Tugas Biofarmasi Terapan dan Farmakokinetika Klinik

KELARUTAN DAN PERMEABILITAS

Disusun oleh :
Banu Aji W260112120022
a!ardi "hsan 2601121200#$
el%sa Afdila & 2601121200'2
(hanti (eptiani 2601121200'$
)ina *uri%ah 260112120062
Fride )indu A 26011212006$
(u+i ,ati ) 2601121200-0
. ,usni / 2601121200-6
0uis )ahma!ati 2601121200$6
A%esha &utri F 260112120012
)etno A 260112120100
Arie 2ilang K 260112120116
D3ikri artiana ( 26011212011$
4enniefer *atalie 260112120120
"man Budiman 260112120122
Farida ) 260112120126
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2012
KELARUTAN DAN PERMEABILITAS
I. TEORI
1.1 Kelarutan
Kelarutan didefinisikan dalam 5esaran kuantitatif se5agai konsentrasi 3at
terlarut dalam larutan jenuh pada temperatur tertentu6 dan se+ara kualitatif
didefenisikan se5agai interaksi spontan dari dua atau le5ih 3at untuk mem5entuk
dispersi molekuler homogen. 7arutan din%atakan dalam mili liter pelarut %ang
dapat melarutkan satu gram 3at 8artin et.al, 11109.
Kelarutan atau solu5ilitas adalah kemampuan suatu 3at kimia tertentu6 3at
terlarut 8solute96 untuk larut dalam suatu pelarut 8solvent9. Kelarutan din%atakan
dalam jumlah maksimum 3at terlarut %ang larut dalam suatu pelarut pada
kesetim5angan. Berdasarkan farmakope6 kelarutan suatu 3at dapat di5agi se5agai
5erikut:
"stilah kelarutan
4umlah 5agian pelarut
8air9 %ang diperlukan
untuk melarutkan 1
5agian 3at
:ontoh
(angat mudah larut Kurang dari 1 *atrium hidroksida
udah larut 1 sampai 10 Asam askor5at6 Kaptopril
7arut 10 sampai ;0 agnesium sulfat
Agak sukar larut ;0 sampai 100 (ianoko5alamin6 0rgometrin
(ukar larut 100 sampai 1000 Kamfer6 Kloramfenikol
(angat sukar larut 1000 sampai 10.000 7e<odopa6 ikona3ol
&raktis tidak larut 7e5ih dari 10.000 Alpra3olam6 Betametason
Disolusi o5at adalah suatu proses pelarutan sen%a!a aktif dari 5entuk
sediaan padat ke dalam media pelarut. &enelitian tentang disolusi telah dilakukan
oleh *o%es Whitne% dan dalam penelitiann%a diperoleh persamaan %ang mirip
hokum difusi dari Fi+k:
dimana :
d+=dt : laju pelarutan o5at
D : tetapan laju difusi
A : luas permukaan partikel
:s : kadar o5at dalam >stagnant la%er?
: : konsentrasi o5at dalam 5agian ter5esar pelarut
h : te5al >stagnant layer? 8)inald%6 20119.
Dalam formulasi sediaan@sediaan farmasi6 data kelarutan suatu 3at dalam
air sangat penting untuk diketahui 6 karena sediaan +air atau liAuid seperti sirup6
eliksir6 o5at tetes mata6 injeksi6 dan lain@lain di5uat dengan menggunakan
pem5a!a air. Bahkan untuk sediaan solida seperti ta5let atau kapsul6 data
kelarutan sangat penting untuk memperhitungkan kemampuan atau ke+epatan
a5sor5si dalam saluran +erna. Bleh karena itu salah satu +ara untuk meningkatkan
ketersediaan ha%ati suatu sediaan dengan menaikkan kelarutan 3at aktifn%a di
dalam air 8,uda%ana6 20109.
Faktor@faktor %ang mempengaruhi kelarutan adalah 8,uda%ana6 20109:
1. p,
/at aktif %ang digunakan dalam sediaan farmasi pada umumn%a 5ersifat asam
dan 5asa lemah. Kelarutan suatu 3at asam atau 5asa lemah sangat dipengaruhi
p,. Cntuk menjamin suatu larutan homogen %ang jernih dan keefektifan
terapi maksimumn%a6 maka pem5uatan sediaan farmasi harus disesuaikan
dengan p, optimumn%a.
Kelarutan asam@asam lemah akan meningkat dengan meningkatn%a p,
larutan6 karena 5er5entuk garam %ang mudah larut. (edangkan kelarutan
5asa@5asa lemah akan 5rtam5ah dengan menurunn%a p, larutan.
2. (uhu
Kenaikan temperatur akan meningkatkan kelarutan 3at %ang proses
melarutn%a melalui pen%erapan panas=kalor 8reaksi endotermik96 dan akan
menurunkan kelarutan 3at %ang proses melarutn%a dengan pengeluaran
panas=kalor 8reaksi eksotermik9.
;. 4enis &elarut dan Konstanta Dielektrik.
&olaritas pelarut sangat mempengaruhi kelarutan suatu 3at. &elarut polar akan
melarutkan 3at@3at polar dan ionik6 hal ini dise5a5kan tetapan dielektrik
pelarut polar %ang tinggi sehingga dapat dengan mudah melarutkan 3at@3at
%ang memiliki tetapan dielektrik %ang hampir sama=mendekati. (edangkan
3at %ang 5ersifat nonpolar sukar larut didalamn%a. &elarut nonpolar memiliki
konstanta dielekrik %ang rendah6 sehingga dapat melarutkan 3at@3at %ang
5ersifat nonpolar. &elarut nonpolar melarutkan 3at@3at nonpolar dengan
tekanan internal %ang sama melalui induksi antaraksi dipol.
#. Bentuk dan ukuran &artikel /at Terlarut
Ckuran partikel dapat mempengaruhi kelarutan 6 karena semakin ke+il
partikel6 rasio antara luas permukaan dan <olume meningkat. eningkatn%a
luas permukaan memungkinkan interaksi antara solut dan sol<ent le5ih 5esar.
'. Adan%a 3at lain
&enam5ahan 3at lain %ang mempengaruhi kelarutan diantaran%a adalah ion
sejenis dan penam5ahan surfaktan. "on sejenis akan memurunkan kelarutan
sen%a!a elektrolit %ang non polar6 karena mempengarui harga ksp.
1.1.1 Cara Menn!"at"an Kelarutan
Kelarutan suatu 3at 8solut9 dapat ditingkatkan dengan 5er5agai +ara6 antara
lain 8artin et.al6 11109:
1. &em5entukan Kompleks
2a%a antar molekuler %ang terli5at dalam pem5entukan kompleks adalah ga%a
<an der !aals dari dispersi6 dipolar dan tipe dipolar diinduksi. "katan hidrogen
mem5erikan ga%a %ang 5ermakna dalam 5e5erapa kompleks molekuler dan
ko<alen koordinat penting dalam 5e5erapa kompleks logam. (alah satu faktor
%ang penting dalam pem5entukan kompleks molekuler adalah pers%aratan
ruang. 4ika pendekatan dan asosiasi %ang dekat dari molekul donor dan
molekul akseptor dihalangi oleh faktor ruang6 kompleks akan atau mungkin
5er5entuk ikatan hidrogen dan pengaruh lain harus dipertim5angkan.
&olietilen glikol6 polistirena6 kar5oksimetil@selulosa dan polimer sejenis %ang
mengandung oksigen nukleofilik dapat 5er5entuk kompleks dengan 5er5agai
o5at. (emakin sta5il kompleks organik molekuler %ang ter5entuk6 makin 5esar
reser<oir o5at %ang tersedia untuk pelepasan. (uatu kompleks %ang sta5il
menghasilkan laju pelepasan a!al %ang lam5at dan mem5utuhkan !aktu %ang
lama untuk pelepasan sempurna.
2. &enam5ahan Kosol<en
Kosol<en adalah pelarut %ang ditam5ahkan dalam suatu sistem untuk
mem5antu melarutkan atau meningkatkan sta5ilitas dari suatu 3at6 +ara ini
dise5ut kosol<ensi. :ara ini +ukup potensial dan sederhana di5anding
5e5erapa +ara lain %ang digunakan untuk meningkatkan kelarutan dan
sta5ilitas suatu 5ahan. &enggunaan kosol<en dapat mempengaruhi polaritas
sistem6 %ang dapat ditunjukkan dengan pengu5ahan tetapan dielektrikan%a.
Kosol<en seperti etanol6 propilen glikol6 polietilen glikol dan glikofural telah
rutin digunakan se5agai 3at untuk meningkatkan kelarutan o5at dalam larutan
pem5a!a 5erair. &ada 5e5erapa kasus6 penggunaan kosol<en %ang tepat dapat
meningkatkan kelarutan o5at hingga 5e5erapa kali lipat6 namun 5isa juga
peningkatan kelarutann%a sangat ke+il6 5ahkan dalam 5e5erapa kasus
penggunaan kosol<en dapat menurunkan kelarutan solut dalam larutan 5erair.
0fek peningkatan kelarutan terutama dise5a5kan oleh polaritas o5at terhadap
sol<en 8air9 dan kosol<en. &emilihan sistem kosol<en %ang tepat dapat
menjamin kelarutan semua komponen dalam formulasi dan meminimalkan
resiko pengendapan karena pendinginan atau pengen+eran oleh +airan darah.
Aki5atn%a6 hal ini akan mengurangi iritasi jaringan pada tempat administrasi
o5at.
;. &enam5ahan (urfaktan
(urfaktan atau 3at aktif permukaan adalah molekul %ang struktur kimian%a
terdiri dari dua 5agian dan mempun%ai per5edaan afinitas terhadap 5er5agai
pelarut %aitu 5agian hidrofo5ik dan hidrofilik. Bagian hidrofo5ik terdiri dari
rantai panjang hidrokar5on terhalogenasi atau teroksigenasi6 5agian ini
mempun%ai afinitas terhadap min%ak atau pelarut non polar6 sedangkan 5agian
hidrofilik dapat 5erupa ion6 gugus polar6 atau gugus@gugus %ang larut dalam
air. Bleh karena itu surfaktan seringkali dise5ut ampifil karena mempun%ai
afinitas tertentu 5aik terhadap pelarut polar maupun non polar. (urfaktan
se+ara dominan terhadap hidrofilik6 hidrofo5ik atau 5erada di antara min%ak
air. Ampifilik merupakan sifat dari surfaktan %ang men%e5a5kan 3at
tera5sorpsi pada antarmuka6 apakah +air=gas6 atau +air=+air. Agar surfaktan
terpusat pada antarmuka6 harus diim5angi dengan jumlah gugus@gugus %ang
larut air dan min%ak. Bila molekul terlalu hidrofilik atau hidrofo5ik maka
tidak akan mem5erikan efek pada antarmuka. Adsorpsi molekul surfaktan di
permukaan +airan akan menurunkan tegangan permukaan dan adsorpsi di
antara +airan akan menurunkan tegangan antarmuka 8artin et.al6 11109.
1.2 Per#ea$lta%
(istem Klasifikasi Biofarmasetika adalah suatu konsep untuk
mengklasifikasikan 3at o5at 5erdasarkan kelarutan air dan permea5ilitas usus.
(istem klasifikasi ini ditemukan oleh Amidon et al. Konsep %ang mendasari
dipu5likasikann%a (istem Klasifikasi Biofarmasetika men%e5a5kan mun+uln%a
kemungkinan pengujian 5ioeki<alensi 8B09 se+ara in <i<o %ang mendukung
pengujian in <itro se+ara spesifik untuk men%impulkan per5andingan B0 se+ara
oral dengan tindakan sistemik. (istem Klasifikasi Biofarmasetika telah mendapat
pengakuan internasional dalam industri farmasi6 institusi akademik dan otoritas
pu5lik. &rinsip (istem Klasifikasi Biofarmasetika adalah jika dua produk o5at
menghasilkan profil konsentrasi %ang sama sepanjang saluran gastrointestinal
82"96 maka o5at akan menghasilkan profil plasma %ang sama setelah pem5erian
oral. Konsep ini dapat diringkas dengan persamaan 5erikut:
4 D &!.:!
dimana6
4 : fluks di dinding usus
&! : permea5ilitas dinding usus terhadap o5at terse5ut
:! : profil konsentrasi pada dinding usus 8(hargel6 200#9.
Dalam hal B06 diasumsikan 5ah!a permea5ilitas mem5ran %ang tinggi6
kelarutan o5at %ang tinggi akan memper+epat disolusi suatu produk o5at dise5ut
5ioekui<alen dan 5ah!a6 ke+uali peru5ahan utama di5uat untuk perumusan6 data
disolusi dapat digunakan se5agai pengganti data farmakokinetik untuk
menunjukkan B0 dari dua produk o5at. (istem Klasifikasi Biofarmasetika
memungkinkan perusahaan mengurangi 5ia%a pengujian ke 5e5erapa produk o5at
oral tanpa mengor5ankan keselamatan mas%arakat 8:ha<da6 20109.
etode %ang se+ara rutin digunakan untuk penentuan permea5ilitas adalah
se5agai 5erikut 8:ha<da6 20109:
a. etode farmakokinetik dengan su5%ek manusia dan BA a5solut atau
metode permea5ilitas usus
5. etode in <i<o atau perfusi usus in situ dengan he!an uji %ang sesuai
+. etode permea5ilitas in <itro dengan menggunakan jaringan usus
d. (el epitel monola%er %ang sesuai6 misaln%a sel :a@+o
2
atau sel TC-7
Berdasarkan (istem Klasifikasi Biofarmasetika6 5ahan o5at atau A&"
di5agi menjadi tinggi = rendah kelarutan dan permea5ilitasn%a se5agai 5erikut
8:ha<da6 20109:
1. Kelas " : Kelarutan Tinggi E &ermea5ilitas Tinggi
2. Kelas "" : Kelarutan )endah E &ermea5ilitas Tinggi
;. Kelas """ : Kelarutan Tinggi E &ermea5ilitas )endah
#. Kelas "F : Kelarutan )endah @ &ermea5ilitas )endah
(ifat permea5ilitas 5ahan o5at dipengaruhi oleh lipofilisitas dan koefisien
partisin%a dengan mem5ran6 sehingga penentuan permea5ilitas se+ara sederhana
dapat ditentukan dengan koefisien partisi mem5ranEair6 tetapi dalam praktisn%a
sulit di+apai keadaan ideal sehingga perlu dikem5angkan metode lain. Cpa%a
meningkatkan permea5ilitas 8:ha<da6 20109:
1. eningkatkan kelarutan
2. engatur !aktu retensi dalam saluran +erna
3. enstimulasi lymphatic transport
4. engu5ah permea5ilitas saluran +erna 8surfaktan6 makanan 5erlemak9
5. &engurangan akti<itas efflux mem5ran saluran +erna
1.2.1 Per&alanan O$at Melnta% Me#$ran Sel
a. Difusi &asif
Difusi pasif adalah proses difusi molekul dari daerah %ang 5erkonsentrasi
tinggi ke daerah konsentrasi rendah. &roses ini pasif karena tidak ada energi
eksternal %ang dikeluarkan. olekul o5at 5ergerak maju dan kem5ali melintasi
mem5ran. 4ika kedua sisi mempun%ai konsentrasi o5at %ang sama6 di satu sisi
5ergerak maju maka molekul o5at akan diim5angi dengan molekul %ang
5ergerak kem5ali 8keluar96 sehingga tidak ada transfer 5ersih o5at. Ketika satu
sisi le5ih tinggi pada konsentrasi o5at6 pada !aktu tertentu6 jumlah 5ergerak
maju@molekul o5at akan le5ih tinggi daripada jumlah molekul 5ergerak
mundur6 hasil 5ersih akan menjadi transfer molekul ke sisi lain6 seperti
ditunjukkan pada gam5ar oleh panah 5esar. 7aju transfer dise5ut fluks6 dan
di!akili oleh <ektor untuk menunjukkan arah dalam ruang. Ke+enderungan
molekul untuk 5ergerak ke segala arah itu !ajar6 karena molekul memiliki
energi kinetik dan terus@menerus 5er5enturan dengan satu sama lain dalam
ruang. ,an%a kiri dan kanan molekul diperlihatkan dengan gerakan@gerakan6
karena gerakan molekul dalam arah lain tidak akan mengaki5atkan peru5ahan
konsentrasi karena keter5atasan dinding sel 8(hargel6 11$$9.
. Carrier ! "e#iate# Transport
(e+ara teoritis6 se5uah o5at lipofilik melalui sel6 jika o5at mempun%ai 5erat
molekul rendah dan lipofilik6 lipid mem5ran sel 5ukan penghalang untuk o5at
difusi dan pen%erapan. Dalam usus6 o5at@o5atan dan molekul@molekul lain 5isa
masuk melalui sel epitel usus 5aik oleh difusi atau mekanisme diperantarai.
Ban%ak carrier-me#iate# khusus sistem transportasi %ang hadir dalam tu5uh6
terutama dalam usus untuk pen%erapan ion dan nutrisi %ang di5utuhkan oleh
tu5uh 8(hargel6 11$$9.
+. Transport Aktif
Transpor aktif adalah pem5a!a %ang dimediasi proses transmem5ran %ang
memainkan peran penting dalam pen%erapan gastrointestinal dan ginjal dan
sekresi 5ilier 5an%ak o5at dan meta5olit. Be5erapa o5at larut lipid %ang
men%erupai fisiologis meta5olit alam 8misaln%a '@fluorourasil9 diserap dari
saluran pen+ernaan oleh proses ini. Transpor aktif ditandai oleh pengangkutan
o5at mela!an gradien konsentrasi %aitu dari daerah konsentrasi o5at %ang
rendah untuk daerah@daerah konsentrasi tinggi. Bleh karena itu6 ini adalah
sistem men%ita energi. (elain itu6 transpor aktif adalah se5uah proses khusus
%ang mem5utuhkan pem5a!a %ang mengikat o5at untuk mem5entuk se5uah
carrier@o5at %ang kompleks angkutan o5at melintasi mem5ran dan kemudian
5erdisosiasi o5at di sisi lain mem5ran 8(hargel6 11$$9.
d. Difusi Terfasilitasi
Difusi terfasilitasi juga merupakan sistem transportasi carrier-me#iate#6
5er5eda dari transpor aktif 5ah!a o5at 5ergerak sepanjang konsentrasi gradien
8%aitu 5ergerak dari se5uah daerah konsentrasi o5at %ang tinggi kepada daerah
konsentrasi o5at %ang rendah9. Bleh karena itu6 sistem ini tidak memerlukan
energi. *amun6 karena sistem ini adalah pem5a!a %ang ditengahi6 adalah
selektif satura5el dan struktural untuk o5at dan menunjukkan persaingan
kinetika untuk o5at struktur serupa. Dalam hal pen%erapan o5at6 difusi
difasilitasi tampakn%a memainkan peran %ang sangat ke+il 8(hargel6 11$$9.
1.' S%te# "la%("a% $)(ar#a%et"a *BSC+
(istem klasifikasi 5iofarmasetika 8B(:9 menganggap kelarutan dan
permea5ilitas se5agai ukuran suatu ke+enderungan formulasi untuk mem5erikan
profil farmakokinetika %ang sama. (istem klasifikasi 5iofarmasetik 8B:(9 adalah
alat %ang 5erguna untuk pengam5ilan keputusan dalam suatu penemuan dan
pengem5angan o5at 5aru 8Ku (6 200$9. (elama proses pengem5angan o5at6
5ioa<aila5ilitas dan 5ioeki<alensi %ang menentukan a5sorpsi o5at internal. B:(
didasarkan pada kerangka kerja ilmiah %ang menjelaskan tiga langkah pem5atasan
laju pada a5sorpsi oral. &engetahuan B:( ini mem5antu mengem5angkan
formulasi 5entuk sediaan 5erdasarkan mekanisme 5ukan han%a pendekatan
empiris 8FDA &edoman6 20009.
Kinerja in@<i<o dari o5at oral tergantung pada kelarutan dan karakteristik
permea5ilitas jaringan. &eran+angan khusus studi in@<i<o diperlukan dalam kasus
seperti itu untuk mengetahui tingkat a5sorpsi6 5ioa<aila5ilitas dan 5ioeki<alensi.
Bleh karena itu B:( dapat 5ekerja se5agai alat pemandu untuk pengem5angan
5er5agai teknologi pem5erian o5at oral 84ohnson srand /heng Weifan6 20069.
1.'.1 Kla%("a% BCS,
1. B5at Kelas "
enunjukkan sejumlah a5sorpsi dan disolusi tinggi. 4ika disolusi sangat
pesat maka tingkat pengosongan lam5ung menjadi laju menentukan
langkah. misaln%a etoprolol6 Diltia3em6 Ferapamil6 &ropranolol.
2. B5at Kelas ""
B5at ini memiliki sejumlah a5sorpsi tinggi tetapi disolusi rendah. A5sorpsi
o5at kelas "" 5iasan%a le5ih lam5at dan terjadi selama jangka !aktu %ang
lama. Korelasi "n <itro@"n <i<o 8"F"F:9 5iasan%a dike+ualikan untuk o5at
kelas " dan kelas "". misaln%a Fenitoin6 Dana3ol6 Ketokona3ol6 asam
mefenamat6 *ifedinpine.
;. B5at Kelas """
B5at ini menunjukkan <ariasi %ang tinggi dalam laju dan tingkat a5sorpsi
o5at. Fariasi disolusi %ang +epat dise5a5kan peru5ahan permea5ilitas
mem5ran fisiologi dan 5ukan faktor 5entuk sediaan terse5ut. misaln%a
(imetidin6 Asiklo<ir6 *eom%+in B6 :aptopril.
#. B5at Kelas "F
B5at ini menunjukkan 5an%ak masalah untuk pem5erian oral %ang efektif.
B5at kelas "F ini jarang dikem5angkan dan ditemukan di pasar. misaln%a
TaGol.
Bergstrom et al. pada tahun 200; meran+ang modifikasi sistem klasifikasi
5iofarmasetikal6 di mana o5at dikategorikan menjadi enam kelas 5erdasarkan pada
kelarutan dan permea5ilitas. Kelarutan terse5ut diklasifikasikan se5agai HtinggiH
atau HrendahH dan permea5ilitas diklasifikasikan se5agai HrendahH6 Hmenengah6H
atau HtinggiH. Klasifikasi 5aru ini dikem5angkan 5erdasarkan pada penggam5aran
area permukaan %ang dihitung di satu sisi dan kelarutan serta permea5ilitas di sisi
lain. &ermukaan 5idang %ang terkait dengan 5agian nonpolar dari molekul
menghasilkan prediksi permea5ilitas %ang 5aik. "tu sementara disimpulkan 5ah!a
model ini akan 5erguna untuk indikasi a!al %ang 5erhu5ungan dengan profil
a5sorpsi sen%a!a selama tahap a!al penemuan o5at sehingga modifikasi %ang
diperlukan dapat di5uat untuk mengoptimalkan parameter farmakokinetik
8Bergstrom :. et al6 200;9.
Klasifikasi Kelas %ang Digunakan pada B:(:
1. (uatu sen%a!a o5at dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi
%ang larut dalam I 2'0 ml air pada rentang p, 1 sampai -6'.
2. (uatu sen%a!a o5at dianggap sangat permea5el ketika tingkat a5sorpsi
pada manusia ditentukan menjadi J 10K dari dosis %ang di5erikan.
;. (uatu produk o5at dianggap +epat melarutkan ketika J $'K dari jumlah
3at larut dalam !aktu ;0 menit dalam <olume I 100 ml larutan 5uffer.
1.'.2 A-l"a% BCS
B:( se+ara luas digunakan dalam desain dan pengem5angan ino<asi o5at6
5entuk sediaan 5aru 8amplifier &ermea5ilitas96 dalam farmakologi klinis 8o5at@
o5at6 o5at@makanan interaksi9 dan juga oleh lem5aga regulasi 5e5erapa negara
se5agai pendekatan ilmiah6 untuk pengujian 5ioa<aila5ilitas. &enerapan B:(
dalam 5er5agai 5idang diantaran%a:
1. &enerapan B:( pada Teknologi &engiriman B5at Bral
Karakteristik kelarutan dan permea5ilitas o5at diketahui untuk
pengem5angan teknologi sistem pengiriman o5at.
a. B5at Kelas@"
&engem5angan sistem pengiriman o5at untuk o5at kelas " adalah untuk
men+apai profil target %ang terkait dengan farmakokinetik tertentu dan
atau profil farmakodinamik. &endekatan formulasi termasuk pengendalian
laju pelepasan dan sifat fisikokimia o5at tertentu seperti p,@kelarutan
profil o5at.
5. B5at Kelas@2
(istem %ang dikem5angkan untuk o5at kelas "" didasarkan pada
mikronisasi6 liofilisasi6 dan penam5ahan surfaktan6 formulasi se5agai
emulsi dan sistem mikroemulsi dan penggunaan agen pengompleks seperti
siklodekstrin.
+. B5at Kelas@;
B5at kelas """ memerlukan teknologi %ang apat mengatasi keter5atasan
fundamental permea5ilitas a5solut atau regional. &eptida dan protein
merupakan 5agian dari kelas """ dan teknologi penanganan 5ahan@5ahan
terse5ut sedang meningkat saat ini.
d. B5at Kelas@#
B5at Kelas "F men%ajikan pengem5angan sistem pengiriman o5at dan rute
pilihan untuk o5at@o5atan %ang di5erikan se+ara parenteral dengan
formulasi %ang mengandung peningkat kelarutan.
2. &enerapan B:( dalam optimasi sen%a!a kimia 5aru
Farmakokinetik sen%a!a kimia 5aru dimana sudah disintesis atau
diidentifikasi dan memiliki nilai terapeutik tetapi masih dalam pen%elidikan
untuk pengem5angan formulasi dan persetujuan akhir dapat disediakan oleh
B:(. B:( mem5erikan kesempatan kepada ahli kimia sintetis untuk
memanipulasi dalam struktur kimia dalam sen%a!a kimia untuk
mengoptimalkan sifat fisikokimia molekul.
;. &enerapan B:( untuk skrining farmakologi
&enemuan o5at farmasetik dan kelompok pengiriman menggunakan studi
$uman %rug &sorption 8,DA9 untuk memahami sifat 5iofarmasetik +alon
o5at a!al.
enurut 7ipinski et al. 8111-96 a5sorpsi atau permeasi %ang 5uruk le5ih
mungkin ketika:
a. Ada le5ih dari lima ,@ikatan donor 8din%atakan se5agai jumlah dari
hu5ungan hidroksil dan *,9.
5. Berat molekul dari 5agian o5at le5ih dari '00
+. Ada le5ih dari 10 ,@on# akseptor
4umlah kelarutan dan permea5ilitas %ang 5uruk menunjukkkan kegagalan
farmakokinetik dan sekitar tiga puluh persen molekul o5at ditolak karena
kegagalan farmakokinetik. Ketika sifat farmasetikal 5uruk ditemukan dalam
pengem5angan o5at6 5ia%a %ang potensial6 tapi molekul tera5sorpsi 5uruk pada
tahap produk melalui formulasi hal terse5ut dapat menjadi sangat tinggi. (trategi
prediksi in <itro %ang +epat dan handal diperlukan untuk men%aring molekul %ang
5ermasalah pada tahap a!al. ,al ini akan mempertim5angkan perkem5angan
ter5aru dalam profil fisikokimia %ang digunakan untuk mengidentifikasi molekul
dengan sifat fisik %ang 5erkaitan dengan a5sorpsi oral %ang 5aik. (istem
klasifikasi 5iofarmasetik 8B:(9 merupakan upa%a untuk merasionalisasi
komponen@komponen penting %ang 5erkaitan dengan a5sorpsi oral dan
pemanfaatan prinsip@prinsip untuk pemilihan teknologi %ang +o+ok dalam
kepentingan tahap a!al penemuan o5at 8Dash and A. Kesari6 20119.
II. STUDI KASUS
S)lu$lt. an/ Per#ea$lt. Deter#nat)n )( An0./r)u% T0e)-0.llne 1t0
A--l2at)n t) t0e B)-0ar#a2eut2% Cla%%(2at)n S.%te#
Kim5erle% A. 7ent3
1
6 (anna Tolle
1
6
&aul 4. (heske%
2
6 and 4ames 0. &olli.
1
1 Cni<ersit% of ar%land6 (+hool of &harma+%6 Baltimore6 D 21201.
2 The Do! :hemi+al :ompan%6 7arkin 7a5orator%6 idland6 " #$6-#.
2.1.1 Pen/a0uluan
Kegunaan potensial untuk mengga5ungkan pelepasan o5at se+ara in <itro
dan permea5ilitas o5at mele!ati lapisan monola%er :a@+o
2
untuk memprediksi
kinetika a5sorpsi manusia dari suatu 5entuk sediaan control release 8:)9
merupakan suatu hal %ang menarik. *amun6 pengga5ungan data disolusi dan
permeasi dalam formulasi produk :) tidak 5an%ak dikem5angkan.
Karakteristik 5iofarmasetika o5at 8kelarutan dan permea5ilitas9 dapat
memudahkan upa%a formulasi :) karena karakterisasi o5at terse5ut
memungkinkan untuk menjadi pertim5angan pengaruh 5ahan o5at terhadap
formulasi dan <aria5el proses.
(istem klasifikasi 5iofarmasetika 8B(:9 menganggap kelarutan dan
permea5ilitas se5agai ukuran suatu ke+enderungan formulasi untuk mem5erikan
profil farmakokinetik %ang sama. (ementara itu B(: meliputi produk imme#iate
release 8")96 penelitian ini men+o5a memperluas pertim5angan B(: ke matriks
,&: :) pada ta5let teofilin6 diproduksi melalui roll compaction 8kempa
gulung9. (e5agai hasiln%a menunjukkan teofilin adalah suatu o5at kelas 1 8tinggi
permea5ilitas@tinggi kelarutan9. (elain itu6 penelitian ini melakukan "F"F: pada
skala la5 ke skala pilot6 dalam rangka untuk memperkirakan 5ioeki<alen antara
formulasi %ang 5er5eda dalam tiap skala dan ke+epatan. "F"F: mem5erikan suatu
keadaan in <i<o dari formulasi dan peru5ahan pelarutan dan suatu dasar untuk
mengidentifikasi rentang formulasi %ang diterima.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengklasifikasikan teofilin dalam
'iopharmaceutics Classification (ystem 8B:(9 %ang diusulkan6 dan untuk
mengga5ungkan sifat 5iofarmasetika o5at dengan <aria5le formulasi untuk
memprediksi hasil pengujian in <itro teofilin dalam 5entuk formulasi :).
2.1.2 Met)/e
a.
Kelarutan
Kelarutan +airan o5at 8+s9 dari teofilin anhidrat ditentukan pada suhu ;-
o
:
untuk p, 162L #L 6L 66$ dan $ menggunakan pendekatan fase kelarutan.
edia %ang digunakan adalah +airan lam5ung simulasi C(& tanpa pepsin
p, 1626 5uffer asam ftalat C(& pada p, # dan +airan usus simulasi tanpa
pankreatin pada p, 6L 66$ dan $.
5.
ikroskopi &olarisasi :aha%a
Transisi dari teofilin anhidrat ke monohidrat dalam 5entuk jarum
di<isualisasikan dengan mikroskop +aha%a terpolarisasi. &ada suhu kamar6
teofilin anhidrat ditempatkan dalam air pada slide mikroskopik.
Fotomikrograf diam5il pada menit ke@06 ;6 dan 10 setelah kontak dengan
air.
+.
(el Biakan dan &ermea5ilitas :a@+o
2
(el :a@+o
2
di5iakan menggunakan media pertum5uhan protokol %ang
se5elumn%a telah dikem5angkan selama # hari. onola%er ditum5uhkan
dalam suatu +ampuran 1 : 1 D0=F@12 dengan 5esi 2K ditam5ah serum
5etis dan penam5ahan 5ahan@5ahan sel 5iakan. (el di5iakan selama # hari
lalu digunakan untuk pengujian permea5ilitas. &ermea5ilitas o5at le5ih
5esar di5andingakan metoprolol6 menggolongkan se5agai permea5ilitas
tinggi. &engujian transportasi dilakukan dalam arah &pical-to-'asolateral
8A&@B79 dan The 'asolateral-to-&pical 8B7@A&96 menggunakan 2
konsentrasi 5er5eda 81 m dan 061 m9 teofilin.
d.
Formulasi
Formulasi ta5let dalam skala la5 dari teofilin :) dikem5angkan
menggunakan 0T,B:07M K#&:) dan roll compaction 8kempa
gulung9. Disolusi dilakukan pada skala la56 skala pilot dan dua jenis
formulasi skala pilot %ang di5edakan dalam ke+epatan sekrup %ang
digunakan selama proses.
(uatu gam5aran model pengamatan profil disolusi dari setiap formulasi
%ag di+ari. A": 8Akaike "nformation :riteria9 digunakan untuk memilih
model ter5aik %ang +o+ok untuk semua formula
(uatu gam5aran model permeasi dari teofilin di dalam usus ditentukan dari
permea5ilitas teofilin pada :a@+o
2
dan menerapkan:
kp D 8A=F9&
kp D koefisien permeasi orde 1
A D luas permukaan a5sorpsi saluran pen+ernaan
F D <olume +airan pen+ernaan
& D permea5ilitas :a@+o
2
&arameter Farmakokinetik Teofilin
&enetuan hasil uji in <i<o ta5let teofilin dilakukan melalui penentuan profil
disolusi. &er5edaan prediksi relatif dalam :
maG
dan AC:
inf
diperiksa mengikuti
pedoman "F"F:. Bioeki<alen diharapkan jika rataErata per5edaan persen prediksi
8K &D9 a5solute 1'K atau kurang untuk :
maG
dan AC:
inf. K
&D ditentukan oleh:
K&D D G 100K
2.1.' 3a%l
Teofilin tergolong sangat larut6 karena kelarutan pada masing@masing p,
mele5ihi nilai am5ang 5atas dari 16$0 mg=ml 8dosis maksimum di5agi 2'0 ml9.
a. Kelarutan Teofilin
4umlah dosis pada masing@masing sekitar p, 060'6 jauh le5ih kurang dari
16 menunjukkan pelarutan o5at itu sendiri tidak akan menjadi penghalang
utama untuk kinetika pelepasan o5at. Dosis terse5ut menunjukkan jumlah
o5at %ang harus terdisolusi6 <olume efektif untuk mendisolusikan o5at6
dan kelarutan o5at. Data ini menunjukkan pelepasan teofilin akan
ditentukan oleh matriks ,&:6 dengan tidak ada perla!anan untuk 5ahan
o5at teofilin larut.
5. &engaruh Bentuk Kristal Teofilin dari Anhidrat ke onohidrat

&eru5ahan teofilin anhidrat ke teofilin monohidrat A D 0 menit6 B D ;
menit6 : D 10 menit setelah terpapar air. &em5esaran 10 G6 oleh karena itu6
penentuan +s se+ara ketat adalah pada +s teofilin monohidrat. *amun
demikian6 pengukuran +s se+ara praktis men+erminkan +s dari teofilin
anhidrat.
+. &ermea5ilitas Teofilin
&ermea5ilitas teofilin tergolong tinggi6 karena permea5ilitasn%a le5ih
5esar di5andingkan metoprolol. &ermea5ilitas %ang sama pada kedua arah
untuk 1 m dan 061 m menunjukkan transport teofilin terjadi se+ara
difusi pasif.
d. Disolusi Teofilin dari Ta5let :) ,&:
odel disolusi %ang paling 5aik adalah modek ,ighu+i termodifikasi.
Dalam semua kasus6 model ini mem5erikan kesepakatan %ang sangat erat
antara data %ang di5uat dengan data %ang diamati 8r
2
N 06111L de<iasi
16;6K9.
e. &erkiraan &rofil &lasma dari Ta5let :) Teofilin
f. &erkiraan ,asil "n <i<o dari Formulasi Teofilin ,&: :)
*ilai %ang sama untuk :maG dan AC: diperkirakan untuk kedua skala
la56 skala pilot6 dan dua <ariasi skala formulasi. Dalam semua kasus K &D
a5solut kurang dari 1'K.
2.1.4 Ke%#-ulan
&elepasan o5at6 permea5ilitas teofilin melalui :a@+o
2
monola%er dan
model 1 kompartemen ter5uka diaplikasikan untuk memprediksikan profil plasma
dari data data disolusi. &endekatan ini6 dilakukan pada tahap a!al pengem5angan
o5at6 menunjukkan 5ah!a roll compacte# 8kempa gulung9 matriks ,&: :)
akan mem5erikan hasil produk %ang sama untuk teofilin6 suatu o5at kelas 1
8permea5ilitas tinggi@kelarutan tinggi96 5ahkan formulasi %ang relatif luas dan
rentang proses %ang digunakan dalam penelitian ini.
Intrn%2 D%%)lut)n a% a T))l ()r E5aluatn! Dru! S)lu$lt. n A22)r/an2e
1t0 t0e B)-0ar#a2eut2% Cla%%(2at)n S.%te#
i+hele 2. "ssa and ,um5erto 2. Ferra3M
&harma+% Department6 &harma+euti+al (+ien+es (+hool6 Cni<ersit% of (Oo &aulo6 (Oo &aulo6 Bra3il
2.2.1 Pen/a0uluan
A5sorpsi sistemik suatu o5at dari tempat ekstra<askuler dipengaruhi oleh
5iofarmasetika 8kelarutan6 disolusi6 sta5ilitas kimia6 permea5ilitas6 dan first pass
effect96 farmakokinetika 8klirens ginjal6 !aktu paruh6 protein in#ing6 dan <olume
distri5usi96 farmasetika 8formulasi dan 5entuk sediaan o5at96 dan fisiologis 8p,6
en3im6 motilitas usus9. Agar suatu o5at dapat men+apai tempat kerja di jaringan
atau organ6 o5at terse5ut harus mele!ati 5er5agai mem5ran sel. Ban%ak o5at %ang
mengandung su5stituen lipofilik dan hidrofilik. B5at@o5at %ang le5ih larut dalam
lemak le5ih mudah mele!ati mem5ran sel daripada o5at %ang kurang larut dalam
lemak atau o5at %ang le5ih larut dalam air 8(hargel6 200'9.
enurut 'iopharmaceutics Classification (ystem 8B:(96 metode %ang
5er5eda dapat digunakan untuk menge<aluasi kelarutan6 permea5ilitas usus6 dan
disolusi in <itro dalam klasifikasi o5at. Tujuan utama B:( adalah men+iptakan
alat regulatori untuk mengganti 5e5erapa tes 5ioeki<alensi untuk tes disolusi in
<itro6 sehingga dapat mengurangi 5ia%a dan !aktu dalam proses pengem5angan
o5at@o5atan6 serta tidak diperlukan pemaparan kepada su5jek manusia dalam
pengujian in <i<o.
2am5ar 1. &em5erian o5at se+ara oral
&ada gam5ar 1. terlihat 5ah!a disolusi adalah pras%arat untuk pen%erapan
o5at@o5at se+ara oral dan pada akhirn%a mem5erikan respon klinis. Disolusi
sangat tergantung pada kelarutan o5at sedangkan pen%erapan o5at sangat
tergantung pada permea5ilitas pada usus6 sehingga kelarutan dan permea5ilitas
merupakan faktor utama %ang mengatur se5erapa 5an%ak o5at %ang di5erikan
se+ara oral dapat dia5sorpsi.
Tiga faktor %ang me!akili perilaku pen%erapan o5at melalui saluran
pen+ernaan:
1. D
0
8%ose )umer9 adalah rasio konsentrasi=kelarutan dosis
DimanaL D Dosis6 F
0
D <olume air %ang tertelan selama pem5erian o5at
82'0 m796 dan :s D kelarutan
2. Dn 8%issolution )umer9 adalah !aktu %ang di5utuhkan untuk disolusi
DimanaL D D koefisien difusi6 r D jari@jari a!al o5at@partikel6 :s D kelarutan6
P D 5erat jenis6 Tsi D !aktu transit pada intestinal6 Tdiss D !aktu
disolusi.
;. An 8&sorption numer9 adalah !aktu %ang di5utuhkan untuk pen%erapan
selama pem5erian
DimanaL &eff D permea5ilitas6 ) D jari@jari usus6 Tsi D !aktu transit pada
intestinal6
Ta5s D !aktu a5sorpsi
4adi6 untuk o5at dapat 5enar@5enar diserap harus menunjukkan D
0
Q 16 Dn
N 16 dan An N 16 sehingga jelas 5ah!a kelarutan dan permea5ilitas menjadi
parameter kun+i dalam kontrol pen%erapan suatu o5at.
2.2.2 Met)/e
a. Kelarutan
0<aluasi kelarutan untuk klasifikasi 5iofarmasetika didasarkan pada
kondisis kesetim5angan p, fisiologis. FDA men%arankan 5ah!a tes
dilakukan pada suhu ;-R1
0
: dalam media air6 5er<ariasi dari p, 1 sampai
-6'.
5. &ermea5ilitas
:ontoh pengujian permea5ilitas intestinal adalah studi perfusi intestinal
pada manusia6 studi perfusi intestinal in <i<o atau in situ pada su5jek
he!an6 studi permeasi in <itro pada jaringan intestinal dari manusia atau
he!an6 dan studi permeasi in <itro pada epitel sel monola%er. eskipun
studi farmakokinetik pada manusia adalah standar emas untuk menentukan
permea5ilitas6 namun penggunaan%a tidak 5an%ak digunakan karena
mem5utuhkan 5ia%a %ang +ukup 5esar dan <aria5ilitas %ang tinggi6
sehingga studi permea5ilitas intestinal menjadi alternatif utama.
Teknik in <itro 5erdasarkan kultur sel telah digunakan se+ara luas selama
5e5erapa tahun terakhir. (el :a@+o
2
adalah %ang paling 5an%ak digunakan
karena kemiripann%a dengan sel intestinal.
2.2.' 3a%l
a. Disolusi "ntrinsik
*ntrinsic %issolution +ate 8"D)9 merupakan suatu alternatif uji %ang dapat
digunakan untuk menentukan kelarutan suatu o5at. Berdasarkan hasil
penelitian@penelitian ter5aru6 uji "D) diharapkan memiliki korelasi %ang le5ih
5esar dengan uji disolusi dinamis se+ara in <i<o di5andingkan uji kelarutan
kon<ensional karena "D) 5erkaitan dengan laju6 5ukan persamaan. Cji "D)
juga memperhatikan kemungkinan terjadin%a rekristalisasi serta peru5ahan
permukaan partikel o5at. "D) ditentukan dengan menghu5ungkan massa
terdisolusi per unit area dan !aktu pengumpulan 8collection time9. Bleh se5a5
itu6 uji ini dapat menentukan kelarutan se5elum peru5ahan@peru5ahan
terse5ut 8rekristalisasi serta peru5ahan permukaan partikel9 terjadi.
5. Apparatus %ang Digunakan untuk enetapkan *ntrinsic %issolution +ate
8"D)9
Dua tipe dari apparatus %ang digunakan untuk uji disolusi intrinsik %aitu
fixe#-#is, system %ang dijelaskan pada C(& dan rotating-#is, system %ang
dikenal se5agai >-oo#.s apparatus? dan dija5arkan pada C(& dan /uropean
an# 'ritish 0harmacope. +otating-#is, system %ang paling umum digunakan.
"D) dipengaruhi oleh 5er5agai faktor internal dan eksternal. Faktor@faktor
internal 5erkaitan dengan sifat@sifat o5at6 dan faktor@faktor eksternal %ang
5erhu5ungan dengan luas permukaan6 kondisi hidrodinamik6 dan
komposisi media disolusi 8<iskositas6 p,6 dan kekuatan ionik9.
enghitung "D) dan enganalisa Data
Cntuk menghitung "D) dari persamaan *o%es@Whitne%:
DimanaL
j D laju disolusi 8mg=+m
2
s9
F D <olume media disolusi 8m79
+ D konsentrasi o5at %ang terlarut pada medium 8mg=m79
A D luas permukaan sampel 8+m
2
9
t D !aktu 8detik9
Cntuk perhitungan "D)6 grafik di5uat 5erdasarkan jumlah o5at
%ang terlarut seiring !aktu dan dilakukan regresi linier. *ilai "D)
ditentukan dengan melihat nilai koefisien sudut dari grafik. Su dkk. 8200#9
menerangkan 5ah!a o5at@o5at %ang memiliki korelasi 5aik antara disolusi
intrinsik dan kelarutan 5erkisar nilai antara 061 mg min
@1
+m
@2
=06001- mg
+m
@2
s
@1
sehingga jika o5at memiliki memiliki nilai disolusi intrinsik di atas
nilai terse5ut akan sangat larut6 sedangkan memiliki nilai di 5a!ah nilai
terse5ut maka o5at terse5ut memiliki kelarutan %ang sangat ke+il.
2.2.4 Ke%#-ulan
&engujian disolusi intrinsik merupakan teknik pengujian %ang dapat
menggam5arkan kelarutan suatu o5at dengan meminimalkan jumlah o5at6 !aktu6
dan 5ia%a %ang digunakan.
S#ultane)u% Deter#nat)n )( Nne M)/el C)#-)un/% n Per#ea$lt.
Sa#-le% u%n! RP63PLC, A--l2at)n t) Pr)5e t0e Ca%%ette A/#n%trat)n
Prn2-le n Sn!le Pa%% Inte%tnal Per(u%)n Stu/. n Rat%
162
WahajuddinM6
1
(heelendra &ratap (ingh6
1
K() )aju6
2
Asad *afis and
1
2irish Kumar 4ain
1
&harma+okineti+s and eta5olism Di<ision6 :(")@ :entral Drug )esear+h "nstitute6 7u+kno!@2260016 Cttar &radesh6
"ndia
2
Department of &harma+euti+s6 *ational "nstitute of &harma+euti+al 0du+ation and )esear+h6 )ae Bareli6 "ndia
2.'.1 Pen/a0uluan
Cntuk mengetahui sistem permea5ilitas sem5ilan sampel sen%a!a
8atenolol6 parasetamol6 hidroklorotia3id6 kafein6 sefaleksin6 metoprolol6
propranolol6 dan ketoprofen9 digunakan metode studi in situ perfusi tunggal
dengan menggunakan metode Kromatografi Fase Balik6 %ang mem5erikan
gam5aran se+ara tidak langsung dari sistem permea5ilitas pada sistem intestinal.
&ermea5ilitas ditunjukkan oleh nilai &ermea5ilitas 0fektif 8&eff9.
2.'.2 Met)/e
&enentuan permea5ilitas dilakukan dengan menggunakan metode in situ
dengan metode perfusi tunggal. etode ini dilakukan dengan memeriksa
permea5ilitas sistem gastrointestinal he!an +o5a. Bagian lumen usus di+u+i
dengan menggunakan +airan salin6 %ang kemudian dihu5ungkan pada pompa
perfusi
2.'.' 3a%l
Koefisien permea5ilitas efektif 8&eff9 diperoleh setelah co-perfusion dari
semua model permea5ilitas sen%a!a %ang ditunjukkan pada Ta5el 2. *ilai &eff
diperoleh setelah co-perfusion marker 5erada dalam rentang %ang sesuai jika
di5andingkan denga permea5ilitas sen%a!a marker perfusi tunggal dan
se5elumn%a dilaporkan nilain%a T26 '6 16 11@2;U. ,al ini menunjukkan 5ah!a
permea5ilitas dari sen%a!a ini tidak 5an%ak 5erpengaruh satu sama lain.
2.'.4 Ke%#-ulan
odel perfusi single pass diran+ang untuk memperkirakan sifat dengan
aliran +airan se+ara terus menerus melalui usus. etode single pass mem5erikan
laju %ang le5ih reproduksi5el dan <ariasi %ang le5ih ke+il dalam penelitian. &ada
penelitian ini larutan o5at diperfusi terus menerus menuruni panjang usus. (ampel
%ang dikumpulkan dari aliran keluar diuji kandungan o5atn%a.
etode ini dilaporkan akan menjadi solusi untuk penentuan se+ara +epat
permea5ilitas model o5at tanpa mengu5ah kondisi kromatogarfi untuk setiap
kom5inasi dari model sen%a!a dengan nilai permea5ilitas %ang tinggi. Di
samping itu juga akan menghasilkan pengurangan %ang signifikan terhadap
jumlah he!an %ang diperlukan untuk standarisasi dalam model permea5ilitas in
situ. ,al ini akan mempermudah ahli kimia analisis dalam proses skrinning
permea5ilitas. Falidasi metode ini dapat dimanfaatkan untuk standarisasi pada
model intestinal6 D:K6 dan :a@+o
2
.
DA7TAR PUSTAKA
:ha<da6 ,F. 2010. Biopharma+eti+s :lassifi+ation (%stem. 2ujarat: Department
of &harma+euti+s and &harma+euti+al Te+hnolog%. A<aila5le at:
111.article.asp.htm Tdiakses 2# 4anuari 2012U.
Dash6 F. and A. Kesari. 2011. )ole of Biopharma+euti+al :lassifi+ation (%stem "n
Drug De<elopment &rogram. 2ournal of Current 0harmaceutical +esearch.
' 819: 2$@;1
,uda%ana6S. 2010. Faktor %ang mempengaruhi kelarutan.
http344a,msm,n1pas.logspot.com425154554fa,tor-fa,tor-yang-
mempengaruhi. html Tdiakses 26 Fe5ruari 2012U.
"ssa6 .2.6 dan Ferra36 ,.2.6 20116 "ntrinsi+ Dissolution as a Tool for 0<aluating
Drug (olu5ilit% in A++ordan+e !ith the Biopharma+euti+s :lassifi+ation
(%stem6 %issolution Technologies. (Oo &aulo6 Bra3il.
7ent36 Kim5erle% A.6 (anna Tolle6 &aul 4. (heske%6 and 4ames 0. &olli. 2002.
(olu5ilit% and &ermea5ilit% Determination of Anh%drous Theoph%lline
!ith Appli+ation to the Biopharma+euti+s :lassifi+ation (%stem.
Cni<ersit% of ar%land6 (+hool of &harma+%6 Baltimore6 D 21201. The
%o1 Chemical Company6 7arkin 7a5orator%6 idland6 " #$6-#.
artin6 A.6 4ames (.6 Arthur :. 1110. 6armasi 6isi,a. 4akarta: Cni<ersitas
"ndonesia &ress.
)inald%6 A. 2011. Disolusi B5at. http344enal#-oy7.logspot.com425114534#isolusi-
oat.html Tdiakses 26 Fe5ruari 2012U.
(hargel6 7. 11$$. 'iofarmaseti,a #an 6arma,o,ineti,a Terapan. 0disi Kedua.
&ener5it Airlangga Cni<ersit% &ress. (ura5a%a.
(hargel6 7. 200#. &pplie# 'iopharmaceutic an# 0harmaco,inetics. Fifth 0dition.
ar%land: +2ra!@,illVs A++ess &harma+%.
(hargel6 7.6 dan Andre!. 200'. 'iofarmaseti,a #an 6arma,o,ineti,a Terapan6
0disi Kedua6 Airlangga Cni<ersit% &ress6 (ura5a%a.
Su6 7. W.6 :arlin6 A. (.6 Amidon6 2. 7.6 ,ussain A. (. 200#. Feasi5ilit% (tudies of
Ctili3ing Disk "ntrinsi+ Dissolution )ate to :lassif% Drugs. *nt. 2. 0harm.6
275 81E296 221E22-.