmica geralmente no alteram a frequncia cardaca por
modificar o nvel limiar de Vm nas clulas nodais do marcapasso. Contudo, certas drogas
antiarrtmicas, como a quinidina e procainamida, elevam o potencial limiar das cadeias automticas
para valores menos negativos.





Captulo 16

Se o corao for distendido demasiadamente com sangue durante a distole, como pode
ocorrer na insuficincia cardaca, ele funcionar menos eficientemente. Mais energia necessria
(maior tenso na parede) para o corao distendido ejetar um determinado volume de sangue por
batimento do que para o corao normal, no distendido. O bombeamento menos eficiente do
corao distendido um exemplo da lei de Laplace, que declara que a tenso na parede de um vaso
ou de uma cmara (nesse caso, os ventrculos) igual presso transmural (presso atravs da
parede ou presso de distenso) vezes o raio do vaso ou da cmara. A relao de Laplace
comumente aplica-se a vasos de paredes infinitamente finas, mas pode ser aplicada ao corao uma
vez que se faa uma correo para a espessura parietal. A equao envolve estresse parietal, presso
transmural, raio e espessura da parede.


Um paciente com insuficincia cardaca geralmente tem o corao dilatado, dbito cardaco
baixo, reteno de fluido, presso venosa elevada e um fgado aumentado, e edema perifrico, e
frequentemente tratado com digitalina e um diurtico. O digitalina aumenta o clcio intra-celular
do cardiomicito e, portanto, aumenta a fora contrtil. O diurtico reduz o volume de lquido extra-
celular e, portanto, diminui a carga de volume (pr-carga) sobre o corao, a presso venosa, a
congesto heptica e o edema.


Em raras instncias, os pacientes receberam doses excessivas de epinefrina sub-
cutaneamente para o tratamento de ataques asmticos severos. Esses pacientes desenvolveram
acentuada taquicardia e aumento na contratilidade miocrdica, dbito cardaco e resistncia
perifrica total. O resultado desse tratamento uma presso arterial perigosamente alta.


Nos corao com sobrecarga, como na insuficincia cardaca congestiva, quando o volume
ventricular muito grande e as paredes ventriculares so estiradas at o ponto onde a
distensibilidade mnima, pode ser ouvida uma terceira bulha cardaca. Uma terceira bulha cardaca
em pacientes com doena cardaca geralmente um sinal grave.


A insuficincia mitral e a estenose mitral produzem, respectivamente, sopros sistlicos e
diastlicos que so mais bem audveis no pice cardaco. A insuficincia artica e a estenose
artica, por outro lado, produzem, respectivamente, sopros diastlicos e sistlicos que so mais bem
audveis no segundo espao intercostal logo direita do esterno. As caractersticas dos sopros
servem como um guia importante para o diagnstico de doena valvular.
Quando a terceira e a quarta (atrial) bulhas so acentuadas, como ocorrem em certas
condies anormais, sons triplos (chamados ritmos de galope) podem ocorrer, assemelhando-se ao
som do galope de um cavalo.


Um aumento na contratilidade miocrdica como o produzido pelas catecolaminas ou pelos
digitlicos, em um paciente com o corao em falncia, pode diminuir o volume ventricular residual
e aumentar o volume de ejeo e a frao de ejeo. Com coraes severamente hipodinmicos e
dilatados, o volume residual pode tornar-se muito maior que o volume de ejeo.

A contrao atrial no essencial para o enchimento ventricular, como pode ser observado
em pacientes com fibrilao atrial ou bloqueio atrioventricular. Na fibrilao atrial, as miofibras
atriais contraem-se de uma maneira contnua e desordenada e, portanto, os trios no podem
bombear sangue para dentro dos ventrculos. No bloqueio atrioventricular completo, os trios e os
ventrculos batem independentemente uns dos outros. No entanto, o enchimento ventricular pode
ser normal em pacientes com essas duas arritmias.


Em certos estados patolgicos, as vlvulas atrioventriculares podem estar acentuadamente
estreitadas (estenticas). Em tais condies, a contrao atrial exerce um papel muito mais
importante no enchimento ventricular do que no corao normal.

Captulo 17

Na insuficincia cardaca congestiva, o NaCl e a gua so retidos, principalmente porque a
estimulao do sistema renina-angiotensina-aldosterona aumenta a liberao de aldosterona do
crtex da adrenal. O nvel plasmtico do PAN (Peptdeo atrial natriurtico) tambm est
aumentando na insuficincia cardaca congestiva. Pelo aumento da excreo renal de NaCl e da
gua, esse peptdeo gradualmente reduz a reteno de lquidos e as consequentes elevaes na
presso venosa central e na pr-carga cardaca.


Efeito inibitrio primrio idntico tambm opera em humanos. Um eletrocardiograma de
paciente tetraplgico ilustra essa situao, quando o paciente no pode respirar normalmente e
precisa de intubao traqueal e respirao artificial. Quando o cateter traqueal era brevemente
desconectado para permitir cuidados de enfermagem, o paciente rapidamente desenvolvia uma
profunda bradicardia. A sua frequncia cardaca era 65 batimentos por minutos logo antes da
desconexo do cateter traqueal. Menos de 10 segundos aps a interrupo da respirao artificial, a
sua frequncia cardaca caa para aproximadamente 20 batimentos por minuto. Essa bradicardia
podia ser evitada pelo bloqueio dos efeitos da atividade vagal eferente com atropina, e o seu incio
podia ser retardado consideravelmente hiperventilando-se o paciente antes de se desconectar o
cateter traqueal.


Os receptores ventriculares foram implicados no incio da sncope vasovagal, que uma
sensao de vertigem ou de breve perda da conscincia que pode ser desencadeada por um estresse
psicolgico ou ortosttico. Supe-se que os receptores ventriculares so estimulados por um volume
de enchimento ventricular reduzido combinado com uma contrao ventricular vigorosa. Em uma
pessoa que permanece em p imvel, o enchimento ventricular diminudo, pois o sangue tende a
acumular-se nas veias do abdome e das pernas. Consequentemente, a reduo no dbito cardaco e
na presso sangunea arterial leva a um aumento generalizado na atividade neural simptica do
reflexo barorreceptor. A atividade simptica intensificada no corao evoca uma contrao
ventricular vigorosa, que, deste modo, estimula os receptores ventriculares. Supe-se que a
excitao dos receptores ventriculares inicia as alteraes neurais autonmicas que evocam a
sncope vasovagal, isto , a combinao de uma bradicardia profunda, mediada pelo vago, e uma
vasodilatao arteriolar generalizada mediada por uma reduo na atividade neural simptica.


O corao parcial ou completamente desnervado em vrias situaes clnicas: (1) o
corao transplantado cirurgicamente totalmente desnervado, embora fibras intrnsecas, ps-
ganglionares parassimpticas persistam; (2) a atropina bloqueia os efeitos vagais sobre o corao e
o propanolol bloqueia as influncias beta-adrenrgicas simpticas; (3) certas drogas, como a
reserpina, depletam as reservas cardacas de norepinefrina e, portanto, restringem ou abolem o
controle simptico; (3) na insuficincia cardaca congestiva crnica as reservas de norepinefrina
cardaca com frequncia esto severamente diminudas e, portanto, qualquer influncia simptica
atenuada.


A presso atrial esquerda maior do que a direita responsvel pela observao que, em
indivduos com defeitos congnitos no septo atrial, nos quais os dois trios se comunicam entre si
via um forame oval patente, a direo do fluxo pela comunicao geralmente da esquerda para a
direita.


Problemas cardiovasculares so comuns na insuficincia adrenocortical (doena de
Addison). O volume sanguneo tende a cair, o que pode levar a uma hipotenso severa e colapso
cardiovascular, a chamada crise addisoniana.


A atividade cardaca reduzida em pacientes com funo tireoidiana inadequada
(hipotireoidismo). O inverso verdadeiro em pacientes com glndulas tireodianas hiperativas
(hipertireoidismo). Caracteristicamente, os pacientes hipertireoideos exibem taquicardia, dbito
cardaco elevado, palpitaes e arritmias, como a fibrilao atrial. Nos indivduos hipertireoideos, a
atividade neural simptica pode estar aumentada ou a sensibilidade do corao a ele pode estar
aumentada. Estudos mostraram que o hormnio tireoidiano aumenta a densidade dos receptores
beta-adrenrgicos no tecido cardaco. Em animais experimentais, as manifestaes cardiovasculares
do hipertireoidismo podem ser simuladas pela administrao de tiroxina.


Captulo 18

Traados de presso podem ser obtidos a partir de dois transdutores de presso inseridos no
ventrculo esquerdo de um paciente com estenose artica, uma condio na qual o orifcio artico
estreito. Os transdutores estavam localizados no mesmo cateter e estavam a uma distncia de 5 cm
um do outro. Quando ambos os transdutores estavam bem no interior da cavidade ventricular
esquerda, ambos registravam as mesmas presses. Contudo, quando o transdutor proximal era
posicionado no orifcio valvar artico, a presso lateral medida durante a ejeo era muito menor do
que a registrada pelo transdutor na cavidade ventricular. Essa diferena de presso estava associada
quase que inteiramente velocidade de fluxo, muito maior no orifcio valvar estenosado do que na
cavidade ventricular. A diferena pressrica reflete principalmente a converso de alguma energia
potencial em energia cintica. Quando o cateter era retirado ainda mais, de modo que o transdutor
proximal estivesse na aorta, a diferena pressrica era ainda mais pronunciada, pois havia perda
substancial de energia atravs do atrito (viscosidade) medida que o sangue flua rapidamente
atravs do orifcio estenosado.
A reduo na perda lateral na regio do orifcio valvar artico estenosado pode influenciar o
fluxo sanguneo coronariano em pacientes com estenose artica. Os orifcios das artrias coronrias
direita e esquerda esto localizados nos seios de Valsalva, imediatamente posteriores s pregas
valvares. Os segmentos iniciais desses vasos esto, portanto, orientados em ngulos retos com
relao direo do fluxo sanguneo atravs das valvas articas. Portanto, a presso lateral aquele
componente da presso que impele o sangue atravs das duas grandes artrias coronrias. Durante a
fase de ejeo do ciclo cardaco, a presso lateral diminuda pela converso de energia potencial
em energia cintica.
Estudos angiogrficos em pacientes com estenose artica revelaram que a direo do fluxo
frequentemente se reverte nas grandes artrias coronrias no final da fase de ejeo sistlica (isto ,
o sangue flui em direo aorta, e no em direo aos capilares miocrdicos). A reduzida presso
lateral na aorta estenosada sem dvida um importante fator causador dessa reverso do fluxo
sanguneo coronariano. Uma caracterstica importante que agrava essa condio que a demanda
do msculo cardaco por oxignio est aumentada. Portanto, a queda pronunciada da presso lateral
durante a ejeo cardaca pode contribuir para a tendncia de os pacientes com estenose artica
severa apresentarem angina pectoris (dor torcica anterior associada a um suprimento sanguneo
inadequado para o msculo cardaco), que pode levar morte sbita.


A turbulncia geralmente acompanhada por vibraes audveis. Quando existe fluxo
turbulento dentro do sistema cardiovascular, ele pode ser detectado atravs de um estetoscpio,
durante o exame fsico, como um murmrio. Os fatores enumerados acima, que predispem
turbulncia, podem produzir murmrios ouvidos durante o exame fsico. Na anemia severa,
murmrios cardacos funcionais (murmrios no causados por anormalidades estruturais) so
frequentemente detectveis. A base fsica para tais murmrios reside (1) na reduzida viscosidade do
sangue na anemia e (2) nas altas velocidades de fluxo associadas ao alto dbito cardaco que
geralmente prevalecem em pacientes anmicos.
Cogulos sanguneos, ou trombos, desenvolvem-se muito mais provavelmente no fluxo
turbulento do que no laminar. Um dos problemas com o uso de valvas artificiais, no tratamento
cirrgico da doena cardaca valvar, que os trombos podem ocorrer em associao com a prtese
valvar. Os trombos podem ser desalojados e ocluir um vaso sanguneo crucial. Assim, importante
projetar tais valvas para evitarem turbulncia.


Em certos tipos de doena arterial, particularmente em pacientes com hipertenso, as
camadas subendoteliais dos vasos tendem a degenerar-se localmente e pequenas regies do
endotlio podem perder a sua sustentao normal. O arraste viscoso na parede arterial pode causar
uma ruptura entre uma regio normal e uma regio de suporte anormal do revestimento endotelial.
O sangue ento pode fluir no lmen do vaso atravs da fenda do endotlio e dissecar as vrias
camadas da artria. Tal leso chamada de aneurisma dissecante. Ele ocorre com maior frequncia
nas pores proximais da aorta e extremamente srio. Uma das razes pela sua predileo por esse
local a alta velocidade do fluxo sanguneo, com a associao de grande valores de diferena de
presso na parede endotelial. O estresse de cisalhamento na parede do vaso tambm influencia
muitas outras funes vasculares, tal como a permeabilidade das paredes vasculares a grandes
molculas, a atividade biossinttica das clulas endoteliais, a integridade dos elementos no sangue e
a coagulao do sangue. Um aumento no estresse de cisalhamento sobre a parede endotelial
tambm um estmulo efetivo para a liberao de xido ntrico (NO) a partir de clulas endoteliais
vasculares. O NO um potente vasodilatador.


Uma elevao da razo do hematcrito de 45% para 70% (tal como a que ocorre na doena
sangunea policitemia vera) aumenta a viscosidade aparente do sangue em mais de duas vezes. Essa
alterao na viscosidade tende a exercer um efeito proporcional sobre a resistncia ao fluxo
sanguneo. A alterao na resistncia vascular perifrica, que ocorre com um aumento da
viscosidade sangunea, pode ser apreciada quando se verifica que, mesmo nos casos mais severos de
hipertenso essencial, que o tipo mais comum de hipertenso, a resistncia vascular perifrica
raramente se eleva por um fator maior que dois. Nesse tipo de hipertenso o aumento da resistncia
vascular perifrica se d por vasoconstrio arterial.


Captulo 19

Em pessoas idosas, as curvas de presso-volume dos seus sistemas arteriais se deslocam
para baixo e a inclinao delas diminui. Desse modo, para qualquer presso acima de 80mmHg, a
complacncia diminui com a idade. Essa mudana na complacncia a manifestao do aumento da
rigidez (arteriosclerose) do sistema, causado por progressivas mudanas nos contedos de colgeno
e elastina das paredes arteriais.


A presso de pulso arterial prov uma valiosa informao sobre o dbito sistlico de uma
pessoa, desde que a complacncia arterial esteja essencialmente normal. Pacientes qe tm
insuficincia cardaca congestiva severa, ou que tiveram uma hemorragia severa, tm
provavelmente presso de pulso arterial muito baixa, porque seus dbitos sistlicos so
anormalmente baixos. Contrariamente, indivduos com elevados dbitos sistlicos, como na
regurgitao pela vlvula artica, tm, provavelmente, aumento na presso de pulso arterial.
Similarmente, atletas em repouso tendem a ter dbitos sistlicos elevados porque suas frequncias
cardacas so usualmente baixas. O tempo de enchimento ventricular prolongado nesses indivduos
induz os ventrculos a bombearem um grande dbito sistlico, e consequentemente suas presses de
pulso so altas.


Na hipertenso crnica, uma condio caracterizada por uma elevao persistente de RPT, a
curva Pa:Va encontra-se alterada. A mudana na inclinao que existe nessas curvas em relao ao
padro revela que as artrias so menos complacentes nas presses arteriais altas que nas baixas.
Qualquer aumento do volume arterial produzir uma elevao na presso (i.e., uma presso de pulso
maior) quando as artrias so mais rgidas do que quando elas so mais complacentes.
Consequentemente, o aumento na presso arterial sistlica (exceder o aumento na presso arterial
diastlica. Desse modo, se as artrias se tornam substancialmente menos complacentes quando a
presso arterial aumenta, um aumento na resistncia vascular perifrica elevar a presso sistlica
mais do que a presso diastlica.
Essas mudanas hipotticas na presso arterial assemelham-se muito quelas encontradas
em pacientes com hipertenso. A presso diastlica de fato elevada nesses indivduos, mas
ordinariamente no mais que 10 a 40 mmHg acima do nvel mdio normal de 80 mmHg. No
incomum, todavia, encontrar presso sistlica elevada de 50 a 100 mmHg acima do nvel mdio
normal de 120 mmHg. A combinao da resistncia aumentada e complacncia arterial diminuda
pode ser representada por um deslocamento do painel esquerdo superior para o direito inferior num
grfico de presso por complacncia; isso , a presso mdia e a presso de pulso aumentariam
significativamente. Esses resultados tambm coincidem com as mudanas das presses arteriais
sistlica e diastlica previstas nos grficos alterados de volume por presso de pacientes
hipertensos.


Captulo 20

O aneurisma artico sifiltico, que agora raro, e o aneurisma abdominal (causado pela
degenerao aterosclertica da parede da aorta), so caracterizados por um segmento dilatado da
aorta. A parte lesada da aorta encontra-se sob severo estresse, devido ao seu raio aumentado e
parede fina. A menos que seja tratado cirurgicamente, o aneurisma pode romper-se e causar morte
imediata. O tratamento consiste de resseco do aneurisma e substituio com um enxerto de
Dacron.


Se o corao estiver muito dilatado, como pode ocorrer na insuficincia cardaca causada
pela miocardiopatia idioptica, a combinao de um miocrdio enfraquecido e um estresse parietal
ventricular esquerdo aumentado (previsto pela equao de Laplace) pode resultar em um dbito
cardaco perigosamente baixo. Recentemente, um pequeno nmero de pacientes com coraes
severamente dilatados foram tratados com sucesso pela resseco do miocrdio (um procedimento
de remodelamento denominado ventriculotomia) para reduzir o volume diastlico do ventrculo
esquerdo e, dessa maneira, aumenta a sua eficincia.


A posio ereta prolongada, particularmente quando associada a alguma elevaa na
presso venosa nas pernas (como a que causada pela gravidez) ou com elevaes sustentadas na
presso venosa (conforme observado na insuficincia cardaca congestiva), a filtrao
enormemente aumentada, excedendo a capacidade do sistema linftico em remover o filtrado
capilar do espao intersticial.
A concentrao de protenas plasmticas tambm pode modificar-se em diferentes estados
patolgicos e, dessa forma, alterar a fora osmtica e o movimento de lquido atravs da membrana
capilar. A concentrao da protena plasmtica est aumentada na desidratao (e.g., privao de
gua,m sudorese prolongada, vmitos severos, diarreia). Nessa condio, a gua move-se por foras
osmticas dos tecidos para o compartimento vascular. Em contraste, a concentrao de protena
plasmtica est reduzida na nefrose (uma doena renal caracterizada por perda de protenas, que
aparecem na urina), e pode ocorrer edema.
Quando a leso capilar extensa, como ocorre em queimaduras severas, o lquido
intravascular e protenas plasmticas vazam para o espao intersticial dos tecidos lesados. A
protena que escapa do lmen vascular aumenta a presso onctica do lquido intersticial. Essa fora
onctica maior, fora dos capilares, leva a uma perda adicional de lquidos e possivelmente a uma
severa desidratao do paciente.


Em condies patolgicas, como na insuficincia ventricular esquerda ou na estenose da
vlvula mitral, a presso hidrosttica capilar pulmonar pode exceder a presso onctica plasmtica.
Essa condio pode causar edema pulmonar, uma condio na qual um excesso de lquido acumula-
se no interstcio pulmonar. Esse acmulo de lquido interfere seriamente na troca gasosa nos
pulmes.


Captulo 21

Se a resistncia arteriolar no aumentasse quando um indivduo ficasse em p, a presso
hidrosttica nas partes inferiores da perna atingiria nveis tais que grandes volumes de lquido
passariam dos capilares para dentro do compartimento do lquido intersticial e isso produziria
edema.


A doena das paredes arteriais pode levar a uma obstruo das artrias e os sintomas,
chamados de claudicao intermitente, aparecem quando a doena arterial ocorre nas pernas. Os
sintomas consistem de dores nas pernas quando o indivduo caminha ou sobe escadas, e a dor
aliviada pelo repouso. A doena chamada tromboangete obliterante e aparece mais
frequentemente em homens tabagistas. Com uma caminhada mnima, os vasos de resistncia
tornam-se maximamente dilatados pela liberao do metablito local; quando a demanda de
oxignio dos msculos aumenta em uma caminhada mais rpida, o aumento do fluxo sanguneo no
suficiente para atender s demandas musculares de oxignio, e isso resulta em dor, causada pela
isquemia muscular.


O corte cirrgico dos nervos simpticos para uma extremidade abole o tnus vascular
simptico e, dessa forma, aumenta o fluxo sanguneo para o membro. Com o passar do tempo, o
tnus vascular recuperado por um aumento no tnus basal (intrnseco).


No choque hemorrgico, os vasos de resistncia fazem constrio e, portanto, assistem na
manuteno de uma presso sangunea arterial normal. Com a hipotenso arterial, a constrio
arteriolar aumentada tambm leva a uma pequena mobilizao do sangue para os tecidos em virtude
do recuo elstico dos vasos ps-arteriolares quando a presso intraluminal reduzida. Alm do
mais, o lquido extravascular mobilizado devido maior transferncia de lquido para dentro dos
capilares, em resposta presso hidrosttica capilar reduzida.


Em alguns indivduos o seio carotdeo anormalmente sensvel presso externa. Neles,
colarinhos apertados ou outras formas de presso externa sobre a regio do seio carotdeo podem
desencadear uma acentuada hipotenso e desmaio. Tal hipersensibilidade conhecida como
sndrome do seio carotdeo.


Quando os indivduos so expostos a altitudes elevadas, a presso arterial de O2 baixa
estimula os quimiorreceptores perifricos a aumentar a frequncia e a profundidade da respirao.
Esse o principal mecanismo envolvido na tentativa de restabelecimento do suprimento de
oxignio ao corpo.


A isquemia cerebral, que pode ocorrer devido a uma presso excessiva exercida por um
tumor intracraniano em expanso, resulta em um aumento acentuado na vasoconstrio perifrica. A
estimulao provavelmente causada por um acmulo local de CO2 e uma reduo no O2 e,
possivelmente, pela excitao dos barorreceptores intracranianos. Com uma isquemia prolongada,
severa, a depresso central eventualmente ocorre, e a presso arterial cai.


Captulo 22

Similarmente, o dbito cardaco pode diminuir abruptamente quando uma grande artria
coronria subitamente ocluda em um paciente humano. A insuficincia cardaca aguda que ocorre
como resultado de um infarto do miocrdio (morte do tecido cardaco) geralmente acompanhada
por uma queda na presso sangunea arterial e por uma elevao na presso venosa central.


Alm do mais, as diferenas na presso venosa durante a hipervolemia, normovolemia e
hipovolemia no sistema esttico so preservadas a cada nvel de dbito cardaco. Como resultado, as
curvas de funo vascular so paralelas umas s outras. Para ilustrar, considere o exemplo da
hipervolemia, no qual a presso circulatria mdia 9 mmHg. No caso, tanto a presso arterial
quanto a presso venosa seriam 9 mmHG em vez de 7 mmHg, quando o dbito cardaco fosse zero.
Se a resistncia perifrica for 20 mmHg/l/mn, e se o dbito cardaco for subitamente aumentado
para 1l/min, um gradiente pressrico arteriovenoso de 20 mmHg ainda necessrio para 1l/min de
fluxo atravs dos vasos de resistncia. Essa condio no difere do exemplo de normovolemia. Se
presumirmos a mesma relao de presso venosa para presso arterial (1:19), o gradiente pressrico
seria obtido por um declnio de 1 mmHg na presso venosa e uma elevao de 19 mmHg na presso
arterial. Portanto, uma modificao no dbito cardaco de 0 para 1l/min provocaria a mesma
reduo de 1mmHg na presso venosa, independentemente do volume sanguneo, contato que as
presso arteriais e venosas e a resistncia perifrica fossem independentes do volume sanguneo. A
equao tambm mostra que a inclinao da curva de funo vascular permanece constante, desde
que as variveis citadas (presso arterial, presso venosa e resistncia perifrica) no se
modifiquem.


A insuficincia cardaca um termo geral que se aplica a condies nas quais a capacidade
de bombeamento do corao est prejudicada em tal extenso que os tecidos corporais no so
adequadamente perfundidos. Na insuficincia cardaca, a contratilidade miocrdica est
prejudicada. A insuficincia cardaca pode ser aguda ou crnica. Consequentemente, em um grfico
de curvas de funo cardaca e vascular, a curva da funo cardaca est desviada para baixo.
A insuficincia cardaca aguda pode ser causada por quantidades txicas de drogas ou
anestsicos, ou por certas condies patolgicas, como a ocluso coronariana aguda. Na
insuficincia cardaca aguda, o volume sanguneo no se modifica imediatamente. Portanto, o ponto
de equilbrio, numa curva de funo cardaca, sofre deslocamento das curvas normais para outras
curvas de interseo da curva de funo vascular normal com uma das curvas que apresenta funo
cardaca deprimida.
A insuficincia cardaca crnica pode ocorre em condies tais como hipertenso essencial,
ou doena cardaca isqumica. Na insuficincia cardaca crnica, tanto a curva da funo cardaca
quanto a da funo vascular desviam-se. A curva de funo vascular desvia-se devido a um aumento
no volume sanguneo causando, em parte, pela reteno de lquido pelos rins. A reteno de lquidos
relaciona-se com a reduo concomitante na taxa de filtrao glomerular e com a secreo
aumentada de aldosterona pelo crtex da adrenal. A hipervolemia resultante representada por um
desvio para a direita da curva de funo vascular. Portanto, com graus moderados de insuficincia
cardaca, a presso venosa elevada, mas o dbito cardaco normal. Com graus mais severos de
insuficincia cardaca, a presso venosa ainda maior, mas o dbito cardaco est abaixo do
normal.


Qualquer modificao na contratilidade que afete os dois ventrculos diferentemente altera a
distribuio do volume sanguneo nos dois sistemas vasculares. Por exemplo, se uma artria
coronria para o ventrculo esquerdo ocluir-se subitamente, a contratilidade ventricular esquerda
ficar prejudicada, e se seguir uma insuficincia ventricular esquerda. No instante aps a ocluso,
a presso atrial esquerda no se modificar e o ventrculo esquerdo passar a bombear um fluxo
menor. Se o ventrculo direito no for afetado pela ocluso aguda da artrias coronria, continuar
inicialmente a bombear o fluxo normal. Esses dbitos ventriculares direito e esquerdo desiguais
resultaro em um aumento progressivo na presso atrial esquerda e em uma reduo progressiva na
presso atrial direita. Portanto, o dbito ventricular esquerdo aumentar na direo do valor normal
e o dbito ventricular direito cair abaixo do valor normal. Esse processo continuar at que os
dbitos dos dois ventrculos novamente se igualem. Nesse novo equilbrio, os dbitos dois dois
ventrculos estaro abaixo do normal. A presso atrial esquerda elevada ser acompanhada por uma
presso venosa pulmonar igualmente elevada, que pode ter srias consequncias clnicas. A presso
venosa pulmonar alta pode aumentar a rigidez pulmonar e levar a desconforto respiratrio pelo
aumento no trabalho mecnico da ventilao pulmonar. Alm do mais, a presso venosa pulmonar
elevada aumentar a presso hidrosttica dos capilares pulmonares e, portanto, pode levar a
transudao do lquido dos capilares pulmonares para o interstcio pulmonar, ou para dentro dos
prprios alvolos (edema pulmonar). A ltima dessas consequncias pode ser fatal.


Clinicamente, a falncia ventricular direita cardaca pode ser causada pela doena oclusiva,
predominantemente dos vasos coronarianos para o ventrculo direito. Esses vasos so afetados
muito menos comumente que os vasos para o ventrculo esquerdo. Os principais efeitos
hemodinmicos da insuficincia cardaca direita aguda so as redues pronunciadas no dbito
cardaco e na presso sangunea arterial e o principal tratamento a infuso de sangue ou de
plasma. A remoo do ventrculo direito do circuito (pela anastomose do trio direito artria
pulmonar) pode ser realizada cirurgicamente em pacientes com certos defeitos cardacos
congnitos, como um estreitamento severo da vlvula tricspide ou mal desenvolvimento do
ventrculo direito. Os efeitos da insuficincia cardaca direita aguda ou da excluso do ventrculo
direito so qualitativamente similares.


A relao caracterstica entre o dbito cardaco e a frequncia cardaca explica a necessidade
urgente de tratamento dos pacientes que tm frequncias cardacas excessivamente baixas ou
excessivamente altas. Bradicardias profundas (frequncias baixas) podem ocorrer como resultado
de um ritmo sinusal muito lento em pacientes com sndrome do n sinusal ou como resultado de um
ritmo idioventricular lento em pacientes com bloqueio atrioventricular completo. Em ambos os
distrbios do ritmo, o enchimento dos ventrculos durante uma distole prolongada limitado
(frequentemente pelo pericrdio no-complacente). Portanto, o dbito cardaco em geral diminui
substancialmente, pois a frequncia cardaca bastante baixa no pode ser contrabalanceada por um
volume de ejeo suficientemente grande. Consequentemente, essas bradicardias com frequncia
exigem a instalao de um marcapasso artificial.


Muitas das drogas usadas para o tratamento da hipertenso crnica interferem com a
adaptao reflexa ao ficar em p. Similarmente, os astronautas expostos ausncia de peso perdem
as suas adaptaes aps uns poucos dias no espao e experimentam dificuldades pronunciadas no
retorno terra. Quando tais astronautas e outros indivduos com adaptaes reflexas prejudicadas
ficam em p, as suas presses arteriais podem cair substancialmente. Esta resposta chamada
hipotenso ortosttica, que pode causar tonteiras ou desmaio.

As veias superficiais no pescoo geralmente esto em parte colapsadas quando um
indivduo normal est sentado ou em p. O retorno venoso da cabea conduzido em grande parte
atravs das veias cervicais mais profundas, que so protegidas do colapso. Quando a presso venosa
central anormalmente elevada, as veias superficiais do pescoo se distendem, e no se colapsam
mesmo quando o indivduo se senta ou fica em p. Tal distenso venosa cervical um sinal clnico
importante de insuficincia cardaca congestiva.


Esse mecanismo de bombeamento auxiliar, gerado pela contrao do msculo esqueltico,
muito menos eficaz nas pessoas com veias varicosas nas suas pernas. As vlvulas nessas veias
defeituosas no funcionam apropriadamente, e, portanto, quando os msculos das pernas contraem-
se, o sangue nas veias das pernas forado na direo retrgrada assim como na antergrada.
Portanto, quando um indivduo com veias varicosas fica em p ou caminha, a presso venosa nos
tornozelos e nos ps excessivamente alta. A consequente presso capilar alta leva ao acmulo de
lquido em edema nos tornozelos e nos ps.


O aumento dramtico na presso intratorcica, induzido pela tosse, constitui um mecanismo
de bombeamento auxiliar para o sangue, apesar da sua tendncia concorrente de impedir o retorno
venoso. Os pacientes submetidos a determinados procedimentos para diagnsticos, como a
angiografia coronariana ou o teste eletrofisiolgico da funo cardaca, esto sob risco aumentado
de fibrilao ventricular. Tais pacientes so treinados a tossir ritmicamente sob comando durante
tais procedimentos. Se ocorrer a fibrilao ventricular, cada tossida pode gerar aumentos
substanciais na presso sangunea arterial e suficiente fluxo sanguneo cerebral pode ser promovido
para manter a conscincia. A tosse eleva a presso intravascular igualmente nas artrias e veias
intratorcicas. O sangue impulsionado atravs dos tecidos extratorcicos, entretanto, porque a
presso aumentada transmitida s artrias extratorcicos mas no s veias extratorcicas, pois as
vlvulas venosas previnem um fluxo retrgrado das veias intratorcicas para as extratorcicas.


Captulo 23

A resistncia extravascular mnima e a ausncia de trabalho ventricular esquerdo durante a
distole podem ser usadas para melhorar a perfuso miocrdica em pacientes com um miocrdio
danificado e presso arterial baixa. Em um mtodo chamado contrapulsao, um balo inflvel
inserido dentro da aorta torcica atravs de uma artria femoral. O balo inflado durante cada
distole ventricular e desinflado durante cada sstole. Esse procedimento intensifica o fluxo
sanguneo coronrio durante a distole, pela elevao da presso diastlica em um momento em que
a resistncia extravascular coronariana mais baixa. Alm do mais, ele diminui os requerimentos
energticos cardacos pela reduo na presso artica (ps-carga) durante a ejeo ventricular.


O atordoamento miocrdico pode ser evidente em pacientes que tiveram uma ocluso
arterial aguda (o chamado ataque cardaco). Se o paciente tratado com precocidade suficiente pela
cirurgia de revascularizao miocrdica ou pela angioplastia com balo e se restabelecer um fluxo
sanguneo adequado regio isqumica, as clulas miocrdicas nessa regio podem se recuperar
completamente. No entanto, por muitos dias ou at mesmo semanas, a contratilidade do miocrdio
nessa regio afetada pode ser grosseiramente subnormal.
Redues prolongadas no fluxo sanguneo coronariano (isquemia miocrdica) podem
prejudicar de forma crtica e permanente o comportamento mecnico e eltrico do corao. Um
fluxo sanguneo coronariano diminudo como consequncia da doena arterial coronariana
(geralmente aterosclerose coronariana) uma das causas mais comuns de doena cardaca grave. A
isquemia pode ser global (afetada todo um ventrculo) ou regional (afeta alguma frao do
ventrculo). O prejuzo contrao mecnica do miocrdio afetado produzido no somente pelo
aporte diminudo de oxignio e substratos metablicos mas tambm pelo acmulo de substncias
potencialmente danosas (e.g., K+, cido ltico, H+) nos tecidos cardacos. Se a reduo no fluxo
coronariano para qualquer regio do corao for suficientemente severa e prolongada, isso resultar
em necrose das clulas cardacas afetadas.
As relaes entre a presso de perfuso coronariana, o comportamento cardaco e a
atividade metablica miocrdica em um modelo experimental de hibernao miocrdica produz
grficos interessantes. Quando a presso de perfuso em coraes isolados foi diminuda no
intervalo de 160 para aproximadamente 70 mmHg, a presso intraventricular desenvolvida por
esses coraes progressivamente diminuiu. No entanto, o pH intracelular, as concentraes de
fosfato inorgnico e o efluxo de cido lctico permaneceram essencialmente inalterados. O processo
chamado hibernao, pois a atenuao do metabolismo tende a preservar a viabilidade dos tecidos
cardacos.


A hibernao miocrdica ocorre principalmente em pacientes com doena arterial
coronariana, assim como ocorre com o atordoamento miocrdico. O fluxo sanguneo coronariano
nesses pacientes est diminudo persistente e significativamente, e a funo mecnica do corao
est prejudicada. Se o fluxo sanguneo coronariano for restabelecido ao normal pela cirurgia de
revascularizao ou pela angioplastia, a funo mecnica retorna ao normal.


Numerosas tentativas cirrgicas foram feitas para intensificar o desenvolvimento de vasos
colaterais coronarianos. No entanto, as tcnicas empregadas no aumentam a circulao colateral
acima do limite estabelecido pelo prprio estreitamento da artria coronria. Quando ocluses
discretas ou estreitamentos severos ocorrem nas artrias coronrias, como na aterosclerose
coronariana, as leses podem ser contornadas por um enxerto arterial ou venoso. Em muitos casos o
segmento estreitado pode ser dilatado pela inflamao de um balo, na ponta de um cateter
introduzido no vaso afetado, por via de uma artria perifrica. A distenso do vaso pela inflao do
balo (angioplastia) pode produzir uma dilatao duradouro de uma artria coronria estreitada.
Uma diversidade de drogas que induzem vasodilatao coronariana esto disponveis e so
usadas em pacientes com doena arterial coronariana para alvio da angina pectoris, a dor torcica
associada isquemia miocrdica. Eles no dilatam seletivamente os vasos coronarianos e o
mecanismo dos seus efeitos benficos no foi estabelecido. As arterolas que se dilatariam em
resposta s drogas indubitavelmente j esto maximamente dilatadas pela isquemia produzida pelos
sintomas.
De fato, em um paciente com um acentuado estreitamento de uma artria coronria, a
administrao de um vasodilatador pode dilatar completamente os ramos de vasos normais que
esto em paralelo com o segmento estreitado e, desse modo, reduzir a presso no vaso parcialmente
ocludo. A presso reduzida no vaso estreitado comprometer ainda mais o fluxo sanguneo para o
miocrdio isqumico. Esse fenmeno conhecido como roubo coronariano e pode ocorrer em
resposta a uma droga vasodilatadora, como o dipiridamol, que age bloqueando a captao e o
metabolismo celular da adenosina endgena. Os nitritos e nitratos aliviam a angina pectoris, pelo
menos parcialmente, devido reduo do trabalho cardaco e das necessidades de oxignio do
miocrdio. Isso obtido pelo relaxamento das grandes veias, que reduzem a pr-carga cardaca, e
pela diminuio da presso sangunea arterial, que reduz a ps-carga.


A maior demanda energtica do trabalho de presso que do trabalho de volume
clinicamente importante, especialmente na estenose artica. Nessa condio, o consumo ventricular
esquerdo de O2 aumentado principalmente devido s elevadas presses intraventriculares
desenvolvidas durante a sstole. No entanto, a presso de perfuso coronariana, e, portanto, o
suprimento de oxignio, normal ou reduzido devido queda pressrica atravs do orifcio
estreitado da vlvula artica anormal.


Os dedos das mos e dos ps de alguns indivduos so muito sensveis ao frio. Com a
exposio ao frio, as arterolas para os dedos das mos e dos ps fazem contrio. A consequente
isquemia caracterizada por uma palidez localizada da pele, associada a formigamento, dormncia
e dor. A palidez seguida por cianose (uma cor azul escura da pele) e mais tardiamente por
vermelhido, conforme o espasmo arterial cede. A causa dessa condio, chamada doena de
Raynaud, desconhecida, e ocorre mais frequentemente em mulheres jovens.


Quando as vlvulas das veias superficiais da perna so incompetentes, como pode ocorrer
durante a gravidez, tromboflebite ou obesidade, as veias tornam-se dilatadas e tortuosas. Tais veias
varicosas podem ser tratadas pela remoo cirrgica, injeo intravenosa de solues esclerosantes
ou pelo uso de meias elsticas.


A elevao na presso intracraniana, como a que causada por um tumor cerebral, resulta
em um aumento na presso arterial sistmica. Essa resposta, chamada fenmeno de Cushing,
aparentemente evocada pela estimulao isqumica das regies vasomotoras do bulbo. O fenmeno
de Cushing ajuda a manter o fluxo sanguneo cerebral em condies tais como tumores
intracranianos em expanso.


Quando a presso venosa central est elevada, como ocorre na insuficincia cardaca
congestiva, grandes quantidades de gua plasmtica transudam do fgado para dentro da cavidade
peritoneal; tal acmulo de lquido no abdome conhecido como ascite. Uma fibrose extensa do
fgado, como ocorre nos diversos tipos de cirrose heptica, leva a um pronunciado aumento na
resistncia vascular heptica, e, portanto, eleva substancialmente a presso no sistema venoso
portal. O consequente aumento na presso hidrosttica capilar da circulao esplncnica tambm
leva a uma extensa transudao de lquido para dentro da cavidade abdominal. Alm do mais, a
presso pode elevar-se substancialmente em outras veias que se anastomosam com a veia porta. Por
exemplo, as veias esofagianas podem dilatar-se consideravelmente para formar varizes esofagianas.
Essas varizes podem se romper e provocar um sangramento interno grave, frequentemente fatal.
Para prevenir esses srios problemas associados presso venosa portal elevada na cirrose heptica,
frequentemente uma anastomose (anastomose porto-cava) criada cirurgicamente entre a veia porta
e a veia cava inferior para reduzir a presso venosa portal.


Se uma mulher grvida for submetida a hipxia, a tenso de O2 sangunea reduzida no feto
provoca taquicardia e um aumento do fluxo sanguneo atravs dos vasos umbilicais. Se a hipxia
persistir ou se o fluxo atravs dos vasos umbilicais for prejudicado, ocorre desconforto fetal e esse
se manifesta inicialmente como bradicardia.


O ductus arteriosus ocasionalmente no se fecha aps o nascimento. Essa anomalia
cardiovascular congnita, chamada de persistncia do canal arterial, pode ser corrigida
cirurgicamente.


Captulo 24

O treinamento de resistncia, como a corrida ou a natao, aumenta o volume do ventrculo
esquerdo, sem aumentar a espessura da parede ventricular esquerda. Em contraste, exerccios de
fora, como o levantamento de peso, aumentam a espessura da parede ventricular esquerda
(hipertrofia) com poucos efeitos sobre o volume ventricular. No entanto, esse aumento na espessura
parietal pequeno com relao ao observado na hipertenso crnica, na qual a ps-carga
persistentemente alta, devido resistncia perifrica elevada.



Captulo 31

Doenas importantes envolvem a hiperatividade do sistema imune. Os pacientes com
doena celaca, tambm conhecida como espru celaco e enteropatia pelo glten, tm resposta
alrgica gliadina, um componente do glten na farinha de trigo. Como consequncia, os vilos
encurtam-se e os microvilos tornam-se muito menos numerosos, de modo que a superfcie
absorvente do intestino delgado acentuadamente diminuda, levando possibilidade de m
absoro de mltiplos nutrientes. A doena celaca mais bem tratada com uma dieta que exclua o
glten. A doena inflamatria intestinal (DII) caracteriza-se por uma populao aumentada de
linfcitos e de macrfagos na lmina prpria, onde os linfcitos T esto envolvidos em provocar a
inflamao. A inflamao crnica do intestino, na maior parte dos casos, resulta em diarreia e dor
abdominal. As DIIs mais comuns so a colite ulcerativa e a doena de Crohn. A colite ulcerativa
limitada ao clon e geralmente pode ser curada pela remoo cirrgica do clon. A doena de
Crohn, em contraste, pode ocorrer em qualquer parte do intestino delgado ou grosso e, algumas
vezes, envolve tanto o intestino delgado quanto o clon. Na doena de Crohn, se o segmento do
intestino inflamado for removido, provvel que a doena apresente recorrncia em outra parte.


Refluxo particularmente problemtico, pois a presso sobre o esfago torcico prxima
presso intratorcica, que quase sempre menor do que a presso intra-abdominal. A diferena
entre as presses intra-abdominal e intratorcica aumenta durante cada inspirao. Alm disso, com
o ligamento frnico-esofgico ao redor do esfago, ao nvel do EEI, a contrao do diafragma ajuda
a aumentar a presso sobre o EEI em cada inspirao. Em indivduos com fragilidade do diafragma,
e particularmente naquelas com hrnia de hiato, a esofagite pode ser causada pelo aumento do
refluxo.
'

Em alguns indivduos o esfncter no se relaxa suficientemente durante a deglutio para
permitir que o alimento penetre no estmago. Essa condio conhecida como acalsia. A terapia
para a acalsia envolve ou a dilatao mecnica ou o enfraquecimento cirrgico do EEI ou a
administrao de drogas que inibam o seu tnus. Em indivduos com espasmo esofagiano difuso, a
contrao prolongada e dolorosa da parte inferior do esfago ocorre aps a deglutio e substitui a
onda peristltica esofagiana normal. Em indivduos com incompetncia do EEI, o suco gstrico
pode movimentar-se de volta para a parte inferior do esfago e erodir a mucosa esofagiana.


A mucosa gstrica altamente resistente ao cido, mas ela pode ser danificada pela bile. A
mucosa duodenal tem propriedades opostas. Portanto, se o esvaziamento gstrico for rpido demais
uma lcera duodenal pode se desenvolver. Por outro lado, a regurgitao dos contedos duodenais
pode contribuir para lceras gstricas. As lceras gstricas podem ser exacerbadas quando o
esvaziamento gstrico mais lento do que o normal.


Em alguns pacientes com lceras duodenais, a eficcia dos mecanismos que liberam
hormnios do duodeno pode estar diminuda. Como resultado desse mal funcionamento, a
velocidade do esvaziamento gstrico ou da secreo de cido pelo estmago anormalmente alta.
Em indivduos normais, a instilao do cido dentro do duodeno via um tubo nasogstrico diminui
dramaticamente a velocidade e a fora das contraes do antro gstrico. No entanto, em alguns
pacientes com lcera duodenal, essa resposta ao cido no duodeno acentuadamente diminuda.


A importncia da velocidade lenta da propulso no intestino delgado pode ser demonstrada
pelo tratamento dos pacientes com agentes que alteram a motilidade desse intestino. A
administrao de codena e outros opiceos reduz acentuadamente a frequncia e o volume das
fezes. Esse efeito resulta de uma diminuio na motilidade do intestino delgado; essa motilidade
diminuda, por sua vez, aumento o tempo de trnsito dos contedos jejunais. O tempo de trnsito
mais longo permite que os sais, a gua e certos nutrientes sejam mais completamente absorvidos no
intestino delgado, de modo que o volume dos contedos que penetram no clon seja menor que o
normal. O tratamento com leo de rcino, um potente laxativo, causa os efeitos opostos. O leo de
rcino contm hidroxicidos graxos que estimulam a motilidade e diminuem o tempo de trnsito no
intestino delgado. Portanto, os sais e a gua so liberados para o clon a uma velocidade que
sobrepuja a capacidade do clon de absorv-los, e isso resulta em diarreia.


O CMM tambm inibe a migrao das bactrias colnicas para dentro do leo terminal. Os
indivduos com contraes CMM fracas ou ausentes podem ser suscetveis ao crescimento
bacteriano excessivo no leo. As substncias liberadas pelas bactrias podem estimular a secreo
do NaCl e da gua pelo epitlio, aumentar a motilidade do leo e causar diarreia.


Na doena de Hirschsprung, tambm conhecida como megaclon congnito, os neurnios
entricos esto congenitamente ausentes em parte do clon. Geralmente, apenas o esfncter anal
interno e um curto comprimento do clon proximal a ele no possuem os neurnios entricos, mas
segmentos maiores do clon podem ser afetados. Em uma pessoa normal, o enchimento do reto por
um movimento de massa leva ao relaxamento reflexo do reto distal e do esfncter anal interno. Na
ausncia de neurnios entricos, esse relamento entrico no ocorre. Como resultado, ocorre a
obstruo funcional do clon distal e a dilatao do clon acima da obstruo.


Captulo 32

Em pessoas que no possuem glndulas salivarem funcionantes, xerostomia (boca seca),
cries dentrias e infeces da mucosa bucal so comuns. A saliva contm imunoglobulinas
secretrias (anticorpos) contra os microrganismos na boca, e a lisozima, que hidrolisa um
componente importante das membranas externas bacterianas. Na ausncia de anticorpos e lisozima,
os organismos causam a infeco bucal e cries dentrias proliferam. O pH bsico da saliva tambm
ajuda a prevenir as cries dentrias.


A elevada acidez do suco gstrico mata a maior parte dos microrganismos ingeridos. Os
indivduos que tm baixas taxas de secreo do cido gstrico, ou por doena ou por estarem
tomando mediaes que suprimem a secreo do HCl, so mais suscetveis a infeces pelos
patgenos ingeridos e podem ter um crescimento bacteriano exagerado no estmago ou na parte
superior do intestino delgado.


Drogas que especificamente inibem a H+/K+ ATPase esto disponveis. Os benzimidazoles
modificados, como o omeprazol, so inativos em pH neutro. No entanto, a um pH baixo eles so
convertidos a uma forma que reage com os grupos sulfidrilas da H+/K+ATPase. Essa reao inativa
as suas atividades enzimticas e de bombeamento inico. Pelo fato de a inativao da
H+/K+ATPase pelo omeprazol ser irreversvel, a droga geralmente administrada apenas uma vez
ao dia.


A barreira mucosa gstrica de um indivduo normal pode proteger o estmago mesmo
quando as taxas de secreo do HCl e das pepsinas esto elevadas. Se, no entanto, a secreo de
HCO3- ou de muco for suprimida, a barreira mucosa gstrica fica comprometida, e as aes do
cido e da pepsina na superfcie do estmago podem produzir lceras gstricas.
A aspirina e outros agentes anti-inflamatrios no-esteroidais inibem a secreo tanto do
muco quanto do HCO3-; o uso prolongado dessas drogas pode danificar a superfcie mucosa e
produzir gastrite ou at mesmo lceras gstricas. Os agonistas alfa-adrenrgicos diminuem a
produo de HCO3-. Esse efeito pode exercer um papel na patognese das lceras de estresse;
nveis cronicamente elevados de adrenalina circulante podem suprimir a secreo de HCO3-
suficientemente para diminuir a proteo da superfcie celular epitelial.


Antes da disponibilidade da cimetidina e de outros bloqueadores dos receptores H2, as
lceras gstricas e duodenais eram resistentes terapia medicamentosa. Consequentemente, os
tratamentos cirrgicos das lceras estavam entre as cirurgias mais comumente realizadas. Os
bloqueadores dos receptores H2 revolucionaram a terapia para a doena ulcerativa gstrica e
duodenal e para a maioria dos outros distrbios relacionados com a hipersecreo do cido gstrico.
Mais recentemente, drogas que inibem diretamente a H+/K+ ATPase foram desenvolvidas. Essas
drogas inibem a secreo do HCl ainda mais profundamente do que os antagonistas dos receptores
H2. As intervenes cirrgicas agora raramente so necessrias. Essas drogas podem reduzir
dramaticamente a secreo do HCl com poucos efeitos colaterais.



A infeco pelo Helicobacter pylori responsvel por quase todos os casos de lcera
gstricas e duodenais que no esto relacionados com medicaes. O H. pylori tem a capacidade
altamente incomum de se desenvolver em um ambiente cido. As bactrias contm grandes
quantidades de urease, uma enzima que catalisa a converso da ureia a amnia e CO2. A amnia
ajuda a tamponar o cido nas proximidades da bactrias. O H. pylori coloniza a camada mucosa do
estmago e do duodeno. Ele no invade de fato a mucosa; em vez disso, ele causa danos pela
secreo de protenas que evocam respostas imunes celulares e humorais. A invaso da mucosa por
macrfagos e outros imuncitos resulta em uma gastrite superficial crnica, que pode levar
doena ulcerativa.
Os estmagos de aproximadamente 40% de todos os indivduos esto infectados por H.
pylori! A maioria dessas pessoas tem uma gastrite superficial crnica que no causa nenhum
sintoma intolervel. Em outros indivduos, o H. pylori causa gastrite ou ulceraes mais severas. A
gastrite crnica severa causada pelo H. pylori foi implicada em muitos cnceres gstricos.
A maioria das lceras duodenais tambm esto associadas infeces por H. pylori no
estmago. Os pacientes com lcera duodenal frequentemente so hipersecretores de HCl: essa
hipersecreo pode ser parcialmente atribuda a uma sensibilidade diminuda inibio da secreo
do HCl pela secretina, liberada pelo duodeno.
A terapia antibitica parte do tratamento recomendado da doena ulcerosa gstrica ou
duodenal nos pacientes infectados pelo H. pylori. Alm disso, drogas que suprimam a secreo do
Hcl so administradas, pois a supresso do Hcl torna o H. pylori mais sensvel aos antibiticos. O
tratamento com omeprazol ou com os antagonistas do receptor H2, sem antibiticos, reduz a
populao do H. pylori e promove a cicatrizao das lceras. Quando a administrao dos
bloqueadores da secreo cida suspensa, no entanto, o H. pylori novamente cresce e as lceras
recorrem na maioria dos casos.


O Cl- entra no lmen acinar via canais para para Cl- nas membranas plasmticas apicais das
clulas acinares e das clulas epiteliais ductulares. O defeito molecular primrio na fibrose cstica
uma mutao no gene que codifica esse canal para Cl-. Como resultado dessa mutao, o nmero de
canais para Cl- inseridos na membrana plasmtica drasticamente reduzido. O transporte diminudo
de Cl- para os lmens acinares e ductais prejudica o transporte de gua e eletrlitos.
Consequentemente, na fibrose cstica, os cinos e os ductos pancreticos e as pequenas vias areas
dos pulmes ficam obstrudos pelo muco. Como resultado, as clulas acinares e o sistema ductal do
pncreas so destrudos, e infeces crnicas dos pulmes podem ocorrer. Em muitos bebs com
fibrose cstica, a funo excrina do pncreas pode ser irreversivelmente comprometida no tero.
Devido quase completa ausncia de enzimas pancreticas, bebs com fibrose cstica
frequentemente tm severas dificuldades digestivas, especialmente na digesto e absoro de
gorduras.


Pelo fato de a utilizao de carboidrato estar prejudicada na diabetes mellitus, a beta-
oxidao dos cidos graxos uma fonte importante de energia para o corpo. No fgado, a oxidao
dos cidos graxos produz o acetoacetato, o beta-hidroxibutirato e a acetona. Esses trs compostos
so chamados corpos cetnicos. Os corpos cetnicos so liberados dos hepatcitos e carregados
pela circulao para outros tecidos, onde so metabolizados. Os nveis de corpos cetnicos na urina
e no sangue podem indicar a severidade da acidose diabtica.


Os cidos biliares perdidos nas fezes so o nico mecanismo significativo de excreo do
colesterol. O tratamento com drogas que bloqueiam a reabsoro dos cidos biliares no leo
promove a sntese de novos cidos biliares a partir do colesterol. Essas drogas podem ser usadas
para reduzir o nvel de colesterol no sangue.


Se mais colesterol estiver presente na bile do que a capacidade de solubilizao pelas
micelas, diz-se que a bile est supersaturada com colesterol e os cristais de colesterol tendem a
formar-se na bile. Os cristais de colesterol na bile ajudam na formao de clculos biliares de
colesterol (a variedade mais comum) no sistema de ducto do fgado ou (mais frequentemente) na
vescula biliar. Os indivduos normais tendem a secretar bile supersaturada em colesterol apenas
noite; a bile dos indivduos com clculos biliares de colesterol tende a ser supersaturada com
colesterol durante todo o dia.


Os clculos biliares pigmentares so outra importante classe de clculos biliares; o seu
constituinte principal o sal de clcio da bilirrubina no-conjugada. A bilirrubina conjugada
bastante solvel e no forma sais de clcio insolveis na bile. Na doena heptica, a bile pode
conter nveis elevados de bilirrubina no-conjugada, pois os hepatcitos so deficientes na
formao dos glicurondeos da bilirrubina. Indivduos com doena heptica apresentam uma maior
probabilidade de formarem clculos de pigmento biliar.


Captulo 33

A capacidade da glicose em aumentar a absoro do Na+ e consequentemente a absoro do
Cl- e gua explorada na terapia de reidratao oral para a clera e outras diarreias secretoras.
Quando pacientes com clera bebem uma soluo contendo gliose, NaCl e outros constituintes, a
absoro da glicose, sal e gua ajuda a contrabalancear os fluxos secretores de sais e gua que
poderiam desidratar o paciente. A despeito de sua simplicidade, a terapia de reidratao oral um
grande avano em razo de seu impacto sobre a sade mundial.


A maior parte da absoro do K+ no intestino delgado causada pela absoro de gua, que
aumenta a concentrao de K+ no lmen. Consequentemente, pode ocorrer uma perda significante
de K+ nos casos de diarreia. Se a diarreia prolongada, o nvel de K+ no compartimento lquido
extracelular do corpo cai. Como a manuteno dos nveis normais de K+ extracelular importante
para vrias funes corporais, especialmente as cardacas e de outros msculos, consequncias
potencialmente letais como as arritmias cardacas podem ocorrer com uma diminuio do K+.
Bebs com diarreia prolongada so particularmente suscetveis a hipocalemia (baixa concentrao
de K+ plasmtico).


A inibio da absoro e promoo da secreo de gua e eletrlitos pelos mediadores
inflamatrios desempenham um papel-chave na diarreia secretora da doena inflamatria intestinal,
doena de Crohn, e outros distrbios intestinais de origem imune. O tnus neural para a secreo
pode aumentar as respostas aos mediadores secretores.


No raquitismo, uma doena causada pela deficincia de vitamina D, a taxa de absoro do
Ca2+ muito baixa e, assim, a quantidade de Ca2+ disponvel para o crescimento sseo tambm
baixa. Em crianas com raquitismo, o crescimento sseo anormal. Devido a essa falha na
deposio de quantidades normais de sais de clcio na matriz ssea, os ossos so mais moles e mais
flexveis que o normal. Essas alteraes contribuem para a caracterstica de pernas arqueadas
observada em crianas com raquitismo.


A sobrecarga de ferro pode resultar da ingesto crnica de grandes quantidades de ferro
absorvvel. Essa condio comum em certas tribos africanas que consomem regularmente cerveja
caseira com um alto contedo de ferro. No distrbio gentico chamado hemocromatose idioptica,
uma quantidade excessiva de ferro absorvida de uma dieta com contedo normal de ferro. Em
alguns casos de hemocromatose idioptica existem nveis elevados de protenas de transporte dos
ons DCT1 e IREG1.


Na ausncia de nveis suficientes de vitamina B12, a maturao dos glbulos vermelhos
torna-se mais lenta, levando a uma anemia. A anemia perniciosa, a consequncia mais comum da
absoro deficiente de vitamina B12, geralmente ocorre em adultos idosos de descendncia
europeia. A maior parte dos indivduos com anemia perniciosa possui anticorpos circulantes que
impedem que a B12 se ligue ao FI, anticorpos que impedem os complexos FI-B12 de se ligarem aos
receptores ileais, ou ambos os tipos de anticorpos. Uma grande parte dessas pessoas tambm possui
anticorpos circulantes contra clulas parietais que resultam em uma incapacidade quase completa de
secreo de HCl, pepsinognio e FI.
A anemia perniciosa na infncia rara e apresenta trs formas: (1) um tipo auto-imune de
anemia perniciosa com as caractersticas descritas acima;. (2) deficincia congnita de FI, na qual a
pepsina e a secreo de cido so normais, mas a secreo de FI deficiente; e (3) sndrome da
absoro deficiente de vitamina B12 de origem congnita na qual a funo gstrica e os nveis de FI
so normais, mas a absoro de B12 deficiente em razo de um defeito nos receptores FI-B12
ileais.


No esprue tropical e na enteropatia pelo glten, o epitlio intestinal plano e a densidade
das microvilosidade menor. A m absoro de lipdios nessas doenas provavelmente a
consequncia da acentuada diminuio da rea de superfcie disponvel para a absoro de lipdios.


Captulo 34 - Elementos da funo renal


Alguns indivduos com expanso do VCE e elevao da presso sangunea so tratados com
drogas que inibem a enzima conversora de angiotensina (inibidores da ECA, e.g., enalapril e
lisinopril). Essas drogas diminuem o volume de fluidos e a presso sangunea. Inibidores da ECA
bloqueiam a degradao de angiotensina I para angiotensina II e consequentemente baixam os
nveis plasmticos de angiotensina II. O declnio da concentrao plasmtica de angiotensina II tem
3 efeitos: (1) reduz a reabsoro de NaCl e gua ao longo do tbulo proximal; (2) reduz a secreo
de aldosterona, o que, por sua vez, diminui a reabsoro de NaCl no tbulo distal e ducto coletor; e
(3) como a angiotensina um potente vasoconstritor, h dilatao do sistema arteriolar e diminuio
da presso sangunea arterial. Adicionalmente, a ECA degrada o hormnio vasodilatador
bradicinina. Desse modo, os inibidores da ECA diminuem o volume do fluido extracelular e a
presso arterial sangunea, promovendo maior excreo de NaCl e gua e diminuindo a resistncia
perifrica total.


Captulo 35 - Transporte de solutos e gua ao longo do nefro: funo tubular

A produo insuficiente de HAD pela pituitria posterior resulta na excreo de grandes
volumes de urina diluda (poliria). Para compensar essa perda de gua, o indivduo deve ingerir
grandes volumes de gua (polidipsia) para manter constante a osmolaridade dos fluidos corporais.
Se o indivduo privado de gua, os fluidos corporais iro tornar-se hiperosmticos. Essa condio
chamada diabete inspido central, diabete inspido neurognico ou diabete inspido pituitrio.
Raramente, diabete inspido central hereditrio. Ocorre mais comumente aps traumas na cabea,
neoplasias cerebrais, ou infeces cerebrais. Indivduos com diabete inspido central mostram
defeito na capacidade de concentrar a urina que pode ser corrigido com a administrao de HAD
exgeno.
A Sndrome da secreo inapropriada de HAD (SIHAD) um problema clnico comum.
SOHAD caracterizada por nveis de HAD no plasma mais elevados que os nveis esperados com
base na osmolaridade dos fluidos corporais e no volume sanguneo ou na presso arterial (da o
termo inapropriado). Indivduos com SIHAD retm gua (i.e., reduzem a excreo renal). Se a
ingesto de gua no paralelamente reduzida, os fluidos corporais tornam-se progressivamente
hipoosmticos. Caracteristicamente, a urina desses indivduos mais concentrada que o esperado,
com base na baixa osmolaridade dos fluidos corporais. SIHAD pode ser causada por infeces e
neoplasias cerebrais, drogas (e.g., agente antitumoral), doenas pulmonares e carcinoma de pulmo.
Muitas mutaes diferentes no gene que codifica a molcula de HAD tm sido
responsabilizadas pela forma autossmica dominante do diabete inspido central. O gene do HAD
est localizado no cromossomo 20, codifica um pr-pr-hormnio, que finalmente processado em
trs peptdeos: o HAD, a glicoprotena e a neurofisina. Nesses pacientes, tm sido encontradas
mutaes em todas as regies do gene. Contudo, a mutao mais comum ocorre na poro do gene
que codifica a neurofisina. Com essa mutao, h deficincia no trfego do pr-pr-hormnio, o
qual acumulado no retculo endoplasmtico rugoso. Acredita-se que esse acmulo anormal do pr-
pr-hormnio acabe levando morte das clulas secretoras de HAD nos ncleos supraptico e
paraventricular.




Captulo 36


Solues para infuso intravenosa esto disponveis em muitas formulaes. O tipo de
fluido a ser administrado em um paciente em particular determinado pela necessidade especfica
do paciente. Por exemplo, se o volume vascular do paciente necessita de ser aumentado, infundida
uma soluo contendo substncias para as quais a permeabilidade da parede capilar baixa (e.g.,
soluo de albumina a 5%). A presso onctica, gerada pelas molculas de albumina, faz com que o
fluido seja retido no compartimento vascular, expandindo seu volume. Expanso do FEC obtida
mais frequentemente com solues salinas isotnicas (e.g., NaCl a 0,9%). Como j comentado, a
administrao de uma soluo isotnica de NaCl no gera gradiente de presso osmtica atravs da
membrana plasmtica das clulas. Consequentemente, o volume total da soluo infundida
permanece no FEC. Pacientes cujos fluidos corporais estejam hiperosmticos podem necessitar de
solues hipotnicas. Essas solues podem ser NaCl hipotnico (e.g., NaCl a 0,45%) ou dextrose a
5% em gua (soro glicosado). A administrao de soro glicosado equivalente infuso de gua
destilada, visto que a glicose metabolizada em CO2 e gua. A administrao desses fluidos
aumenta o volume de FIC e FEC. Finalmente, pacientes cujos fluidos corporais estejam hipotnicos
podem necessitar de solues hipertnicas. Essas solues, que so tipicamente solues com NaCL
(e.g., NaCl a 3% e 5%), expandiro o volume do FEC, mas diminuiro o volume do FIC. Outros
constituintes, tais como eletrlitos (e.g., K+ ou drogas), podem ser adicionados nas solues
intravenosas para suprir as necessidades metablicas e eletrolticas do paciente.


Na prtica clnica, a hipoosmolaridade (uma reduo na osmolaridade plasmtica) desloca
gua para dentro das clulas, e esse processo resulta em inchao celular. Sintomas associados
hipoosmolaridade esto relacionados primariamente com o inchao das clulas cerebrais. Por
exemplo, uma rpida queda na presso osmtica pode alterar as funes neurolgicas e
consequentemente causar nuseas, mal-estar, dor de cabea, confuso, letargia, convulses e coma.
Quando h aumento da presso osmtica (ou seja, hiperosmolaridade), as clulas perdem gua. Os
sintomas de aumento na presso osmtica so tambm primariamente neurolgicos, entre eles
letargia, fraqueza, convulses, coma e at a morte.


A produo insuficiente de HAD pela pituitria posterior resulta na excreo de grandes
volumes de urina diluda (poliria). Para compensar essa perda de gua, o indivduo deve ingerir
grandes volumes de gua (polidipsia) para manter constante a osmolaridade dos fluidos corporais.
Se o indivduo privado de gua, os fluidos corporais iro tornar-se hiperosmticos. Essa condio
chamada diabete inspido central, diabete inspido neurognico ou diabete inspido pituitrio.
Raramente, diabete inspido central hereditrio. Ocorre mais comumente aps traumas na cabea,
neoplasias cerebrais, ou infeces cerebrais. Indivduos com diabete inspido central mostram
defeito na capacidade de concentrar a urina que pode ser corrigido com a administrao de HAD
exgeno.
A Sndrome da secreo inapropriada de HAD (SIHAD) um problema clnico comum.
SOHAD caracterizada por nveis de HAD no plasma mais elevados que os nveis esperados com
base na osmolaridade dos fluidos corporais e no volume sanguneo ou na presso arterial (da o
termo inapropriado). Indivduos com SIHAD retm gua (i.e., reduzem a excreo renal). Se a
ingesto de gua no paralelamente reduzida, os fluidos corporais tornam-se progressivamente
hipoosmticos. Caracteristicamente, a urina desses indivduos mais concentrada que o esperado,
com base na baixa osmolaridade dos fluidos corporais. SIHAD pode ser causada por infeces e
neoplasias cerebrais, drogas (e.g., agente antitumoral), doenas pulmonares e carcinoma de pulmo.
Muitas mutaes diferentes no gene que codifica a molcula de HAD tm sido
responsabilizadas pela forma autossmica dominante do diabete inspido central. O gene do HAD
est localizado no cromossomo 20, codifica um pr-pr-hormnio, que finalmente processado em
trs peptdeos: o HAD, a glicoprotena e a neurofisina. Nesses pacientes, tm sido encontradas
mutaes em todas as regies do gene. Contudo, a mutao mais comum ocorre na poro do gene
que codifica a neurofisina. Com essa mutao, h deficincia no trfego do pr-pr-hormnio, o
qual acumulado no retculo endoplasmtico rugoso. Acredita-se que esse acmulo anormal do pr-
pr-hormnio acabe levando morte das clulas secretoras de HAD nos ncleos supraptico e
paraventricular.


Os ductos coletores de alguns indivduos no respondem normalmente ao HAD. Esses
indivduos no podem concentrar sua urina maximamente. Consequentemente, eles sofrem de
poliria e polidipsia. Essa entidade chamada de diabete inspido nefrognico, para distingu-la do
diabete inspido central. Embora o diabete inspido nefrognico possa ser herdado, ele mais
frequentemente causado por outros fatores tais como perturbaes metablicas (e.g., hipercalcemia)
ou certas drogas. Por exemplo, aproximadamente 30% a 40% dos indivduos que tomam ltio para
tratar o distrbio bipolar desenvolvem algum grau de diabete inspido nefrognico.


As formas hereditrias de diabete inspido nefrognico resultam de mutaes tanto nos
receptores para HAD (V2) como na aquaporina 2. O gene para o receptor V2 est localizado
cromossomo X. Desse modo, essa forma hereditria est ligada ao cromossomo X. A maioria das
mutaes no receptor V2 resulta em trfego defeituoso e aprisionamento do receptor no retculo
endoplasmtico rugoso; apenas um pequeno nmero de mutaes resulta na expresso de um
receptor na membrana das clulas que no se liga ao HAD. O gene que codifica a aquaporina 2 est
localizado no cromossomo 12, e herdado como um defeito autossmico recessivo. Essa uma
forma muito menos comum de diabete inspido nefrognico (menos de 10% de todas as formas
herdadas da doena), e as mutaes geralmente resultam em uma protena que retida no retculo
endoplasmtico rugoso.
Muitas das formas adquiridas de diabete inspido nefrognico so resultado da diminuio
na expresso da aquaporina 2 no ducto coletor. Essa diminuio tem sido documentada nos defeitos
de concentrao urinria associados hipocalemia, ingesto de ltio, obstruo uretral e
hipercalcemia. Contrariamente, aumento na expresso de aquaporina 2 tem sido observado nos
estados em que h reteno renal de gua (e.g., insuficincia cardaca congestiva e gravidez).


Com o acesso adequado gua, o mecanismo da sede pode prevenir o desenvolvimento da
hiperosmolaridade. Realmente, esse mecanismo o responsvel pela polidipsia que ocorre em
resposta poliria, tanto no diabete inspido central como no nefrognico.
A ingesto de gua tambm influenciada por fatores sociais e culturais. Desse modo,
indivduos ingerem gua mesmo na ausncia de sede. Normalmente, os rins podem excretar esse
excesso de gua, visto que podem excretar at 18 litros/dia de urina. Contudo, em algumas
circunstncias o volume de gua ingerido excede a capacidade dos rins para excret-la. Os fluidos
corporais ento se tornam hipoosmticos.
A quantidade mxima de gua que pode ser excretada atravs dos rins depende da
quantidade excretada de soluto, a qual depende da alimentao ingerida. Por exemplo, com a urina
diluda maximamente (50 mOsm/Kg H2O), a produo mxima de urina de 18 litros/dia ser
alcanada apenas se a taxa de excreo de soluto for 900 mmol/dia.
Se a excreo de soluto reduzida, como comumente ocorre no idoso com reduo da
ingesto de alimentos, a produo mxima de urina diminura. Por exemplo, se a excreo de soluto
for de apenas 400 mmol, ento uma produo mxima de urina (com 50 mOsm/Kg H2O) ser de
somente 8 litros/dia. Desse modo, indivduos com reduzida ingesto de alimentos tm menor
capacidade de excretar gua.


Uma dieta tpica contm aproximadamente 140 mEq/dia de Na+ (aproximadamente 8g de
NaCl) e, assim, a excreo diria de Na+ tambm por volta de 140 mEq. Contudo, os rins podem
variar a excreo de Na+ em uma larga faixa. Taxas de excreo to baixas como 10 mEq/dia
podem ser alcanadas quando os indivduos so submetidos a uma dieta com baixa quantidade de
sal. Contrariamente, os rins podem aumentar sua taxa de excreo para mais de 1000 mEq/dia,
quando o organismo desafiado pela ingesto de uma dieta com alta quantidade de sal. Essas
mudanas na excreo de Na+ ocorrem com apenas leves mudanas no contedo de Na+ do
organismo no estado estacionrio.
A resposta dos rins s mudanas abruptas na ingesto de NaCl tipicamente leva algumas
horas ou alguns dias, dependendo da magnitude da mudana. Durante esse perodo de transio, a
ingesto e a excreo de Na+ no so iguais, como o so no estado estacionrio. Desse modo, o
indivduo experimenta tanto o balano positivo de Na+ (ingesto maior que excreo) como o
balano negativo de Na+ (ingesto menor que excreo). No fim do perodo de transio, um novo
estado estacionrio alcanado e a ingesto novamente se iguala excreo. Desde que a produo
de HAD e o sistema da sede estejam normais, as alteraes no balano de Na+ resultam em
mudanas no volume de FEC, mas no na concentrao de Na+ srica ou osmolaridade plasmtica.
Mudanas no volume do FEC podem ser monitoradas pela medida do peso corporal, visto que 1
litro de FEC igual 1kg do peso corporal.


Pacientes com insuficincia cardaca congestiva frequentemente mostram aumento nos
volumes do FEC e vascular, que se manifesta como acmulo de fluido no pulmo (edema
pulmonar) e tecidos perifricos (edema generalizado). Esse excesso de fluido o resultado da
reteno de NaCl e gua pelos rins. A resposta dos rins (i.e., a reteno de NaCl e gua) parece ser
paradoxal, uma vez que os volumes de FEC e vascular desses pacientes esto aumentados. Contudo,
o volume circulante efetivo est diminuda na insuficincia cardaca congestiva, devido
performance cardaca, que resultam em diminuio do dbito cardaco. Como consequncia da
diminuio do volume circulante efetivo, e pelos mecanismos descritos a seguir, os rins retm NaCl
e gua. A resposta dos rins est direcionada ao aumento do volume circulante efetivo e
consequentemente melhora da perfuso tecidual. No entanto, numa condio de baixo
desempenho do corao, essa resposta adaptativa aumenta o volume do FEC acima de seu valor
normal de referncia, resultando em edema pulmonar e edema generalizado.


A contrao de uma artria renal (estenose da artria renal) por uma placa de ateroma, por
exemplo, reduz a presso de perfuso daquele rim. Essa queda na presso de perfuso percebida
pelas arterolas aferentes do mesmo rim e isso resulta em secreo de renina. Os nveis elevados de
renina aumentam a produo de angiotensina II, que aumenta a presso sangunea sistmica pelo
seu efeito constritor nas arterolas do sistema vascular como um todo. O aumento da presso
sangunea sistmica percebido pelas arterolas aferentes do rim contralateral (i.e., o rim sem
estenose de sua artria renal), e a secreo de renina daquele rim suprimida.


O efeito da aldosterona na reabsoro de Na+ pela poro terminal do tbulo distal e pelo
ducto coletor pode ser separado em um efeito precoce (minutos a horas) e efeito tardio (horas a
dias). O efeito precoce mais importante ativao (ou seja, aumento na probabilidade de abertura)
de canais para Na+ sensveis a amiloride (ENaC), presentes na membrana apical das clulas
principais. Isso permite o aumento na entrada de Na+ na clula, o que, junto com aldosterona,
resulta nos efeitos tardios. Os efeitos especficos da fase tardia so decorrentes de alteraes na taxa
de transcrio do DNA. A aldosterona entra na clula e liga-se a um receptor intracelular, e o
complexo receptor-hormnio regula a transcrio do DNA. Vrias protenas induzidas por
aldosterona so sintetizadas. No que se refere reabsoro de Na+, h um aumento na sntese de
ENaC, assim como de Na+/K+ ATPase da membrana basolateral. O efeito resultante de todas essas
mudanas o aumento da entrada de Na+ pela membrana apical e o aumento da extruso de Na+
pela membrana basolateral.


Doenas do crtex adrenal podem alterar os nveis de aldosterona e consequentemente
prejudicar a capacidade dos rins em manter o balano de Na+ e a euvolemia. Com a diminuio na
secreo de aldosterona (hipoaldosteronismo), a reabsoro de Na+., primariamente pelo ducto
coletor, reduzida. O resultado a perda de Na+ na urina. Como a perda de Na+ pode exceder a
quantidade ingerida na dieta, poder ocorrer balano negativo de Na+ e a contrao de volume. Em
resposta, h aumento do tnus simptico, com a elevao dos nveis de renina, angiotensina II e
HAD. Quando h aumento da secreo de aldosterona (hiperaldosteronismo) ocorre o efeito oposto.
A reabsoro de Na+, especialmente pelo ducto coletor, intensificada, resultando em menor
excreo de Na+. Consequentemente, h expanso do volume; o tnus simptico diminui; e os
nveis de renina, angiotensina II e HAD diminuem. Como comentaremos em seguida, os nveis de
Peptdeo Atrial Natriurtico se elevam nessas circunstncias.


Peptdeo Atrial Natriurtico (PAN) um membro da famlia dos peptdeos que participam
da regulao dos sistemas cardiovascular e renal, e especialmente do volume circulante efetivo.
Todos esses peptdeos parecem estar envolvidos em vrios graus na resposta do organismo ao
aumento do volume circulante efetivo. A urodilatina, tambm denominada peptdeo renal
natriurtico (PRN), produzida pelos rins e exerce seus efeitos nos rins. Como o PAN, ela aumenta
a TFG e reduz a reabsoro de Na+ no ducto coletor, e consequentemente contribui para a
natriurese e diurese induzidas pelo PAN. Contudo, ela no parece afetar a ao do HAD no ducto
coletor, como o faz o PAN. Os micitos cardacos secretam tambm peptdeo natriurtico cerebral
(PNC atrial), assim chamado por ser tambm encontrado no SNC. As aes do PNC no so bem
elucidadas, mas provavelmente so similares s do PAN. Ainda outro peptdeo foi encontrado no
crebro (PNC cerebral); contudo, seu papel fisiolgico na regulao do volume circulante efetivo
ainda no foi elucidado.



Captulo 37 - Homeostase do Potssio, Clcio e Fsforo

As mudanas da concentrao de K+ no plasma, induzidas por exerccios, geralmente no
produzem sintomas e so reversveis aps alguns minutos de descanso. Contudo, em indivduos (1)
com certas doenas endcrinas que afetam a liberao de insulina, adrenalina e aldosterona, (2)
cujas capacidades de excreo de K+ estejam comprometidas (e.g., nas doenas renais) ou (3) que
tomam certos medicamentos, tais como bloqueadores beta-adrenrgicos, o exerccio pode levar a
uma hipercalemia perigosa vida. Por exemplo, durante o exerccio, a concentrao de K+ no
plasma pode aumentar de 2 a 4 mEq/l, ou mais, em indivduos que tomam bloqueadores beta-
adrenrgicos para hipertenso.


As condies que diminuem os nveis de PTH (e.g., hipoparatireoidismo ps-cirrgico que
se segue paratireoidectomia provocada por adenoma) reduzem a concentrao de Ca2+ no plasma
e podem causar ttano hipocalmico (contraes musculares intermitentes), que caracterizado por
espasmos musculares esquelticos. Em casos severos, o ttano hipocalmico pode levar morte por
asfixia. A hipercalemia pode tambm causar arritmia cardaca e diminuio da excitabilidade
neuromuscular, ambos podendo ser letais. Clinicamente, as causas mais comuns da hipercalemia
so hiperparatireoidismo primrio e hipercalcemia associada a malignidade. O hiperparatireoidismo
primrio resulta da superproduo de PTH causada por um tumor nas glndulas paratireoides.
Contrariamente, a hipercalcemia associada malignidade ocorre em 10% a 20% dos pacientes com
cncer, e causada pela secreo de peptdeo relacionado com o PTH (PTHRP), um hormnio
semelhante ao PTH secretado por carcinomas em uma variedade de rgos. Os nveis aumentados
de PTH e de PTHRP causam hipercalcemia e hipercalcinria.


Em paciente com acidose, a concentrao de H+ no plasma aumentada. Esse aumento na
concentrao de H+ faz com que mais H+ ligue-se s protenas plasmticas, HCO3-, citrato, fosfato
inorgnico e (SO4)2-, dessa forma deslocando o Ca2+. Esse deslocamento aumenta a concentrao
de Ca2+ ionizado. Contrariamente, em pacientes com alcalose, a concentrao de H+ no plasma
diminui. Alguns ons H+ dissociam-se das protenas plasmticas, HCO3-, citrato, fosfato inorgnico
e (SO4)2-, na troca por Ca2+, e portanto diminuem a concentrao plasmtica do Ca2+.


Na ausncia de gilcocorticoides (e.g., na doena de Addison), a excreo de Pi diminuda,
como o a capacidade dos rins de excretar cido titulvel e de gerar novo HCO3-. O hormnio de
crescimento aumenta a reabsoro de Pi pelo tbulo proximal. Como resultado, crianas em
crescimento tm uma concentrao de fosfato inorgnico no plasma maior do que a concentrao
encontrada nos adultos. O nvel mais alto de Pi importante para a formao dos ossos.


Os estrgenos antagonizam a reabsoro ssea mediada pelo PTH. Em condies de
deficincias de estrgeno, como aquela aps a menopausa, o efeito sem antagonismo do PTH nos
ossos contribui para o desenvolvimento da osteoporose. A terapia de reposio do estrgeno, que
deve ser acompanhada pela progesterona, vantajosa para mulheres com alto risco de desenvolver
osteoporose.


Captulo 39 - Princpios gerais da fisiologia endcrina

A relao estreita entre os sistemas neural e endcrino bem ilustrada por algumas doenas
endcrinas. Por exemplo, em famlias com sndrome do adenoma endcrino mltiplo do tipo 2,
clulas neoplsicas das glndulas paratireoides que secretam o paratormnio e produzem
hipocalcemia e clulas neoplsicas da medula adrenal (um componente do sistema nervoso
simptico) que secretam noradrenalina e produzem hipertenso coexistem no mesmo indivduo. Em
outros casos, uma neoplasia brnquica isolada pode secretar o neurotransmissor serotonina e o
hormnio adrenocorticotropina da hipfise, e essas substncias causam, respectivamente,
enrubescimento devido vasodilatao cutnea e uma sndrome de excesso de cortisol no indivduo
afetado.


Doenas genticas que envolvem a sntese deficiente ou anormal de hormnios proteicos ou
peptdicos (e.g., insulina) geralmente esto relacionadas com o prprio gene para o hormnios. As
substituies ou delees de uma nica base podem fazer com que o gene mutante expresse um
produto que no pode ser processado ou secretado normalmente ou que tenha atividade biolgica
reduzida. Existem tambm genes mutantes para protenas envolvidas no processamento ou
separao de hormnios. No caso dos hormnios da tireoide ou esteroides ou da vitamina D, o
produto do gene mutante geralmente uma enzima que catalisa uma das reaes na sequncia da
sntese do hormnio afetado. O estado clnico resultante pode refletir tanto a deficincia do produto
hormonal (e.g., cortisol) como o acmulo excessivo de um precursor que leva a uma produo
exagerada de outro produto (e.g., um andrgeno).


O jet lag (dessincronose) um estado em que uma alterao rpida artificial da hora do
relgio desloca abruptamente as fases dos ciclos dia-noite e sono-viglia de secreo de vrios
hormnios, incluindo a melatonina e o cortisol. O restabelecimento dos ciclos normais, que
induzido pela nova hora do relgio, e que reflete o arrastamento do relgio endgeno circadiano
alterao ambiental, geralmente necessita de muitos dias. A administrao de melatonina em um
momento temporal apropriado pode facilitar o processo de adaptao;
O estresse mdico ou cirrgico domina o relgio circadiano e induz um padro de liberao
e metabolismo hormonal persistente e exagerado, que mobiliza os estoques energticos, por
exemplo, de glicose e cidos graxos livres, e aumenta sua distribuio para rgos crticos. Ao
contrrio, os processos de crescimento e reprodutivo so suprimidos.


Alguns receptores da membrana plasmtica assemelham-se em sua estrutura s
imunoglobulinas. Certos indivduos suscetveis a doenas auto-imunes desenvolvem anticorpos
para os seus prprios receptores hormonais. Quando tais anticorpos reagem com as molculas
receptoras eles podem simplesmente bloquear o acesso do hormnio ao receptor e reduzir a funo
das clulas-alvo (e.g., a sndrome do ovrio resistente). Alternativamente, a combinao
anticorpo-receptor mimetiza a ao hormnio-receptor e aumenta a funo das clulas-alvo (e..g, o
hipertireoidismo causado pela doena de Graves).


Embora raras, as doenas causadas por genes mutantes para os receptores ou para protenas
G tm esclarecido os mecanismos das aes hormonais. Por exemplo, a atividade reduzida de uma
subunidade alfa mutante de uma protena G estimulatria leva a nveis reduzidos de AMP-c e
resulta em uma ao deficiente do hormnio da paratireoide e hipocalcemia. Outra protena G
mutante, que constitutivamente hiperativa, est associada hipersecreo contnua do hormnio
de crescimento, causando a doena acromegalia. Mutantes ativados dos receptores ligados
protena G envolveram a protonao dos resduos do cido asprtico e glutmico ou movimentos do
terceiro e sexto segmentos transmembrnicos. Embora essas observaes paream ser muito
acadmicas, elas levaram compreenso detalhada das relaes estrutura-funo que permitem
desenhar os agonistas e antagonistas dos receptores para uso teraputico em doenas muito mais
comuns.


O conhecimento, de expanso rpida, sobre a regulao da expresso gnico pelos
hormnios e outros ligantes tem aumentado a compreenso da patognese e tratamento de muitas
doenas. Genes mutantes para receptores nucleares, co-ativadores, co-repres ou repressores e
acetiladores de histonas podem explicar certas doenas genticas clssicas, a suscetibilidade ou a
proteo para o cncer (e.g., cncer de mama), a propenso para a aterosclerose, a resposta ou
resistncia s aes hormonais ou drogas, e, mesmo, a propenso familiar, que levam a expectativas
de vida mais curtas ou mais longas.


A obesidade um bom exemplo de uma condio em que a sensibilidade a um hormnio, a
insulina, est consideravelmente reduzida. Alm disso, no diabete tipo 2 (diabete no-dependente de
insulina), tanto a sensibilidade como a resposta mxima insulina esto reduzidas, e isso tem um
papel importante como a causa dos altos nveis de glicose plasmtica.


A amostragem das veias que drenam as glndulas pode ser usada como diagnstico para
localizar a fonte do excesso de produo hormonal. Isso verdadeiro para as glndulas mlt iplas,
como as paratireoides, ou para os hormnios, como os esteroides, que podem ser secretados pelas
glndulas adrenais ou pelas gnadas. Um microtumor que secreta quantidades excessivas de um
hormnio pode existir dentro da j pequena hipfise. Sua presena pode ser identificada e ele pode
ser localizado do lado correto da glndula por amostras sanguneas das veias que drenam os lados
esquerdo e direito, respectivamente. Esse procedimento til nos casos em que os mtodos
radiolgicos no puderam detectar o pequeno tumor.


Captulo 40 - Metabolismo corporal total

A produo acelerada de cetocidos ocorre quando a ingesta de carboidratos baixa ou
quando o jejum prolongado alm do perodo noturno habitual. A cetose pode produzir uma severa
acidose metablica em humanos privados do hormnio chave insulina como no diabetes mellitus
insulino-dependente ou tipo 1.


A partir das consideraes acima, a mistura do combustvel pode ser alterada com vantagens
para compensar a funo respiratria clinicamente prejudicada. Pelo aumento na proporo da
gordura, uma quantidade menor de CO2 produzida pela mesma quantidade de O2 desprendida;
isso , a demanda da ventilao do indivduo reduzida.


Quando o nvel de glicose plasmtica cai progressivamente abaixo de 60 mg/dl, a captao
da glicose e a utilizao do oxignio diminuem paralelamente no crebro. Se os mecanismos
homeostticos descritos no captulo 39 fracassarem, a funo do sistema nervoso central torna-se
progressivamente prejudicada. Podem-se seguir convulses, coma e morte.


Quando os tecidos so privados de oxignio devido a uma circulao ou a uma respirao
prejudicadas, o equilbrio entre o lactato e o piruvato desvia-se enormemente na direo da
molcula de lactato reduzida. As concentraes plasmticas de lactato podem elevar-se at 30 mM e
produzirem uma severa acidose metablica (o pH sanguneo pode cair at 6,8). Os sintomas
gastrintestinais podem ser seguidos por uma perda progressiva da conscincia e falncia orgnica
total e frequentemente pode chegar morte.


O diabetes caracteriza-se pelas complicaes a longo prazo envolvendo a retina, os rins, os
nervos e o desenvolvimento precoce da aterosclerose. Essa operao excessiva da via poliol pode
estar envolvida no dano hiperglicmico dos tecidos. A hiperglicemia tambm leva a uma resistncia
funcional ao da insulina no msculo e captao reduzida da glicose por esse tecido.


A deficincia de protenas pode ocorrer em vrios contextos, variando desde os pases
pobres do Terceiro Mundo at hospitais e casas geritricas nos Estados Unidos. No primeiro caso,
o suprimento disponvel de protena muito baixo ou caro demais. No ltimo caso, uma ateno
insuficiente foi prestada s consideraes nutricionais durante um perodo de alimentao assistida
ou artificial. A deficincia seletiva de protenas, mas com ingesto calrica suficiente, leva ao
kwashiorkor. Essa condio se manifesta com nveis de albumina plasmtica abundantes, edema
(reteno de lquidos), cabelos e pele frgeis, reduo da cicatrizao das feridas e a funo imune
celular deprimida, levando a aumento no nmero de infeces.


Os ligantes farmacolgicos para o PPAR-alfa so os derivados do cido fbrico usados para
reduzir os triglicerdeos sricos em pacientes com dislipidemias. O metabolismo da glicose
intensificado e a responsividade ao hormnio insulina aumentada pelas drogas tiazolidinas, que
ativam o PPAR-alfa. Essas drogas so usadas para diminuir a glicose plasmtica em pacientes com
diabetes tipo 2.


Os fatores que influenciam nas propores relativas de partculas LDL e HDL so de grande
importncia para a sade pblica, pois o colesterol captado do plasma com partculas LDL pelos
macrfagos um componente essencial das placas aterosclerticas nos vasos sanguneos principais.
As partculas HDL ajudam a prevenir esse primeiro passo patognico facilitando a captao do LDL
por outras clulas. Os nveis de LDL so maiores em homens do que em mulheres, e os nveis so
aumentados pelos andrgenos, tabagismo, obesidade, um estilo de vida sedentrio, uma ingesto de
gordura diettica altamente saturada e certas drogas. Os nveis de HDL so menores nos homens do
que nas mulheres e eles so diminudos por andrgenos, tabagismo, obesidade, uma dieta com alto
teor de gordura poliinsaturadas, e diabetes tipo 2 (no-dependente de insulina). Os nveis de HDL
so aumentados pelo estrgeno, condicionamento fsico e ingesto moderada de lcool. Esses
efeitos parcialmente explicam o fato que o sexo masculino, a falta de aptido fsica, a obesidade e o
tabagismo sejam importantes fatores de risco para a doena cardiovascular aterosclertica
prematura e para a morte. Aps a menopausa, a proteo relativa que as mulheres gozam
desaparece. Extremos esforos de sade pblica esto a caminho para: (1) rastrear indivduos com
uma relao LDL/HDK alta (maior que 4) e (2) reduzir a relao pela diminuio da ingesto de
gordura saturada para menos de 30% das calorias totais, reduo do peso, abandono do tabagismo e
aumento dos exerccios.
As principais anormalidades nos nveis de lipoprotenas tambm so causadas por defeitos
genticos nas vias de metabolismo lipdico. Uma deficincia na atividade da lipase lipoproteica leva
a nveis excessivos e prolongados de quilomcrons e triglicerdeos aps refeies contendo
gorduras; isso pode causar uma inflamao grave do pncreas. As mutaes que causam receptores
LDL deficientes ou de baixa afinidade na superfcie celular levam a nveis de colesterol LDL
plasmtico extremamente altos, depsitos visveis de colesterol na pele e nos tendes e doena
arterial coronariana prematura (hipercolesterolemia familiar). A sntese de uma apoprotena E
anormal, que no pode direcionar eficientemente as partculas de lipoprotenas para interagirem
com os receptores celulares, leva ao acmulo de remanescentes de quilomcrons e IDL no plasma.
Nessa situao, tanto os nveis de colesterol quanto de triglicerdeos esto elevados. Outras causa
dessa anormalidade dual a produo excessiva de apoprotena B100 (hiperlipidemia combinada
familiar). Reciprocamente, uma deficincia na apoprotena B leva a nveis muito baixos de
quilomcrons, VLDL e LDL no plasma, mas a um acmulo patolgico nos intestinos e no fgado.
Uma classe importante de drogas (estatinas) emergiu para o tratamento de indivduos com
nveis elevados de colesterol LDL. Essas drogas inibem o passo limitante na sntese do colesterol,
uma ao que regula para cima os receptores LDL da membrana plasmtica. O colesterol srico e os
nveis de triglicerdeos caem e os eventos aterosclerticos declinam em frequncia.


Vrias doenas que afetam a funo muscular e a capacidade de exerccio resultam de
defeitos genticos nos passos geradores de energia. (1) Na doena de McArdle ou deficincia da
fosforilao muscular, o glicognio no pode ser rapidamente degradado a glicose-6-fosfato e,
portanto, ocorrem dor e fraqueza mesmo durante um exerccio breve. O prejuzo na gliclise por
falta de substrato demonstrado por uma falha na elevao dos nveis de lactato em uma veia de
drenagem aps exerccio anaerbico do antebrao com a circulao arterial ocluda. (2) Na doena
de von Gierke, ou deficincia de glicose-6-fosfatase, a liberao heptica de glicose prejudicada; e
isso limita o suprimento de glicose durante a fase precoce do exerccio. (3) Deficincias das
enzimas da beta-oxidao ou da carnitina ou carnitina palmitoil transferase (necessrias para
transferir AGL para dentro das mitocndrias) impedem o uso eficiente de AGL. Isso restringe a
capacidade do exerccio e produz fraqueza muscular e dor. As condies (2) e (3) tambm levam
hipoglicemia durante o jejum, pois a produo heptica de glicose est diminuda.


Os humanos que sofrem danos ao hipotlamo por neoplasias ou distrbios infiltrativos
como a sarcoidose algumas vezes ganham muito peso. Reciprocamente, na disfuno hipotalmica
da anorexia nervosa, o peso mantido a nveis muito baixos, ameaadores vida.
O acmulo patolgico de gordura (e.g., a obesidade) um grande problema de sade
pblica em vrios pases. Nos Estados Unidos, um tero da populao agora satisfaz a definio de
acima do peso ou obesos. Um peso corporal 20% acima do ideal eleva o risco de distrbios como
o diabetes, hipertenso e doena cardiovascular; um peso corporal 40% a 50% acima do ideal eleva
enormemente o risco de morte. Um excesso de peso corporal melhor expresso pelo ndice de
massa corporal (IMC), definido como um peso corporal em quilos dividido pela altura em metros,
elevada ao quadrado. Um IMC maior que 25 definido como acima do peso, e um IMC maior que
27 como obesidade. A morbidade e a mortalidade aumentam progressivamente com um IMC maior
que 30. O acmulo de gordura nos depsitos abdominais e, particularmente, viscerais, confere um
risco especialmente grande. A prevalncia do diabetes est crescendo de maneira epidmica nos
Estados Unidos e em outros pases, conforme a prevalncia da obesidade aumenta.
As causas exatas de obesidade humana so desconhecidas. Alguns indivduos obesos
comem demais e esto conscientes dos excessos calricos, frequentemente com um padro dirio.
No entanto, a maioria dos indivduos obesos relata ingestes calricas menores do que as que
realmente ingerem. Devido ao estrito controle fisiolgico de quantas calorias podem ser
armazenadas como carboidratos ou protenas, uma ingesto excessiva de gordura mais fcil de se
visualizar como fonte de calorias, se a obesidade resultar de uma anormalidade do lado da ingesto
na equao da energia. A oxidao do cido graxo independente da ingesto de gordura, enquanto
a oxidao dos carboidratos e das protenas estimulada pelas suas respectivas ingestes.
Muitos indivduos obesos comportam-se como se eles tivessem um ponto de ajuste elevado
para as reservas energticas; eles defendem esse ponto de ajuste tenazmente, desproporcionalmente
diminuindo o gasto de energia quando a ingesto calrica reduzida pela dieta e o peso perdida.
Em alguns estudos, bebs no-obesos ou adultos com TMBs baixas apresentam maiores riscos de
futuro ganho de peso. No entanto, uma vez que esteja presente a obesidade e ela seja esttica, a
TMB, que permanece proporcional massa corporal magra, geralmente igual ou maior do que a
TMB de indivduos de peso normal, assim como a termognese induzida pela dieta e o custo
energtico do exerccio. Alm do mais, a resposta termognica a um excesso de calorias limitada a
25% da ingesto calrica em experimentos de hiperalimentao macia. Portanto, um dficit
contnuo no gasto energtico uma explicao isolada improvvel para a obesidade.
Em humanos obesos, o perfil de certos hormnios (insulina aumentada e hormnio de
crescimento diminudo) geralmente favorecem o depsito de gorduras, e esse achado pode indicar o
envolvimento desse neuropeptdeo na estimulao central do apetite. Alm do mais, o tecido
adiposo dos humanos obesos contm nveis elevados de lipase lipoproteica, a enzima-chave que
transfere triglicerdeos circulantes via AGL para dentro das clulas. No entanto, nenhuma dessas
anormalidades provou ser a causa primria da obesidade comum em humanos.
Os estudos iniciais da leptina em humanos obesos sugeriram que a deficincia absoluta da
leptina uma causa extremamente rara da sua obesidade. Os seus nveis plasmticos de leptina so
elevados e correlacionam-se com o aumento da massa de gordura, assim como os nveis do RNA
mensageiro para a leptina nas suas clulas adiposas. Ento, parece que um sinal perifrico indicando
que as reservas energticas so grandes demais est sendo gerado mas no est sendo percebido ou
processado normalmente no hipotlamo. Portanto, a resistncia ao da leptina parece uma causa
mais provvel de obesidade humana. O transporte defeituoso de leptina para dentro do crebro,
passo inicial na ao da leptina no SNC, ainda no foi adequadamente explorado como uma causa
de obesidade. Um receptor de leptina funcionalmente inativo foi relatado como uma causa rara de
obesidade em humanos. Foi identificada uma resistncia em uma clula-alvo da leptina causada por
um gene PMOC defeituoso ou por um gene convertase-1 pr-hormnio defeituoso, cada um deles
levando perda de alfa-MSH e do seu efeito anorxico. A resistncia em uma clula hipotalmica
secundria, isto , um gene receptor MC4R alfa-MSH tambm foi relatada. Todos esses raros
exemplos so muito importantes pois eles confirmam a importncia da leptina e da via da leptina-
PMOC-MSH-MC4R na ingesto calrica normalmente restrita. No entanto, uma experincia com
terapia com a leptina na obesidade comum, na esperana de superar a resistncia leptina mesmo se
ela se originar em uma via a jusante, no forneceu resultados satisfatrios nas doses
experimentadas.
O tratamento da obesidade pela dieta, pelo exerccio disciplinado, pela modificao do
comportamento e por drogas (e.g., inibidores da recaptao da serotonina, anlogos da anfetamina),
que podem agir favoravelmente em algum ponto desse complexo sistema que ajusta as reservas de
energia, essencialmente paliativo, mas no uma cura. A reduo do volume gstrico ou a cirurgia
de bypass eficaz em reduzir o peso corporal em um tero durante um perodo de 1 a 2 anos. Com
essa perda de peso, o diabetes, a hipertenso e o padro de lipdios sricos aterognicos que
frequentemente acompanham a obesidade melhoram enormemente. As complicaes cirrgicas, e
uma taxa de mortalidade baixa, porm definida, limitaram a popularidade dessa abordagem
teraputica. O seu uso atualmente s indicado em indivduos muito obesos com IMC maior que 35
ou 40 e complicaes mdicas concomitantes obesidade.


Captulo 41 - Hormnios das ilhotas pancreticas

Tanto o diabetes tipo 1 quanto o tipo 2 so marcados por uma deficincia de clulas beta.
Portanto, existe um grande interesse no entendimento dos processos que regulam a renovao das
clulas beta, com esperana de desenvolver uma terapia que iria repor e manter um complemento
normal dessas clulas vitais.


A insulina zncica cristalina (ICZ) era, at recentemente, a preparao farmacutica mais
importante usada nos cuidados do diabetes mellitus. Ela uma insulina de ao relativamente
rpida, que injetada por via subcutnea para obter o efeito imediato necessrio nas emergncias
diabticas ou para prevenir hiperglicemia excessiva aps as refeies. Insulinas de ao mais lenta
foram feitas alterando tampes, pH e/ou concentraes de zinco ou adicionando outras substncias,
como protamina, ICZ. Essas preparaes farmacuticas de insulina so absorvidas mais
lentamente pela pele e fornecem um suprimento de insulina de ao mais longa que imita
parcialmente a distribuio basal de insulina. O conhecimento da sequncia de aminocidos e da
estrutura tridimensional da insulina (e os fatores de crescimento de insulina relacionados) permitiu
o desenvolvimento de anlogos de insulina que so feitos substituindo, deletando ou alterando a
sequncia de aminocidos em locais estratgicos da molcula. Esses novos anlogos da insulina
proporcionam uma terapia farmacolgica que imita mais de perto os padres normais de secreo
de insulina. Eles agem por absoro muito rpida como monmeros de insulina antes das refeies,
ou por absoro excessivamente lenta, para fornecer a exposio contnua necessria dos tecidos-
alvo ao hormnio.


Uma classe de drogas sulfonilureias estimula a liberao de insulina se ligando ao receptor
(SUR) que forma um componente do canal de potssio e o fecha diretamente. Duas outras classes
de drogas se ligam a locais diferentes do SUR e fecham o canal de potssio. Todas essas drogas so
usadas no tratamento do diabetes tipo 2 no dependente de insulina aumentando a secreo de
insulina. Em contraste, a droga diazxido abre o canal de potssio e, portanto, inibe a liberao de
insulina. O diazxido til no tratamento do hiperinsulinismo.


Em raros casos, um diabetes mellitus leve causado por anormalidades genticas na
estrutura da pr-insulina, insulina, enzimas de processamento de pr-insulina ou outras molculas
envolvidas na liberao de insulina. Alguns genes mutantes expressam molculas de insulina com
atividade biolgica reduzida ou molculas de pr-insulina que no podem ser processadas
corretamente. Outros genes mutantes expressam transportadores Glut-2 ou glicocinases com
afinidade reduzida glicose e, portanto, prejudicam a liberao da insulina ou a atividade sensorial
das clulas beta.


A obesidade aumenta marcantemente a secreo da insulina, enquanto um condicionamento
fsico sustentado a diminui. Essas alteraes refletem pelo menos parcialmente as diminuies e os
aumentos, respectivamente, da responsividade insulina. A hiperinsulinemia que acompanha o
ganho de peso em excesso, e um estilo de vida sedentrio, so fatores de risco (embora no
necessariamente agentes causais) para o desenvolvimento tardio do diabetes mellitus tipo 2 no
dependente de insulina, assim como de doena cardiovascular e mortalidade. Durante o exerccio,
os nveis de insulina diminuem, uma resposta que facilita a mobilizao de combustveis.
Alm da resistncia ao da insulina e da hiperinsulinemia compensatria (e
hiperproinsulinemia acompanhante), anormalidades mais sutis na secreo de insulina ocorrem na
fase precoce do diabetes tipo 2. Essas anormalidades, que incluem ritmicidade alterada, frequncia
de pulso diminuda e uma resposta retardada a nveis crescentes de glicose, evoluem mais tarde para
uma perda completa do reconhecimento da glicose como um estmulo para a secreo de insulina.
Finalmente, outros estmulos, seja de nutrientes ou farmacolgicos, tambm se tornam ineficazes, e
a terapia com a insulina necessria.


A hipersecreo de insulina normalmente causada por um tumor de clulas beta. A
manifestao principal um baixo nvel plasmtico de glicose (menor que 50 mg/dl) no estado de
jejum. Como o sistema nervoso simptico rapidamente ativado pela hipoglicemia abrupta, surtos
de hipertenso de insulina produzem episdios de taquicardia, nervosismo, sudorese e fome. Com o
excesso de insulina mantido e uma hipoglicemia persistente, uma funo prejudicada do sistema
nervoso central manifestada como comportamento bizarro, distrbios nas atividades mentais,
perda da conscincia ou convulses. A necessidade de ingerir grandes quantidades de carboidratos,
combinada ao efeito estimulante da insulina no armazenamento de gordura, produz ganho de peso.
O diagnstico de um tumor de clula beta estabelecido demonstrando nveis plasmticos de
insulina e de peptdeo C em jejum que so inapropriadamente altos para os nveis de glicose
presentes. A remoo do tumor cura a condio. Caso isso falhe, drogas que inibem a secreo de
insulina aliviam a hipoglicemia.


estimado que 15 milhes de pessoas nos Estados Unidos tm diabetes mellitus tipo 2 no
dependente de insulina, e a incidncia est aumentando em todo o mundo. Nos Estados Unidos, a
prevalncia de diabetes tipo 2 deve dobrar at o ano 2025. Uma vez que a principal causa dessa
forma de diabetes a resistncia insulina, muitas pesquisas sobre os mecanismos da ao da
insulina so motivadas pela necessidade de identificar defeitos e encontrar remdios especficos.
Com excees individuais ou familiares incomuns, mutaes no receptor da insulina, sua atividade
por tirosina cinase, IRS-1, PI-3 cinase, Glut-4, glicognio sintetase e diversas outras enzimas e
receptores envolvidos no metabolismo da glicose tm sido at ento eliminados como a causa
primria de hiperglicemia nesses tipos de pacientes. Em pacientes com vrios receptores de insulina
mutantes, o diabetes varia de suave (em que o defeito meramente diminui a afinidade do receptor
insulina) at letal na infncia (em que o defeito impede completamente que o receptor seja
adequadamente processado ou translocado para a membrana plasmtica).


A completa falta de ao da insulina causa um grande distrbio metablico ameaador
vida. A deficincia primria da insulina como consequncia de destruio seletiva de clulas beta
conhecida como diabetes mellitus tipo 1. Essa doena normalmente resulta de uma vulnerabilidade
geneticamente conferida a um provvel insulto ambiental que desencadeia um processo auto-imune
destrutivo. Como consequncia da falta de insulina, a produo heptica da glicose reduzida. Um
novo equilbrio entre esses processos atingido em um nvel de glicose plasmtica muito alto de
300 a 1000 mg/dl. Uma taxa aumentada de gliconeognese apoiada pelo desbloqueio da
protelise. A no-inibio da liplise e da cetognese eleva os nveis plasmticos de AGLs e dos
cetocidos fortes, cidos acetoctico e beta-hidrxido-butirato. Conforme eles so neutralizados
pelo bicarbonato de sdio, o cido carbnico formado, e esse se dissocia em dixido de carbono e
gua. A hiperventilao pulmonar compensatria diminui a PCO2, porm, apesar dessa
compensao, o pH sanguneo pode finalmente cair para menos de 6,8, e a morte por cetoacidose
diabtica se seguir.
Antes desse ponto terminal ser atingido no diabetes mellitus tipo 1, uma constelao
clssica de sintomas observada. Por causa dos nveis altos de glicose plasmtica, a carga filtrada
de glicose excede a capacidade tubular renal para reabsoro de glicose. A glicose , portanto,
excretada na urina em grandes quantidades, e seu efeito osmtico causa excreo aumentada de
gua e sais e mico frequente. A sede estimulada pela hiperosmolaridade do plasma e pela
hipovolemia. A perda de glicose tambm uma perda calrica, que o paciente tenta recuperar
comendo mais. Essa resposta contribui para hiperglicemia, uma vez que o indivduo deficiente de
insulina incapaz de armazenar carboidratos eficientemente. A capacidade de exerccio pode ser
prejudicada por causa da reduo dos estoques de glicognio muscular e heptico. O resultado final
um estado catablico manifestado por perda de massa corporal magra, tecido adiposo e lquidos
corporais. Balanos negativos de nitrognio, potssio, fosfato, magnsio e outros componentes
intracelulares se desenvolvem conforme essas substncias so excretadas na urina.
Alteraes osmticas secundrias ao nvel alto de glicose plasmtica, e sua converso em
outros acares, tais como sorbitol, podem causar edema do cristalino, ciso turva e at formao de
cataratas. Inmeras protenas, incluindo hemoglobina, albumina e colgeno, so glicosiladas, de
forma no-enzimtica, pela formao de uma unio entre o grupo aldedo de glicose e o terminal-N
de outros grupos de aminas livres nessas protenas. Os produtos finais da glicosilao da protena
contribuem para o dano tissular em longo prazo da retina, rins, nervos e sistema cardiovascular.
A terapia por insulina reduz sistematicamente os nveis plasmticos de glicose, AGLs e
cetocidos at o normal e reduz as perdas urinrias de nitrognio. Esse resultado atingido pelas
aes diretas da insulina, assim como normalizando a secreo de glucagon, antes no sujeita a
inibio, que resulta da deficincia insulnica e contribui para a hiperglicemia e cetoacidemia. Na
cetoacidose diabtica, a reposio de volume hdrico junto com potssio (para evitar hipocalemia
por ao da insulina) tambm essencial para a recuperao.


Vrios tipos de estresses, incluindo infeco, queimaduras, infarto tissular e grandes
cirurgias aumentam rapidamente a secreo de glucagon, Essa secreo aumentada provavelmente
mediada pelo sistema nervoso simptico atravs de um comando vindo do ventromedial do
hipotlamo, agindo nos receptores alfa-adrenrgicos nas clulas-alfa. O glucagon em excesso
frequentemente leva a hiperglicemia clinicamente significativa, particularmente em indivduos que
tm diabetes mellitus.


A manuteno de uma baixa razo insulina/glucagon crtica no perodo neonatal, quando o
beb tem abruptamente cortados seus suprimentos maternos de combustvel, mas ainda no capaz
de assimilar combustvel exgeno eficientemente de seu trato gastrintestinal. Quando essa razo
excessiva como pode ocorrer em bebs nascidos de mes diabticas pode haver hipoglicemia
severa.


O excesso primrio de glucagon produzido por tumores da clula alfa. Os nveis
plasmticos de glicose e de cetocidos so apenas modestamente elevados. O aumento marcante na
gliconeognese causa uma reduo generalizada de aminocidos plasmticos e um aumento no
nitrognio urinrio. A ao catablica do hormnio apresenta-se por perda de peso e por uma leso
cutnea destrutiva peculiar. O diabetes mellitus severo incomum por causa do aumento
compensatrio na secreo da insulina.
A consequncia previsvel da deficincia de glucagon seria hipoglicemia de jejum. De fato,
casos de hipoglicemia de jejum causados por deficincia de glucagon raramente tm sido
documentados. Outros ajustes hormonais provavelmente sustentam a glicose plasmtica quando o
glucagon deficiente. No entanto, a secreo de glucagon em resposta hipoglicemia induzida por
insulina pode se tornar imensamente prejudicada no diabetes tipo 1. A falta de glucagon aumenta o
risco de severas reaes insulina, se tal paciente injetar muita insulina, perder uma refeio ou
se exercitar pesadamente.


Por causa da gama de suas aes, o GLP-1 causou interesse como agente teraputico para o
tratamento de diabetes, especialmente tipo 2. Ele verdadeiramente diminui a glicose plasmtica em
pacientes diabticos, mas sua meia-vida muito curta limita sua utilidade. A sntese de anlogos de
GLP-1, resistentes ao da dipeptidil peptidase, ou a administrao simultnea de inibidores da
peptidase com GLP-1 esto atualmente sendo exploradas para melhorar a eficcia teraputica do
GLP-1.


Anlogos da somatostatina esto agora sendo usados terapeuticamente para aliviar diarreia
causada por secreo de hormnio gastrintestinal no regulada. Eles tambm so empregados para
inibir a liberao inadequada de vrios peptdeos e hormnios proteicos por neoplasias. Tumores
das clulas gama produzem excesso de somatostatina. Sinais e sintomas de excesso de
somatostatina incluem inibio da absoro de nutrientes, fezes excessivamente gordurosas e perda
de peso. Os nveis plasmticos de insulina e glucagon so baixos e um baixo nvel de insulina pode
levar a hiperglicemia modesta.


Captulo 42 - Regulao endcrina do metabolismo do clcio e do fosfato

A concentrao plasmtica de clcio ionizado pode cair abaixo do normal quando (1) existir
uma deficincia total de clcio corporal, (2) uma mudana sbita no equilbrio interno faz com que
o clcio seja captado pelo osso mais rapidamente do que o reservatrio extracelular de clcio pode
ser reposto, ou (3) a protena plasmtica ligada ao clcio aumenta, por exemplo, em resposta
alcalose respiratria secundria hiperventilao. Uma concentrao diminuda de clcio ionizado
no plasma provoca irritabilidade neuromuscular, manifestada por sensaes de dormncia e
formigamento, contraes musculares tetnicas nas mos e ps e, mais perigosamente, espasmo dos
msculos na laringe e consequente obstruo das vias areas. A irritabilidade do sistema nervoso
central pode causar convulses. Quando o clcio ionizado plasmtico est alto, a neurotransmisso
reduzida causa fraqueza muscular, motilidade intestinal diminuda, atividade mental prejudicada e
at mesmo coma.


Trs raras sndromes clnicas de origem gentica ajudaram a estabelecer a natureza
essencial do receptor de clcio para o metabolismo do clcio em humanos. A hipercalcemia
hipocalcirica familiar um estado heterozigoto e o hiperparatireoidismo neonatal severo um
homozigoto de mutaes inativadoras na poro extracelular do receptor de clcio. Essas mutaes
reduzem a afinidade do receptor para o clcio. Elas reajustam o sistema de modo que graus leves ou
severos de hipercalemia, respectivamente, sejam mantidos com excreo urinria
inapropriadamente baixa. Ao contrrio, mutaes no domnio transmembrnico do receptor so
hiperativadoras, e elas melhoram o sinal gerado pelo clcio. Isso resulta na manuteno de
hipocalcemia por excreo urinria de clcio inapropriadamente alta causada por reabsoro tubular
diminuda de clcio.


A depleo severa de fosfato pode levar fraqueza do msculo esqueltico, disfuno do
msculo respiratrio e cardaco, perda da integridade da membrana das hemcias e formao
anormal de osso.


A depleo de magnsio resulta de m absoro intestinal, alcoolismo ou abuso de
diurticos. Irritabilidade neuromuscular, como descrita para depleo de clcio, pode ser o
resultado. Em casos raros, arritmias ventricular perigosas podem ocorrer.


A massa total ssea de humanos, que pode ser determinada gentica e individualmente, tem
seu pico em 25 a 35 anos de idade. Nesse momento, os homens tm uma massa ssea maior do que
as mulheres. Um declnio gradual ocorre em ambos os sexos com a idade, porm mulheres sofrem
uma fase acelerada de perda ssea, causada pela reabsoro aumentada no perodo
perimenopusico. A taxa de renovao ssea diminui com a idade, porm os osteoblastos no
preenchem as cavidade re-absortivas com a velocidade normal; ou seja, a reabsoro ssea excede a
formao. A densidade ssea reduzida e a massa ssea reduzida, chamada osteoporose, cria uma
suscetibilidade a fraturas de punho e vrtebras, particularmente em mulheres nas sexta e stima
dcadas de vida.
Ao se atingir a oitava e nona dcadas, fraturas do quadril tornam-se predominantes em
ambos os sexos. Uma ingesto generosa de clcio, exerccio habitual, no fumar e no ingerir muito
lcool ao longo da vida reduzem o risco de osteoporose.


A deficincia de vitamina D resulta de acesso inadequado luz do sol e/ou fontes de dieta
inadequada. Bebs negros prematuros, que vivem em cidades poludas (radiao UV inadequada) e
que so amamentados (ingesto inadequada de vitaminas) tm um risco aumentando de raquitismo,
uma doena caracterizada por deformao ssea (e.g., perna torta). Indivduos idosos
institucionalizados tambm tm o risco aumentado de sofrer de deficincia de vitamina D e de
fraturas resultantes. Doenas intestinais que causam m absoro de gorduras e reciclagem ntero-
heptica diminuda da vitamina D e de seus metablitos crticos tambm a estados de deficincia de
vitamina D. Doenas hepticas, insuficincia renal e genes defeituosos que codificam as enzimas
25-hidroxilase ou 1-hidroxilase podem impedir a converso normal de vitamina D em 1,25-(OH)2-
D e podem ser tratados com o metablito deficiente especfico.


Anormalidades relacionadas com a vitamina D podem ter um papel na perda de osso na
senescncia. Alteraes por envelhecimento no osso so associadas a diminuies da exposio
luz do sol, da sntese da vitamina D a partir do 7-deidrocolesterol, da ingesto de vitamina D, da
sntese de 1,25-(OH)2-D, de receptor D no intestino e, portanto, absoro intestinal diminuda de
clcio. A falta de clcio prejudica a formao do osso. Uma deficincia moderada de vitamina D no
idoso leva ao hiperparatireoidismo secundrio e taxa de renovao ssea aumentada. A deficincia
severa leva osteomalcia, uma condio anloga ao raquitismo que associada a um excesso de
osteoide no-mineralizado.


Em doenas caracterizadas pela formao de granulomas que contm clulas inflamatrias
mononucleares (e.g., sarcoidose e tuberculose), essas clulas podem sintetizar 1,25-(OH)2-D em
excesso. A hipercalcemia sintomtica pode ocorrer.


As aes da vitamina D podem ser perdidas com resultado de receptores mutantes (e.g., no
raquitismo resistente vitamina D), antagonistas hormonais e deficincia hormonal. Em crianas,
os centros de crescimento epifisrios promovem a mineralizao defeituosa do osso. Esse defeito
leva a manifestaes tpicas de raquitismo, que incluem encurvamento de extremidades e colapso da
parede torcica. Em adultos, dor, colapso vertebral e fraturas ao longo de linhas de esforo
caracterizam a condio conhecida como osteomalcia. Em crianas e adultos, um excesso de
osteoide acumula-se no osso. Os nveis plasmticos de clcio e fosfato so diminudos, ao passo que
os nveis de fosfatase alcalina e PTH so aumentados. A terapia requer a forma apropriada de
vitamina D em quantidades que variam de doses fisiolgicas a farmacolgicas.
A ao excessiva da vitamina D causa uma absoro excessiva de clcio da dieta e
reabsoro ssea aumentada. Hipercalcemia, hipercalciria e clculos renais frequentemente
ocorrem. Hiperfosfatemia est tambm presente por causa do influxo aumentado do fosfato e da
supresso da secreo do PTH. A durao da toxicidade maior com um excesso de vitamina D,
por causa de sua grande capacidade de armazenamento, e menor com o excesso de 1,25-(OH)2-D,
por causa da remoo rpida do hormnio ativo. O tratamento consiste em bloquear os efeitos do
excesso de vitamina D com calcitonina ou com anlogos do cortisol.


Um excesso de alumnio, comumente presente em anticidos, inibe a secreo de PTH.
Ltio, frequentemente usado para tratar distrbios manaco-depressivos, desloca a curva clcio-PTH
para a direita. O ltio, assim como drogas diurticas tiazdicas, estimula moderadamente a secreo
de PTH e pode causar hipercalcemia leve.


O hiperparatireoidismo primrio geralmente resulta de uma neoplasia paratireoidea benigna
(adenoma). Hipercalcemia, hipofosfatemia, hipercalciria e clculos renais (pedras) so
manifestaes tpicas. Essa condio raramente causa distrbios sseos clinicamente evidentes,
porque a marca registrada do hiperparatireoidismo, a hipercalcemia, normalmente descoberta
precocemente por testes de triagem. No entanto, uma superproduo macia secundria de longo
prazo de PTH, tpica de insuficincia renal de desenvolvimento lento (que estimula a hiperplasia da
glndula paratireoidea por hiperfosfatemia, hipocalcemia e reduo de 1,25(OH)2-D) causa grandes
efeitos no osso. reas de hiperatividade osteoclstica e reabsoro ssea flagrante esto presentes
prximas a rea de formao ssea trabecular excessiva e desorganizada. Os efeitos so dor, fraturas
e deformidades. Nveis de fosfatase alcalina e osteocalcina so elevados. No hipoparatireoidismo, a
massa ssea geralmente aumentada.
Clulas paratireoideas normalmente se renovam numa taxa de cerca de 5% ao ano. No
entanto, a superexpresso da ciclina D1 nas clulas paratireoideias aumenta sua taxa de mitose e
causa hiperplasia. Ao mesmo tempo existe uma diminuio na expresso do receptor para clcio e
na relao de ajuste entre Ca2+ e PTH, o que causa hipercalcemia. Neoplasias paratireoideas
benignas (adenomas) podem ser monoclonais ou policlonais. Infrequentemente, as neoplasias
resultam de mutaes de genes supressores de tumor conhecidos, tais como p53 e pRb
(retinoblastoma). Em casos familiares, o gene supressor do tumor MEN1, cujo produto, menina
(menin), liga-se ao fator de transcrio de crescimento Jun D, sofreu mutao e o crescimento
celular paratireoideo descontrolado. Alguns poucos adenomas paratireoideos tm mutaes de
ciclina D.


No hiperparatireoidismo, o nvel plasmtico de clcio pode se tornar alto o suficiente para aes
diretas do PTH sobre o osso e pelas aes indiretas no intestino para que a ao de reabsoro do
clcio tubular renal primrio do hormnio seja superada pela carga filtrada aumentada de clcio. O
resultado a hipercalciria e uma frequncia aumentada de formao de clculo de clcio renal.


Todos os efeitos renais acima explicam porque o hiperparatireoidismo frequentemente
acompanhado de hipofosfatemia, uma acidose metablica hiperclormica leve e de nveis
plasmticos de 1,25-(OH)2-D. Achados contrrios so vistos no hipoparatireoidismo.


O hipoparatireodismo normalmente causado por remoo cirrgica inadvertida das
glndulas; menos frequentemente, a causa a destruio auto-imune. Ambas as condies so
marcadas por hipocalcemia, hiperfosfatemia e baixas concentraes plasmticas de PTH.
Raramente, pacientes tm protenas G mutantes que no traduzem efetivamente o sinal da ligao
do PTH ao seu receptor. Embora a concentrao plasmtica de clcio seja baixa nessa forma de
hipoparatireoidismo, a excreo fracional de clcio na urina est aumentada e a concentrao
plasmtica de PTH alta (por causa de retroalimentao negativa). As consequncias clnicas da
hipocalcemia foram descritas acima. Uma vez que a terapia com PTH, embora eficaz
experimentalmente, ainda no est disponvel, o clcio oral e 1,25-(OH)2-D devem ser usados para
tratar todas as formas de hipoparatireoidismo a fim de retornar a concentrao plasmtica de clcio
normal. Uma vez que o estmulo do PTH para a reabsoro tubular renal de clcio est ausente, o
resultado pode ser a hipercalciria com o perigo de clculos renais.


Captulo 43 - O hipotlamo e a hipfise

Clulas adeno-hipofisrias patologicamente funcionantes em tumores da hipfise podem ter
receptores para peptdeos regulatrios hipotalmicos no relacionados, enquanto as clulas adeno-
hipofisrias normais geralmente no tm. Por exemplo, adenomas hipofisrios anteriores que
secretam GH podem ter receptores de TRH. Essas clulas tumorais respondem a esse peptdeo
hipotalmico com a secreo de GH. Essa resposta aberrante um teste diagnstico para a presena
de tais adenomas. Clulas tumorais de tipos diferentes da linha secretora de GH podem ter
receptores para o peptdeo somatostatina, que inibe GH. A presena de receptores de somatostatina
nas clulas tumorais torna possvel o uso de anlogos desse peptdeo para tratar tais adenomas,
reduzindo o tamanho desses tumores e interrompendo a hipersecreo de seu produto normal.


Mutaes non sense no gene Pit-1 resultam em hipoplasia da hipfise anterior e na secreo
deficiente de GH, prolactina e TSH. Mutaes em outro gene de desenvolvimento, profeta da
hipfise 1 (PROP-1), tambm causam deficincias combinadas de hormnios hipofisrios
anteriores.


Quando a secreo de TSH cronicamente hiperestimulada em resposta funo deficiente
da glndula tireoidiana, os nveis circulantes tanto da subunidade beta quanto da subunidade alfa
so elevados. Os nveis plasmticos de unidades alfa tambm so elevados em pacientes que
parecem ter tumores hipofisrios no funcionantes. Esses tumores provavelmente surgem de clulas
precursoras menos diferenciadas ou de clulas desdiferenciadas nas linhas das clulas tireotrficas
ou gonadotrficas.


A hiperatividade do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal caracterstica de alguns tipos de
doenas depressivas. As clulas corticotrficas hipofisrias so hiper-responsivas ao estmulo por
CRH e sub-responsivos supresso por cortisol. Portanto, o cortisol secretado em leve excesso.
Essas caractersticas sugerem um comando acentuado primrio do sistema por neurnios de CRH
no hipotlamo.


A hipersecreo autnoma crnica de cortisol ou a administrao a longo prazo de anlogos
do cortisol para tratar vrias doenas leva atrofia funcional do eixo CRH-ACTH-adrenal. A
recuperao completa desse eixo aps a influncia supressiva ter sido removida pode levar at 1
ano. Durante esse tempo, o indivduo frequentemente requer cortisol exgeno se uma situao de
estresse mdico ou cirrgico surgir, porque uma resposta normal da glndula adrenal ao estresse no
pode ser assegurada.


A hiperpigmentao da pele caracteriza doenas em que aumentos muito grandes na
secreo de ACTH ocorrem cronicamente. O excesso de ACTH e os efeitos de MSH resultam (1) de
retroalimentao negativa, onde o crtex adrenal destrudo (doena de Addison, ou insuficincia
adrenocortical primria) ou (2) de produo ectpica de ACTH por clulas malignas da crista
neural. Um receptor mutante de MSH foi relatado em associao a pele clara e cabelos ruivos.


Algumas mulheres so estereis porque uma regulao hipotalmica desordenada no produz
a funo gonadotrfica hipofisria e a ovulao apropriadas. Ciclos menstruais normais e ovulao
normal podem ser restaurados apenas se GnRH exgeno for administrado a essas mulheres em
pulsos que imitem o tempo, a amplitude e a frequncia do gerador hipotalmico normal. O mesmo
verdadeiro para espermatognese em homens estereis. Em contraste, administrao contnua do
GnRH para quaisquer dos sexos ultimamente, regula para baixo o receptor do GnRH e produz
deficincia de gonadotrofinas, com perda consequente da funo gonadal. Essa tcnica empregada
terapeuticamente, por exemplo, para suprimir menstruaes dolorosas em mulheres com
endometriose, ou para inibir o crescimento de cncer de prstata em homens.


Anticoncepcionais orais usam os efeitos de retroalimentao negativa do estradiol (ou de
seus anlogos) mais progesterona (ou seus anlogos supressores).para interferir com o tempo
normal e as quantidades normais de secreo de LH e FSH. Como resultado, o estmulo
delicadamente equilibrado dos ovrios pelas duas gonadotrofinas perdido e a ovulao evitada.


Medidas caseiras de LH urinrio por mulheres podem ajud-las a antecipar a ovulao e
auxiliar na concepo. A medida da gonadotrofina corinica humana (HCG), a gonadotrofina da
gravidez, pode detectar a gravidez precoce.


Mutaes ativas do receptor de FSH e do receptor de LH causam a puberdade precoce.
Mutaes inativantes levam a infertilidade atravs de (1) espermatognese diminuda ou ausente (2)
ruptura do processo de produo de vulo, ou (3) falha em sustentar o zigoto/embrio em sua fase
mais precoce de vida.


A secreo de GH comea a subir antes da puberdade e aumenta at 2 vezes na adolescncia
tardia. A amplitude e a durao do pulso aumentam, mas no o nmero de pulsos. No entanto, uma
flutuao intrnseca maior da secreo de GH ao longo da semana se correlaciona a ganhos em curta
prazo em altura e a uma eventual alta estatura. Alm do mais, adultos especialmente altos
demonstram maiores respostas GH ao GHRH do que adultos de altura mdia. Portanto, a altura
final de humanos pode ser parcialmente determinada por sua capacidade secretria de GH inerente.
Em crianas normais de baixa estatura uma deficincia sutil na secreo integrada de 24 horas de
GH foi observada.


A deficincia de GH em crianas pode resultar de disfuno hipotalmica, destruio
hipofisria, um receptor de GHRH defeituoso, uma molcula receptora de GH ou um TH
incompetente biologicamente, incapacidade de gerar somatomedinas normalmente, ou uma
deficincia do receptor de GH. Baixa estatura e correspondente amadurecimento sexual e sseo
retardado so as consequncias de deficincia de GH. Obesidade leve comum e a puberdade
normalmente atrasada. Em adultos, a massa corporal magra total e a massa muscular, bem como a
massa cardaca e a funo cardaca, diminuem e uma reduo da densidade ssea tambm pode
ocorrer. O diagnstico de deficincia de GH estabelecido demonstrando baixos nveis de
somatomedinas e baixos nveis plasmticos de GH, que deixam de subir durante a noite ou aps
vrios estmulos. O tratamento de reposio com GH causa reteno de nitrognio, massa corporal
magra aumentada, desempenho muscular esqueltico e cardaco aumentados, densidade ssea
aumentada, contedo de clcio aumentado, massa adiposa diminuda, sensibilidade insulina
diminuda, secreo de insulina diminuda e uma maior sensao de bem-estar. Em crianas, a taxa
de crescimento aumenta, a pubescncia ocorre e a fertilidade estabelecida.
A hipersecreo sustentada de GH resulta de tumores hipofisrios e produz uma sndrome
nica chamada de acromegalia. Se a hipersecreo de GH comear antes da puberdade ser
completada, o indivduo cresce bastante e tem braos e pernas longas. Se a hipersecreo ocorrer
aps a puberdade, apenas o crescimento sseo periosteal pode ser aumentado pelo GH. Esse
crescimento sseo causa alongamento dos dedos das mos, dos dedos dos ps, das mos e dos ps,
bordas sseas proeminentes acima dos olhos e uma mandbula inferior proeminente. Caractersticas
faciais se tornam grosseiras pelo acmulo de tecido mole em excesso, tambm resultando em um
nariz bulboso. A lngua alargada e a pele grossa, ao mesmo tempo que a gordura subcutnea
rara. Virtualmente todos os rgos so aumentados. Alargamento do corao, hipertenso e
aterosclerose acelerada frequentemente levam a uma sobrevida diminuda. O efeito antagonstico de
GH na insulina produz uma tolerncia anormal a carboidratos ou at mesmo ao diabetes mellitus
franco que requer tratamento com insulina. O diagnstico de acromegalia confirmado
demonstrando nveis plasmticos elevados de GH, que no so suprimidos quando a glicose
administrada. Nveis plasmticos de somatomedinas tambm so altos. O tratamento definitivo
requer a remoo cirrgica do tumor. Anlogos de somatostatina que diminuem a hipersecreo de
GH tambm so teis.


As reatividades cruzadas entre insulina, IGF-1 e IGF-2 podem assumir importncia
biolgica quando as concentraes tanto da IGF quanto da insulina so muito altas. Por exemplo,
alguns pacientes com tumores que secretam IGF-2 desenvolvem hipoglicemia espontnea, porque o
IGF-2 ativa os receptores de insulina e IGF-1 no fgado e em outros lugares. Em outros pacientes
que tm deficincia de receptor de insulina e possuem (em compensao) nveis plasmticos
extremamente altos de insulina, os tecidos moles crescem excessivamente. Esse crescimento
mediado pela ativao de receptores de IGF e suas vias mitognicas por insulina. Mutaes no
receptor de IGF-1 tambm retardam o crescimento intra-uterino. Mutaes ativas do gene do IGF-2
ou a falncia de inativao desse gene pela metilao produzem indivduos com grandes tamanhos.
O gene do IGF-2 normalmente mostra impresso gentica, com apenas o alelo paterno sendo
ativo na maioria dos tecidos. Se ambos os alelos dos pais forem ativos, os supercrescimento tissular
e somtico ocorrem.


O efeito inibitrio da dopamina na secreo da prolactina til terapeuticamente. A
hipersecreo patolgica de prolactina por tumores, por exemplo, prontamente suprimida por
agonistas da dopamina. Eles podem at mesmo encolher tais tumores. Em contraste, numerosos
anlogos dopaminrgicos, usados para tratar distrbios psiquitricos, elevam os nveis de prolactina
e aumentam os efeitos biolgicos do hormnio.


Em mulheres, a deficincia de prolactina, causada pela destruio da hipfise anterior,
resulta na inabilidade de amamentar. O excesso de prolactina resulta de disfunes hipotalmicas ou
de tumores hipofisrios. Em mulheres, a hipersecreo de prolactina causa infertilidade e, at
mesmo, uma perda completa das menstruaes. Menos frequentemente a lactao no associada
gravidez (galactorreia) ocorre. Em homens, a secreo reduzida de testosterona e a produo
diminuda de esperma resultam do excesso de prolactina. O estmulo de desenvolvimento da mama
incomum e a lactao rara. Em ambos os sexos, a libido diminuda. O diagnstico de excesso
de prolactina estabelecido demonstrando um alto nvel plasmtico de prolactina. Se a remoo
cirrgica de um tumor lactrfico no necessria, drogas dopaminrgicas reduzem a secreo de
prolactina aos nveis normais e restauram a fertilidade.


A ruptura mecnica do trato neuro-hipofisrio por trauma, tumor ou cirurgia causa
temporariamente deficincia de ADH (e de OTC), que pode desaparecer com a regenerao dos
axnios. No entanto, se a ruptura ocorrer em um nvel alto o suficiente, os corpos celulares no
hipotlamo morrem e a deficincia de ADH permanente.


A deficincia de ADH causada pela destruio ou disfuno dos ncleos supra-tico e
paraventricular do hipotlamo. A inabilidade para produzir urina concentrada o pilar da
deficincia de ADH; a condio chamada diabetes insipidus. Em indivduos normais, a privao
de gua pode ser compensada por um aumento na osmolaridade da urina para 1.000 a 1.400
mOsm/kg. Indivduos que no tm ADH no podem atingir osmolaridades maiores do que aquela
do plasma (290 mOsm/Kg) e, em casos severos, no podem exceder 50 mOsm/Kg. Uma vez que
uma dieta tpica gera cerca de 900 mOsm de soluto por dia, que devem ser excretado spelo rim,
volumes de urina podem ser to altos quanto 18 litros podia dia em pacientes com diabetes
insipidus, em contraste com o 1 a 3 litros normais. Pacientes, portanto, que urinam frequentemente,
tanto de dia quanto de noite, devem tambm beber lquidos em excesso para repor a perda de gua.
Apesar dessa ingesto de gua, a elevao crnica da osmolaridade srica (maior que 290
mOsm/Kg) e da concentrao srica de sdio (maior que 145 mEq/L) podem ocorrer. A reposio
com ADH ou anlogos de longa ao alivia a mico frequente e a sede e previne uma desidratao
desastrosa.


ADH em excesso, inapropriado tanto para osmolaridade quanto para o volume dos lquidos
corporais, pode resultar de (1) secreo aumentada causada por doena do sistema nervoso central,
trauma ou psicose; (2) secreo aumentada, mediada por citocinas que so liberadas durante
infeces ou outros estresses mdicos e cirrgicos; (3) produo ectpica de hormnio por tumores;
ou (4) potencializao da secreo hormonal ou de sua ao por drogas. A reduo na depurao de
gua livre causada pelo ADH, combinada com uma ingesto de gua voluntria ou involuntria,
leva reteno de gua. A concentrao plasmtica de sdio e a osmolaridade so
significativamente diminudas, enquanto a osmolaridade urinria aumentada.
Caracteristicamente, a excreo de sdio na urina tambm aumentada, apesar da
hiponatremia, como resultado de um aumento compensatrio na secreo de ANP. Tanto os volumes
de lquido extracelular quanto intracelular so expandidos. O edema das clulas cerebrais e a
hipoosmalaridade podem causar cefaleias, nuseas, letargia, sonolncia, convulses e coma, quando
a osmalaridade plasmtica cai abaixo de 250 mOsm/kg e os nveis plasmticos de sdio caem
abaixo de 125 mEq/L. A restrio de gua um tratamento agudo lgico e eficaz. Ocasionalmente,
esse tratamento deve ser suplementado com drogas que induzem uma diurese hipotnica ou com
solues de cloreto de sdio hipertnico para aumentar a osmolaridade mais rapidamente.


Captulo 44 - A glndula tireoide

O meio ambiente no rico em iodeto, e a sua deficincia a maior causa de
hipotireoidismo em vrias reas do mundo, tais como China e Andes Peruanos. A forma trgica do
cretinismo endmico pode ser facilmente prevenida por programas de sade pblica que adicionam
iodeto ao sal de mesa ou que fornecem injees anuais de uma preparao de iodeto lentamente
absorvida.


A rpida descarga de iodeto pode ser demonstrada monitorando a glndula tireoide in vivo
aps o pool de iodeto ser marcado com iodo radioativo. Esse procedicmento auxilia no diagnstico
de defeitos biossintticos na sntese hormonal. Em sua forma radioativa como 99mTcO4, o
pertecnetato um substituto til para o iodeto radioativo na mediao da funo de encarceramento
e na visualizao da anatomia da glndula tireoide por rastreamento externo de istopos com um
detector de fton.


Nas inflamaes agudas e subagudas da glndula tireoide, a ruptura dos folculos
tireoidianos leva a vazamento da tireoglobulina para a circulao. Os nveis plasmticos elevados de
tireoglobulina podem servir ao diagnstico de tais doenas. Nos casos de cncer tireoidiano,
normalmente, so realizadas a remoo cirrgica total da glndula e ablao subsequente de
qualquer remanescente glandular por iodo radioativo. Aps esse tratamento, a presena de nveis
significativos de tireoglobulina no plasma indica que clulas cancergenas persistentes ou
recorrentes existem em algum lugar no corpo.


Receptores de THS mutantes ou suas protenas G que so constitutivamente ativadas sem a
necessidade da ligao hormonal, so uma das causas de adenomas tireoidianos e hipertireoidismo.
Esses adenomas secretam T4 e T3 de forma autnoma, ou seja, independente de TSH. A produo
excessiva de T4 e T3 suprime a secreo de TSH por retroalimentao negativa. A falta de TSH
ento deixa o tecido tireoidiano normal remanescente atrofiado e sem funo. Em outra forma de
hipertireoidismo, doena de Graves, auto-anticorpos contra os receptores de TSH so produzidos.
Essas imunoglobulinas interagem com o receptor de TSH e ativam a adenilil ciclase, da mesma
maneira como faz o TSH. Os resultados so novamente uma glndula estimulada independente de
TSH e nveis plasmticos de TSH muito baixos. Apenas raramente o hipertireoidismo causado por
excesso de THS de um adenoma de clulas tireotrficas hipofisrias.


A inibio farmacolgica da atividade da tireoide de grande importncia teraputica. Uma
classe de drogas, conhecidas como drogas derivadas do tiouracil, suprime a sntese de T3 e T4,
inibindo a atividade da peroxidase. Uma vez que a organificao bloqueada, o iodeto captado pelo
mecanismo de captura de iodeto rapidamente liberado novamente, conforme mostrado em estudos
com iodo radioativo. Aps a administrao de tiouracil continuar por semanas, os estoques de
hormnios tireoidiano (e de iodeto) se depletam. Essas drogas so eficazes no tratamento do
hipertireoidismo.
O ltio, frequentemente usado para tratar doena manaco-depressiva, inibe a liberao de
hormnios tireoidianos, e, em segundo lugar, sua sntese, provavelmente pelo bloqueio da adenilil
ciclase e, consequentemente, pela reduo do AMP cclico. Portanto, o ltio pode causar o
hipotireoidismo. Finalmente, um grande excesso de iodeto, alm dos efeitos anteriormente notados,
tambm pode inibir prontamente a liberao de hormnio tireoidiano. Embora essa ao seja
transitria, a administrao de iodeto por vrias semanas pode beneficiar indivduos com
hipertireoidismo severo.


A concentrao de TBG pode diminuir por causa da sntese heptica reduzida (doena
heptica) ou perda excessiva na urina (doena renal). A concentrao de T4 libre ir ento aumentar
temporariamente. Em compensao, a secreo hipofisria de TSH ser suprimida por
retroalimentao negativa. O dbito de T4 pela glndula tireoide vai ento diminuir at que um
novo nvel estvel mais baixo de T4-TBG ligado leve a um nvel normal de T4 livre. Os nveis de
TBF podem tambm aumentar, mais comumente por causa de administrao de estrgenos ou na
gravidez. Nessa situao, o T4 libre ir diminuir temporariamente; essa diminuio ir estimular a
secreo hipofisria de TSH. Consequentemente, o dbito de T4 pela tireoide aumentar. O dbito
de T4 ir continuar at que o nvel elevado de T4-TBG ligado seja suficiente para restaurar o nvel
de T4 livre normal em uma nova condio estvel.
Embora grandes alteraes na TBG no sejam normalmente causadas por doenas da
tireoide, os nveis de TBG devem ser considerados quando as concentraes totais de hormnios
tireoidianos no plasma so medidas por razes diagnsticas.


Certos estados clnicos e fatores esto associados reduo da converso de T4 a T3 e
frequentemente com uma converso reciprocamente melhorada de T4 a rT3. Essas condies
incluem o perodo gestacional, jejum, grandes estresses mdicos e cirrgicos, doenas catablicas,
doena heptica, insuficincia renal, drogas como o tiouracil e bloqueadores beta-adrenrgicos. Em
muitos casos, a inibio da atividade da D1 heptica parece explicar essa troca. A inibio da 5'-
monodesiodase diminui a produo de T3 a partir de T4 (reduzindo o T3 plasmtico) e ela
simultaneamente diminui a degradao de rT3 a 3,31-T2 (diminuindo a rT3 plasmtica). A reduo
da atividade da 5'-monodesiodase pode tambm resultar do metabolismo diminudo de glicose, do
metabolismo aumentado dos cidos graxos livres (AGL) e da secreo excessiva do hormnio do
estresse cortisol. Quando a atividade da 5'-monodesiodase reduzida, a sulfatao de T4 e T3 e a
adio de sulfato diminui grandemente a atividade biolgica de qualquer T3 produzido.


Um entendimento dos subtipos de TR e de sua expresso tissular muito mais do que um
interesse acadmico porque se descobriu que a inativao de genes mutantes pode ser causa de
sndromes clnicas manifestadas por resistncia ao hormnio tireoidiano. As mutaes mais comuns
ocorrem no subtipo Trbeta-2; portanto, existe uma retroalimentao negativa incompleta do
hormnio tireoidiano em nvel hopotalmico-hipofisrio. Tipicamente, o TSH plasmtico est
elevado e o estmulo excessivo da tireoide por sua vez causas altos nveis plasmticos de T3 e T4.
Quando a resistncia puramente em nvel hipotalmico-hipofisrio, o paciente pode exibir nveis
de hormnio tireoidiano no tecido perifrico, principalmente no corao por meio da Tralfa-1. Em
outros pacientes com resistncia mais global ao hormnio tireoidiano, manifestaes de
hipotireoidismo podem predominar. Um alelo mutante do TR que no pode ser expresso, no causa
qualquer anormalidade discernvel, simplesmente porque um nico alelo normal de TR pode
sustentar uma funo tireoidiana normal. Um alelo expresso com uma mutaes pontual pode se
ligas s TREs e inibir a ligao do alelo de TR normal ligante do T3, causando, assim, a perda da
funo tireoidiana.
O conhecimento detalhado de subtipos de TR e as aes que eles intermedeiam pode
significar uma grande promessa farmacolgica. Agonistas e antagonistas especficos de subtipos
iro tornar possvel invocar seletivamente aes hormonais tireoidianas desejveis e inibir outras,
dependendo das circunstncias. Exemplos podem incluir melhorar a obesidade, diminuir a
taquicardia, aumentar os efeitos cardacos inotrpicos e diminuir a ansiedade crnica.


Os efeitos cardacos do hormnio tireoidiano so particularmente importantes quando
indivduos idosos desenvolvem hipertireoidismo. A nica manifestao clnica pode ser o
desenvolvimento de arritmias cardacas, tais como fasciculao ou fibrilao. Alternativamente,
pode ocorrer uma insuficincia cardaca inexplicada ou podem se desenvolver sintomas de
insuficincia coronariana se o corao do idoso no conseguir satisfazer sua prpria necessidade
aumentada de oxignio ou a demanda tissular aumentada de oxignio.


O hipertireoidismo pode ter as mais variadas causas. Mais comumente, a glndula como um
todo sofre hiperplasia como resultado de uma estimulao auto-imunolgica (doena de Graves).
Nessa situao, anticorpos formados contra o receptor de TSH se ligam a ele, mimetizando as aes
do TSH no crescimento tireoidiano e na sntese hormonal. A segunda causa mais comum de
hipertireoidismo a formao de neoplasias benignas em uma ou mais reas da tireoide. Essas
neoplasias tm mutaes ativas do receptor do TSH ou da protena-G estimulatria a ela relacionada
e, escapando da regulao hipotalmica-hipofisria normal, eles secretam hormnio tireoidiano de
forma autnoma. As causas menos comuns so inflamaes da tireoide, secreo hipofisria
excessiva de TSH, ingesto de T4 ou T3 exgenos e mutaes ativas de Trs.
O paciente com um excesso de hormnio tireoidiano apresenta um dos quadros mais tpicos
da medicina clnica. O grande aumento da taxa metablica acompanhado de uma combinao
altamente caracterstica de perda de peso, apesar de uma ingesto aumentada de alimentos. A
produo aumentada de calor causa desconforto em ambientes quentes, sudorese excessiva e
provoca uma ingesto maior de gua. O aumento na atividade adrenrgica manifestado por uma
frequncia cardaca rpida, hipercinesia, tremor, nervosismo e olhar com olhos arregalados. A
fraqueza causada por uma perda de massa muscular assim como por um prejuzo da funo
muscular. Outros sintomas incluem estado emocional lbil, falta de ar durante exerccio e
dificuldade em engolir ou respirar, devido compresso do esfago ou traqueia pela tireoide
aumentada (bcio).
Estabelece-se o diagnstico de hipertireoidismo quando se demonstram nveis sricos
elevados de T4 ou T3 (apropriadamente corrigidos para qualquer anormalidade na concentrao de
TBG). Na maioria dos casos, a captao tireoidiana de iodo (marcado com iodo radioativo)
excessiva. Nveis sricos de TSH so baixos porque o hipotlamo e a hipfise so inibidos pelos
altos nveis de T4. Em raros casos um adenoma de clulas tireotrficas hipofisrias causa
hipertireoidismo e, nesse caso, os nveis plasmticos de TSH so altos. O tratamento mais definitivo
do hipertireoidismo a ablao do tecido tireoidiano, tanto por efeitos radioativos de iodo
radioativo quanto por cirurgia. Alternativamente, drogas derivadas do tiouracil so administradas.


Uma reduo na massa ssea (osteoporose) reconhecida como uma das consequncias
potenciais da exposio prolongada a um excesso de hormnio tireoidiano. Portanto, para prevenir
essa complicao inicialmente silenciosa, a terapia de reposio com hormnio tireoidiano, para
indivduos hipotireoideos, deve ser cuidadosamente dosada.


O hipotireoidismo em adultos mais frequentemente resulta da atrofia idioptica da glndula,
que se pensa ser precedida de uma reao inflamatria auto-imune crnica. Nessa forma de
tireoidite linfoctica, os anticorpos que so produzidos podem bloquear a sntese hormonal ou o
crescimento da tireoide, ou podem ter propriedades citotxicas. Outras causas de hipotireoidismo
incluem dano radioativo, remoo cirrgica, bcios nodulares e destruio hipotalmica ou
hipofisria. Em crianas, deficincia de iodeto, genes mutantes para NIS, TPO, tireoglobulina e
pendrina, e resistncia ao dos hormnios tireoidianos causada por receptores hormonais
mutantes (normalmente TR) podem tambm causar hipotireoidismo.
O quadro clnico do hipotireoidismo de muitas formas o oposto exato daquele visto no
hipertireoidismo. A taxa metablica menor que a normal leva a ganho de peso sem um aumento
aprecivel na ingesto calrica. A termognese reduzida diminui a temperatura corporal e causa
intolerncia ao frio, sudorese diminuda e pele seca. A atividade adrenrgica est diminuda e,
portanto, bradicardia pode ocorrer. Movimento, fala e pensamentos so lentificados, e letargia,
sonolncia e um semicerramento das plpebras superiores (ptose) ocorrem. Um acmulo de
mucopolissacardeos nos tecidos tambm causa um acmulo de lquido. Esse mixedema produz
semblante inchado; uma lngua aumentada; feies grosseiras; rigidez de articulaes; efuses nos
espaos pleurais, pericrdicos e peritoneais; e presso nos nervos perifricos e cranianos,
encarcerados por excesso de substncias intersticiais, com consequente disfuno tireoidiana.
Constipao, perda de cabelo, disfuno menstrual e anemia so outros sinais.
Notavelmente, o hipotireoidismo logo aps o nascimento ou na infncia causa um marcante
retardo de crescimento e uma lentificao ainda maior no amadurecimento dos centros de
crescimento epifisrios dos ossos. Se o hipotireoidismo estiver presente no nascimento e
permanecer no tratado por apenas 2 ou 4 semanas, o sistema nervoso central no ir amadurecer
normalmente no primeiro ano de vida. Marcos de desenvolvimento, tais como sentar, levantar e
andar, podem ser tardios e retardo mental irreversvel pode ser o resultado. Tais indivduos so
conhecidos como cretinos.
O hipotireoidismo diagnosticado encontrando um nvel srico baixo de T4. (A exceo
seria em casos provocados por anormalidades do receptor do hormnio tireoidiano). O TSH srico
elevado por causa da retroalimentao negativa, a menos que o hipotireoidismo seja causado por
doena hipotalmica ou hipofisria. Se a hipfise for a causa, os nveis de TSH estaro baixos e iro
responder inadequadamente administrao de TRH. A terapia de reposio com T4 curativa. O
T3 no necessrio, porque ele ser gerado intracelularmente a partir do T4 administrado. Alm do
mais, administrar T3 aumenta o T3 plasmtico a nveis no-fisiolgicos.
A natureza passo a passo da sntese do hormnio tireoidiano oferece muitas causas possveis
de hipotireoidismo congnito que podem resultar de deficincias enzimticas especficas. Essas
sndromes so caracterizadas pelos sintomas de hipotireoidismo notados previamente, alm de
tireoide aumentada (bcio congnito) que resulta de hipersecreo persistente de TSH. A terapia de
reposio com T4 corrige a deficincia de hormnio em cada um dos exemplos das raras sndromes,
reduzindo o tamanho do bcio. Grandes quantidades de iodo, somente, podem ser usadas com
sucesso de o NIS (mecanismo de captura de iodeto) for defeituoso.


Captulo 45 As glndulas adrenais

Defeitos genticos na biossntese do cortisol tm consequncias importantes e variadas. Um
defeito no gene da enzima 21 ou 11-hidroxilase leva superproduo de esteroides andrognicos a
partir de precursores acumulados, 17-OH progesterona e 17-OH pregnenolona. O excesso de
andrgenos causa masculinizao de fetos femininos in utero e alteraes sexuais secundrias
precoces em bebs do sexo masculino e meninos jovens. A deficincia severa da atividade da 21-
hidroxilase tambm pode causar manifestaes de deficincia de cortisol (glicocorticoide) e
aldosterona (mineralocorticoide). A deficincia de 11-hidroxilase leva a superproduo de 11-
desoxicorticosterona, cujas grandes quantidades causam excesso de atividade mineralocorticoide.
Genes quimricos, compostos de um elemento de 11-hidroxilase e um aldosterona sintetase, causam
regulao anormal da secreo de cortisol ou aldosterona, dependendo de qual regio promotora e
quais xons so expressos pela quimera. A deficincia de atividade 17-hidroxilase/17,20-desmolase
leva a andrgenos e estrgenos ausentes. Homens e mulheres que no tm andrgenos e estrgenos
no possuem caractersticas sexuais secundrias, e mulheres no tm menstruaes. A
corticosterona fornece atividade glicocorticoide normal, porm a superproduo de 11-
desoxicorticosterona causa atividade mineralocorticoide excessiva. Cada defeito enzimtico
especfico diagnosticado demonstrando baixos nveis plasmticos do produto hormonal que est
faltando e nveis elevados dos precursores hormonais. Nveis plasmticos de ACTH tambm so
elevados por retroalimentao negativa.


A aminoglutetimida um potente inibidor da reao da desmolase. E, portanto, toda a
sntese dos esteroides adrenais. Essa drogas tem sido usada para tratar mulheres com cncer de
mama a fim de diminuir a produo de estrgenos. O cetoconazol, um agente antifngico, tambm
inibe vrios passos na sntese de adrenocorticosteroide e, portanto, eficaz no tratamento de estados
de excesso de cortisol.


Uma mutao inativante do gene StAR foi descoberta. Indivduos afetados no podem
produzir os hormnios esteroides e tm glndulas adrenais aumentadas, cheias de colesterol e
steres de colesterol. A condio leta.


GRs mutantes com atividade deficiente foram encontrados em famlias que so resistentes
ao do cortisol. Tais indivduos tm aumentos compensatrios nos nveis plasmticos de cortisol
por causa da retroalimentao negativa inadequado na secreo de CRH e ACTH. Alguns pacientes
com AIDS parecem ter GRs alterados adquiridos com uma afinidade marcantemente reduzida para
cortisol. Como resultado, o nmero de GRs por clula aumentado, devido represso inadequada
do prprio gene do GR pelo cortisol. Quando o defeito do GR intenso, a ao do cortisol pode
estar to prejudicada que o paciente clinicamente deficiente em cortisol.


A osteoporose uma complicao temida e algumas vezes devastadora da terapia com
glicocorticoide com durao maior que poucas semanas. Uma vez que a terapia para restaurar a
massa ssea perdida no inteiramente eficaz, o tratamento preventivo com clcio, vitamina D e
uma classe de drogas (bifosfonados) que inibe a reabsoro ssea aconselhvel.


Em pacientes com asma (que so frequenmente sensibilizados contra alrgenos), o cortisol
aumenta a produo do anticorpo imunoglobulina E (IgE) aumentando a linfocina estimulante IL-3
a partir de clulas T auxiliares. A ao da IL-4 ajudada pela molcula co-estimulante CD-40, que
expressa na superfcie das clulas T ativadas; A produo de ligante de CD-40 tambm aumentada
pelo cortisol. O efeito benfico do cortisol nas reaes alrgicas, no entanto, mediada pela
supresso das respostas da clula T.


As aes anti-inflamatrias e imunossupressoras dos glicocorticoides so usadas no
tratamento de doenas no-endcrinas. Administrados em altas doses, eles representam uma faca de
dois gumes. Quando os sintomas de leso tissular que resultam da doena so funcionalmente
incapacitantes ou ameaadores vida ou quando a rejeio de rgos vitais transplantados (rim,
corao, fgado) tiver de ser prevenida, os glicocorticoides so dramaticamente benficos. No
entanto, se glicocorticoides forem administrados terapeuticamente por muito tempo, eles podem
aumentar a suscetibilidade a infeces bacterianas, fngicas e virais ou permitir sua disseminao.
Eles podem tambm prevenir ou retardar a cicatrizao normal de leso ou cirurgia. Esses efeitos
adversos severos, junto com diabetes, osteoporose e distrbios psiquitricos, estimulam os mdicos
a prescreverem glicocorticoides apenas quando nenhuma outra forma mais segura de tratamento
poder se bem-sucedida. Esse estmulo obviamente no se aplica ao uso de cortisol como terapia de
reposio em indivduos que perderam funo adrenocortical.


A causa mais comum de excesso endgeno de cortisol a hiperplasia bilateral do crtex
adrenal, que resulta da hipersecreo de ACTH. Tumores que secretam autonomamente cortisol
tambm ocorrem. As principais manifestaes de hipercortisolismo endgeno incluem (1)
obesidade, com uma peculiar distribuio de gorduras nas bochechas, nas reas supraclaviculares,
na juno cervicotorcica posterior, no tronco e no abdome (as extremidades e reas glteas so
poupadas); (2) perda de massa ssea (osteoporose), fraturas vertebrais e necrose dos quadris; (3)
perda da integridade do tecido conjuntivo, associada a capilares frgeis, hematomas fceis e pele
fina atravs da qual os vasos sanguneos podem ser vistos (estrias arroxeadas); (4) catabolismo
proteico aumentado, que resulta em atrofia e fraqueza dos msculos do tronco e das extremidades,
cicatrizao pobre, e crescimento prejudicado em crianas; (5) metabolismo de carboidratos
anormal ou at mesmo diabetes franco; (6) colesterol, VLDL e LDL aumentados; (7) hipertenso;
(8) doena cardiovascular, se a sndrome de Cushing for prolongada; (9) insnia, euforia ou
depresso; e (10) cicatrizao e resposta a infeces prejudicadas. Todas essas consequncias
patolgicas podem ser produzidas por grandes doses teraputicas de glicocorticoides sintticos.
O excesso endgeno de glicocorticoides diagnosticado demonstrando-se nveis urinrios
de cortisol livre ou nveis plasmticos de cortisol elevados, perda de variao diurna normal de
cortisol por potentes glicocorticoides exgenos, tais como a dexametasona. Se a hipfise for a causa
de hipersecreo de cortisol, o ACTH plasmtico elevado. Se o tecido adrenal autnomo tiver se
desenvolvido, a retroalimentao negativa diminui os nveis de ACTH plasmtico e inibe a subida
normal no ACTH plasmtico produzida pela administrao de CRH.


Atualmente h muito interesse em mecanismos que possam influenciar os nveis
intracelulares do cortisol e afetar as aes do cortisol. Isso ocorre porque o fentipo de efeito
excessivo de cortisol (sndrome de Cushing) tem muitas similaridades com o da doena
crescentemente prevalente pr-diabtica e pr-cardiovascular, a sndrome metablica. Essa ltima
consiste de resistncia insulnica, hiperinsulinemia, hipertenso, dislipidemia e acmulo de gordura
abdominal em excesso (especialmente visceral). A 11-HSD tipo 1 fata na gordura visceral, tanto
nas clulas estromais quanto nos adipcitos e est presente no fgado e no msculo. Mantendo
nveis celulares altos de cortisol derivados da cortisona plasmtica, o efeito de gerao de tecido
adiposo do cortisol e o efeito de inibio da insulina do cortisol podero contribuir com a sndrome
metablica, mesmo embora os nveis plasmticos de cortisol no estejam elevados. Indivduos
obesos tm nveis plasmticos normais de cortisol, porm uma taxa de renovao de cortisol em
cortisona aumentada aparentemente secundria a uma alterao no ponto de ajusta da 11-HSD tipo
1.
A hipersecreo andrognica adrenal clinicamente silenciosa em homens adultos, porm
ela detectvel em mulheres por seus sinais de masculinizao. Isso inclui perda de menstruaes
regulares, regresso do tecido mamrio, pelo corporal aumentado, acne, engrossamento da voz,
aumento do clitris, musculatura aumentada e libido elevada. Em tais mulheres, os nveis
plasmticos e urinrios de DHEA-2 e plasmticos de testosteronas so elevados.


As aes descritas acima foram parte da base fisiolgica para a terapia da hipertenso.
Antagonistas beta-adrenrgicos diminuem a presso sangunea em parte reduzindo a reteno de
sdio causada pela atividade da renina-aldosterona. De forma similar, inibidores da enzima de
converso da angiotensina ou bloqueadores de receptores de angiotensina II tambm diminuem a
presso sangunea. Antagonistas de aldosterona em nvel da clula tubular renal previnem
diretamente a reabsoro de sdio e reduzem a hipertenso.


Os efeitos da aldosterona relatados anteriormente, quando ela liberada excessivamente por
longos perodos de tempo, podem levar a hipertenso sustentada e a necrose e fibrose miocrdica,
com prejuzo do dbito cardaco. Por essas razes, inibidores da enzima conversora de
angiotensinognio (IECA) e antagonistas do receptor de angiotensina se tornaram drogas de
primeira linha no tratamento da hipertenso. Alm disso, IECAs e antagonistas da aldosterona tais
como espironolactona, em doses que no diminuem a presso sangunea, mostraram reduzir a
morbidade e mortalidade por insuficincia cardaca congestiva.
Um excesso de aldosterona (hiperaldosteronismo) ou de qualquer outro mineralocorticoide,
produz uma sndrome clnica caracterizada por hipertenso, um volume de lquido extracelular
ligeiramente expandido, hipocalemia com alcalose metablica e hipernatremia leve. O diagnstico
de hiperaldosteronismo estabelecido demonstrando que a aldosterona plasmtica e urinria (ou
raramente, DOC ou 18-OH-DOC) esto elevadas mesmo quando o paciente tem uma ingesto alta
de sdio. Se a secreo de aldosterona for autnoma, os nveis plasmticos de renina so baixos,
devido ao volume extracelular expandido. Leses obstrutivas das artrias renais, que reduzem a
presso de perfuso renal, estimulam o excesso de secreo de renina e, secundariamente, a
hipersecreo de aldosterona. O tratamento de hiperaldosteronismo causado por tumores da zona
glomerulosa realizado pela remoo da neoplasia ou por tratamento com drogas que antagonizam
a ao da aldosterona.


A destruio completa do crtex adrenal, ou doena de Addison, resulta de processos auto-
imunes, infecciosos e malignos. A doena de Addison normalmente progride lentamente na medida
em que deficincia de cortisol, aldosterona e andrgenos adrenais se desenvolvem. Uma falta de
cortisol leva a anorexia, perda de peso, mal-estar, letargia, fadiga, fraqueza muscular, nuseas,
vmitos, dor abdominal, febre, fraca tolerncia a pequenos estresses mdicos e cirrgicos,
hipoglicemia de jejum, um aumento nos linfcitos e eosinfilos circulantes e uma reduo de
neutrfilos. Uma perda dos andrgenos adrenais pode contribuir com anemia e, em mulheres, com
uma perda de pelos pubianos e axilares. Devido retroalimentao negativa, a secreo de ACTH e
todos os produtos da pr-opiomelanocortina aumentam conforme os nveis de cortisol declinam. A
atividade estimulante de melancitos do ACTH e de seus co-produtos de MSH produz
hiperpigmentao marcante da pele. O diagnstico de doena de Addison confirmado
demonstrando nveis plasmticos baixos de cortisol, excreo urinria diminuda de 17-
hidroxicorticoides e ACTH plasmtico elevado. Se o ACTH exgeno for administrado, os nveis de
cortisol e de seus metablitos urinrios no aumentam normalmente.
A deficincia de aldosterona marcada por poliria, que causada por natriurese.
Desidratao, hipotenso, hipercalemia, hiponatremia e acidose metablica so caractersticas. Os
nveis plasmticos e urinrios de aldosterona so baixos, enquanto os nveis plasmticos de renina e
angiotensina so elevados consequentes depleo de sdio.


Os beta-agonistas so usados clinicamente para aliviar a constrio brnquica em pacientes
com asma. No entanto, o uso em excesso leva a um estado de refratariedade a tal terapia pelos
mecanismos detalhados anteriormente.


As respostas cardiovasculares s catecolaminas tambm inicialmente beneficiam um
indivduo que sofreu um grande trauma, insuficincia respiratria e hipxia. Sem liberao de
catecolamina, a morte pode ocorrer rapidamente. No entanto, a secreo prolongada de
catecolaminas eventualmente se torna deletria. Fluxo sanguneo reduzido para os rins leva
insuficincia renal; fluxo sanguneo reduzido para o leito capilar esplncnico leva insuficincia
heptica, assim como a paralisia intestinal e necrose; e o fluxo sanguneo reduzido para muitos
outros tecidos leva oxigenao diminuda e produo aumentada de lactato. Em face a uma
utilizao diminuda de lactato no fgado, a produo aumentada de lactato provoca acidose
metablica.


Agonistas e antagonistas de catecolamina so usados largamente na medicina. Um grupo de
agonistas, chamados anfetaminas, usado como descongestionantes nasais, supressores do apetite e
estimulantes gerais. As anfetaminas podem ser prescritas ou vendidas sem receita mdica, porm
sua disponibilidade ilcita tambm se tornou um problema de sade pblica. Elas podem causar
hipertenso; taquicardia exacerbada, palpitaes e nervosismo em pacientes com hipertireoidismo;
ou aumentar os nveis de glicose plasmtica em pacientes diabticos. Em grandes doses, elas podem
produzir estados de doping ameaadores vida. Certos beta-agonistas so usados para acalmar
contraes uterinas prematuras na gravidez. Antagonistas beta-adrenrgicos, antagonistas alfa-1 e
agonistas alfa-2 so usados para tratar hipertenso. Antagonistas beta aliviam sintomas e estendem a
vida na doena arterial coronariana. Eles tambm contrabalanam o estado adrenrgicos hiperativo
em pacientes com hipertireoidismo.


A deficincia espontnea de adrenalina desconhecida como doena adulta e pacientes
adrenolectomizados no precisam de reposio de adrenalina. A hipersecreo de adrenalina e
noradrenalina de tumores das clulas cromafins (feocromocitoma) resulta em uma sndrome bem
definida. Episdios clnicos dramticos so causados por surtos de liberao de catecolamina. Esses
surtos podem resultar de estresse ou de uma rpida alterao da postura. Cefaleia severa sbita,
palpitaes, dor torcica, ansiedade extrema com uma sensao de morte eminente e sudorese fria
podem ocorrer. A presso sangunea pode subir a nveis to altos como 250/150. Se a adrenalina for
o principal produto sendo secretado, a frequncia cardaca estar aumentada; se a noradrenalina for
o hormnio predominante, a frequncia cardaca vai diminuir em uma resposta reflexa hipertenso
marcante. Alm desses episdios, o excesso crnico de catecolaminas pode produzir perda de peso
como resultado de uma taxa metablica aumentada e um apetite diminudo. Hiperglicemia pode
resultar da inibio da secreo de insulina.
O diagnstico de um feocromocitoma estabelecido detectando altos nveis plasmticos de
adrenalina ou noradrenalina quando o paciente est deitado em repouso. Alm disso, a excreo
urinria de catecolaminas livres, metanefrinas e VMA est normalmente aumentada. O tumor
normalmente visualizado por TC ou RM.
O tratamento definitivo requer a remoo do tumor adrenomedular. O tratamento
sintomtico fornecido por antagonistas alfa-adrenrgicos, que diminuem a presso sangunea
elevada e antagonistas beta-adrenrgicos, que reduzem uma taquicardia perigosa.


Indivduos que respondem fortemente ao estresse com liberao de CRH e, portanto, com
liberao de cortisol, tm menos chance de ativar qualquer processo de doena auto-imune
subjacente, porm eles podem aumentar seus riscos de agravar uma infeco. O inverso
verdadeiro em indivduo que so incapazes de montar uma resposta at mesmo normal ao
estresse.


Captulo 46 As glndulas reprodutoras

A incapacidade de ejacular, ou a impotncia, um problema comum. Ela pode ser causada
por distrbios estruturais e funcionais, incluindo neuropatias e leses da medula espinhal, ou por
complicaes psicognicas. Um novo conhecimento detalhado sobre a fisiologia da ereo levou a
uma terapia farmacolgica melhorada. A auto-injeo direta de antagonistas alfa-adrenrgicos ou de
prostaglandinas apropriadas nos corpos cavernosos na base do pnis gera erees que duram de 1 a
3 horas e, portanto, permitem uma relao satisfatria. Em outras situaes, uma simples bomba
mecnica cria um vcuo em um saco colocado ao redor do pnis; a transmisso da presso negativa
para os corpos cavernosos resulta em seu ingurgitamento e uma ereo adequada. Uma droga que
inibe a fosfodiesterase do GMP cclico, sildenafil, aumenta a quantidade de GMP cclico e facilita a
ereo sob condies de estmulo sexual.


A importncia clnica de se entender a regulao extrnseca e interativa da espermatognese
est crescendo. Primeiro, cerca de 10% de homens at ento normais so estreis devido a
oligospermia, azospermia ou qualidade pobre do esperma. A terapia , no presente, ineficaz para
muitos homens assim. Segundo, uma forma sistmica conveniente, confivel, segura e aceitvel de
contracepo masculina ainda no disponvel, porm claramente desejvel.


Os efeitos mitognicos dos andrgenos (e especificamente da DHT) na glndula prosttica
so de grande importncia clnica. As condies conhecidas como hipertrofia prosttica benigna
(HPB) e cncer de prstata so comuns aps os 50 anos de idade. A HPB interfere com a funo da
bexiga e pode at mesmo causar insuficincia renal por obstruo. O tratamento com um inibidor
(finasteride) da enzima 5alfa-redutase reduz as concentraes de DTH na prstata e faz com que a
glndula encolha. O cncer de prstata pode ser detectado precocemente por triagem; sua presena
sugerida por um nvel srico elevado de PSA. O crescimento do cncer de prstata pelo menos
parcialmente dependente de andrgenos e portanto a remoo completa da ao andrognica o
pilar do tratamento. Os mtodos incluem (1) exciso dos testculos; (20 reduo marcante da
secreo de LH e portanto testosterona com agonistas de GnRH contnuos de longa durao que
regulam para baixo seus receptores; e (3) inibindo as aes da testosterona e da DHTT com um
bloqueador receptor (flutamida) ou com estrgenos. O escape desse bloqueia das aes dos
andrgenos ocorre, possivelmente pela regulao para cima do receptor do andrgeno e sua
ativao pelos fatores de crescimento acima mencionados.


Recentemente, descobriram-se homens geneticamente XY e que podem tanto ter falta de
receptores de estrgenos quanto genes mutantes para a enzima aromatase, sendo portanto
deficientes em estradiol. Nos dois casos, indivduos adultos so altos e suas epfises so abertas. Os
nveis plasmticos de LH so elevados, apesar de nveis normais aumentados de testosterona. Esses
achados apoiam um papel normal para o estradiol na funo epifisria em homens e na
retroalimentao exercida pela gnadas no hipotlamo masculino.


necessria uma coordenao extraordinria entre os vrios elementos do eixo hipotlamo-
hipofisrio-ovariano feminino para a ocorrncia da ovulao e da concepo. Isso cria numerosas
possibilidade para a existncia de falhas e a infertilidade normalmente surge da disfuno desse
sistema. Doena ou condio que perturbe a liberao de GnRH ou prejudique a responsividade das
clulas gonadotrficas impede que o padro inicial necessrio de FSH recrute o folculo dominante.
Portanto, a perda completa das menstruaes (amenorreia) pode ocorrer. Um folculo dominante
pode produzir estrgeno suficiente para que o sangramento uterino ocorra, porm no o suficiente
para induzir um pico no meio do ciclo do nvel de LH. Ciclos anovulatrios so o resultado. Uma
elevada razo dos nveis de LH para FSH na fase folicular associada a produo excessiva de
andrgenos pelas clulas tecais, o que resulta na formao de numerosos folculos atrsicos e
csticos. Essa condio conhecida como sndrome do ovrio policstico. Mesmo se a ovulao
ocorrer, uma produo inadequada de progesterona pelo corpo lteo pode levar a uma pobre
preparao do trato reprodutivo tanto para a fertilizao quanto para a implantao.


A coordenao estreita entre a emergncia de um nico folculo dominante e o sinal
ovulatrio que ele recruta torna improvvel a ocorrncia de gravidez mltipla em humanos. Por
exemplo, a taxa natural de ocorrncia de gmeos dizigticos menor do que 1% dos nascimentos
vivos. Em contraste, uma taxa muito maior (15%) resulta de vulos mltiplos produzidos por ciclos
em que o desenvolvimento folicular e a ovulao so estimulados artificialmente impositivamente
pela administrao de FSH e LH exgenos em perfis superimpostos.


Exemplos bem conhecidos de anovulao ou at mesmo amenorreia completa ocorrem em
mulheres com anorexia nervosa, em danarinas de bal ou em maratonistas. A disfuno ovariana
pode ser to sria que cause profunda deficincia de estrgeno, com osteoporose consequente.


A importncia de entender os ERs foi grandemente aumentada com a descoberta de
moduladores seletivos do complexo estrgeno-receptor (SERMs), tais como raloxifeno e
tamoxifeno. Esses ligantes do ER no esteroides, farmaceuticamente produzidos, tm perfis de ER
variados. O tamoxifeno antagoniza a ao de estrgenos na mama, porm imita a ao de
estrgenos no endomtrio uterino. um excelente agente quiomioteraputico para cncer de mama,
porm ele tambm pode raramente produzir cncer endometrial uterino. O raloxifeno tem efeitos
agonistas benficos no osso e nos lipdios sricos, porm no na mama e no endomtrio. ,
portanto, um tratamento seguro para osteoporose, porm seus efeitos no crebro produzem, como
efeito colateral, os fogachos associados deficincia de estrgeno.


As caractersticas hormonais do perodo ps-menopausa so de grande importncia para a
sade. A perda de estrgenos produz um perodo de reabsoro ssea aumentada, e a perda ssea
acelerada por aproximadamente 5 anos (osteoporose ps-menopusica). Fraturas de punho e das
vrtebras aumentam em frequncia. A osteoporose ps-menopusica tambm prepara o terreno para
uma fase senescente tardia, porm mais lenta, de perda ssea. Durante essa fase, as mulheres esto
sujeitas a um risco maior de fraturas vertebrais e dos quadris do que os homens, at os 80 anos de
idade.
A perda de estrgenos aps a menopausa aumenta o risco de doena arterial coronariana.
Por volta dos 60 anos, a morte por doena coronariana se torna cada vez mais prevalente em
mulheres. Essa alterao parcialmente explicada pela perda do efeito benfico do estrgeno no
padro srico de lipdios. Alm disso, a perda do efeito vasodilatador do estrgeno no endotlio da
circulao coronariana pode aumentar o risco crescente de eventos coronarianos. Uma vez que a
doena coronariana seja estabelecida, no entanto, a reposio de estrgeno no retarda seu
progresso. Como a reposio de estrgenos est associada a pequenos aumentos no risco de cncer
de mama e, sem o acompanhamento de progesterona, em risco de cncer uterino, seu uso em longo
prazo de rotina em mulheres no mnimo controverso.
A terapia de reposio com estrgenos aps a menopausa prescrita para aliviar sintomas
como fogachos. A progesterona normalmente adicionada para proteger mulheres de cncer e
hiperplasia endometriais induzidos pelos estrgenos.


A implantao mais suscetvel a problemas do que a concepo. Aproximadamente 70%
de todas as concepes resultam em aborto; metade atribuvel a dficits uterinos maternos e
metade a anormalidades fetais. A maioria dos abortos ocorre dentro de 14 dias da concepo, e no
so reconhecidos pela mulher, que pode ter apenas um perodo menstrual ligeiramente retardado.
Abortos mais tardios no primeiro trimestre podem ainda refletir uma ligao materno-fetal
subtima, porm so mais provavelmente causados por anormalidades fetais.


Hiperinsulinemia fetal no terceiro trimestre leva a bebs com sobrepeso, que tm um
aumento do tecido adiposo e da massa corporal magra. Essa condio ocorre em 4% das gravidezes
que so complicadas pelo diabetes mellitus gestacional. Altos nveis plasmticos de glicose,
causados por resistncia insulnica materna excessiva, so transmitidos para o feto onde estimulam
a liberao excessiva de insulina e suas aes anablicas. Esses bebs tm um parto mais difcil e
podem sofrer de hipoglicemia pouco aps o nascimento.