FARMAKOLOKE I FARMACEUTSKO TEHNOLOKE KARAKTERISTIKE

LEKOVA IZ GRUPE ANTIPROTOZOIKA I ANTIHELMINTIKA

Parazitske bolesti ivotinja, najee izazvane protozoama i helmintima predstavljaju jedno
od glavnih polja delovanja savremene veterine. Adekvetna prevencija i tretman ovih bolesti vani
su iz vie razloga. Kao prvo, mogua je transmisija sa ivotinja na ljude, to moe uzrokovati teke
komplikacije ak i sa smrtnim ishodom, kao kod psee pantljiare (Echinococcus granulosus).
Takoe, zdravlje ivotinja moe biti ozbiljno ugroeno, pa i sa letalnim ishodom. Veoma je vaan i
ekonomski aspekt. Trokovi, kako zbog samog leenja, tako i zbog nemogunosti korienja
ivotinjskih proizvoda, zavisno od karence leka, postaju sve vei.
Helminti (crvi) najei endoparaziti goveda dele se na: pljosnate crve (pantljiare-Cestoidea
i metilji-Trematoda) i valjkaste crve (Nematoda). Najvei broj helminta lokalizovan je u
digestivnom traktu ivotinja, ali i u drugim organima (jetra, uni putevi, plua) kao i u miinom i
vezivnom tkivu. Jaja ili larve parazita iz organizma ivotinja putem fecesa dospevaju u spoljanju
sredinu i druge ivotinje se zaraze preko trave na panjacima i preko kontaminirane vode. Infekcije
ovim parazitima su najee u kasno prolee i jesen, jer vlana klima pogoduje razvoju larvi.
Endoparaziti preivara uzrokuju smanjenje apetita, smanjenje apsorpcije hranljivih materija,
gubitak krvi, anemiju, to sve moe dovesti do gubitka teine, smanjenja produkcije mleka,
slabljenja imunog sistema i oteenja tkiva i organa.
Najei endoparaziti prisutni kod ovaca su iz grupe Nematodes, a neto manju uestalost
imaju paraziti iz grupa Cestodes i Trematodes. Uzrokuju poremeaje varenja i apsorpcije, gubitak
tkivnih tenosti, serumskih proteina, krvi, dijareju i opstipaciju.
Paraziti koji se cesto javljaju kod svinja su Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Trichuris
suis, Taenia solium i za oveka posebno opasna Trichinella spiralis, koja je na sreu danas sve rea
u razvijenim zemljama.
to se pasa i maaka tie, parazitarna oboljenja, izazvana helmintima i protozoama su ea kod
mlaih jedinki. Za oveka je naroito opasan Echinococcus granulosus. ovek se zarazi unoenjem
jaja Echinococcus granulosus, preko kontaminirane hrane ili kontaktom sa obolelim psom, to
moe uzrokovati ozbiljne posledice ak i sa smrtnim ishodom usled razvoja larvi u jetri, pluima,
srcu i mozgu. Protozoe koje parazitiraju kod pasa i maaka su Coccidia i Giardia uzrocnici tekih
dijareja, kao i Babesia i Leishmania koje parazitiraju u elijama krvi.
Postoji irok dijapazon lekova za leenje parazitarnih bolesti kod ivotinja. Izbor lekova i
farmaceutskih oblika vei je za ivotinje nego za ljude, to je i razumljivo imajui u vidu veu
uestalost parazitarnih infekcija kod ivotinja. Mehanizmi delovanja su razliiti. Najea podela
antihelmintika i antiprotozoika su prema hemijskoj strukturi.
Antihelmintici:
1. Derivati hinolina i srodne supstance (prazikvantel)
2. Organofosforna jedinjenja (dihlorvos i trihlorfon)
3. Derivati benzimidazola (mebendazol, albendazol, flubendazol)
4. Derivati imidazotiazola (levamizol)
5. Tetrahidropiridini (pirantel-pamoat, oksantel-pamoat)
6. Derivati fenola ukljuijui salicilamide (niklozamid, klosantel)
7. Derivati piperazina
8. Makrociklicni laktoni (ivermektin)
Antihelmintici moraju biti selektivno toksini za parazita. To se postie ili inhibicijom
specifinih metabolikih procesa parazita ili farmakokinetikim osobinama leka, koje omoguavaju
da paraziti budu izloeni viim koncentracijama leka nego elije domaina. Idealan antihelmintik
treba da ima sledee osobine: irok spektar dejstva, netoksinost za ivotinju, brzo izluivanje, da
nema rezidua u mesu i mleku, da nema dug period karence, da je jednostavan za primenu i jeftin.
1

Danas je veliki problem razvoj rezistencije. Kako se u terapiji koriste lekovi iz nekoliko hemijskih
grupa, koji imaju meusobno sline hemijske strukture, rezistencije prema jednom leku najee
znai i rezistenciju prema ostalim lekovima iz iste grupe.
Antiprotozoici
Prema hemijskoj klasifikaciji dele se na derivate nitroimidazola, jedinjenja antimona, derivate
nitrofurana, jedinjenja arsena, karbanilide, aromatine diamidine, sulfonamide, pirane i hidropirane,
triazine i ostale antiprotozoike.
Farmaceutsko-tehnoloki aspekti lekova sa antihelminticima i antiprotozicima
Lekovi iz grupa antihelmintika i antiprotozoika, registrovani u naoj zemlji (NRLvet 2007)
formulisani su u obliku preparata za oralnu i parenteralnu primenu. Preparati za oralnu primenu su:
prakovi, granule, tablete, premiksi za mediciniranu hranu, oralne paste i ree prakovi za oralnu
suspenziju, prakovi za oralni rastvor i koncentrati za oralne rastvore. Od parenteralnih oblika
zastupljeni su rastvori za injekcije.
Izbor farmaceutskog oblika odreuju fiziko-hemijske osobine lekovite supstance, brzina
poetka dejstva, lokalizacija parazita u ivotinjskom organizmu i sama ivotinjska vrsta. Uoljivo
je da su teni preparati za oralnu primenu vrlo malo zastupljeni i to su uglavnom suspenzije. Razlog
za to je to je veina parazita, naroito iz grupe helminata, lokalizovan u gastrointenstinalnom
traktu, pa je brza apsorpcija aktivne supstance iz oralnih rastvora ovde nepoeljna. Takoe jedan
broj lekova, naroito derivati benzimidazola su gotovo nerastvorljivi u vodi. Naravno, u sluaju
ekstraintenstinalne lokalizacije parazita indikovana je primena lekova koji se brzo apsorbuju i
parenteralnih preparata. Jo jedan od razloga za manju upotrebu rastvora je nestabilnost lekovite
supstance i mogui razvoj mikroorganizama, zbog ega je potrebno dodati konzervanse.
Mnogi lekovi nisu formulisani u oblik koji je idealan za vrstu koja se tretira. Zbog toga esto
tablete moraju biti smrvljene ili zamenjeni vehikulumi u tenim farmaceutskim oblicima, kako bi se
postigla konfornost primene i prijatan ukus oralno uzetih lekova. Prema USP National Formulary,
neadekvatan pH, zajedno sa izlaganjem povienoj temperaturi, predstavlja glavni uzrok razgradnje
lekovite supstance i gubitka terapijske aktivnosti. Rastvori i suspenzije mogu biti stabilne nekoliko
dana, nedelja ili godina u svojoj originalnoj formulaciji, ali kada se doda drugi vehikulum koji
menja pH, degradacija moe nastupiti za nekoliko minuta. Znaajan faktor pri primeni lekova kod
ivotinja su i interspecijske varijacije, zbog razliitih anatomskih i fiziolokih karakteristika
ivotinja. Na primer, psi imaju niu sekreciju hlorovodonine kiseline, viu sekreciju ui i krae
zadravanje hrane u gastrointenstinalnom traktu. Kod konja, pH vrednost u eluci i crevima je
slina, a duina intestinuma prema telesnoj masi nalazi se izmeu svinja i preivara. Koliina i
vrsta hrane mogu uticati na dejstvo oralno uzetih antihelmintika, utiui na duinu izloenosti
parazita leku. Antiparazitici su jedna od retkih grupa lekova koji se mogu davati oralno kod
preivara. Naime, oralno davanje veine lekova preivarima je ogranieno specifinim fiziolokim
karakteritikama vrste: velikom zapreminom eluca, debelim slojem sluzi koji ga pokriva i bogatom
bakterijskom florom koja dovodi do razgradnje leka. Primena celih tableta kod maaka je
ograniena moguim zadravanjem u jednjaku. Ovo se deava, jer make inae unose malo vode, a
kod obolelih jedinki ovaj unos je dodatno smanjen. Na ove faktore se mora obratiti posebna panja,
s obzirom da se veliki broj lekova koristi kod vie vrsta, a jedan broj su lekovi za humanu primenu
koji se koriste u veterini.
Izbor pomonih materija takoe moe biti problem. Fenolni konzervansi mogu biti toksini
kod maaka, jer se metaboliu glukuronidacijom, a kod maaka je deficitaran enzim UDP
glukuroniltransferaza. Sredstvo za poveanje viskoziteta karmeloza (karboksimetilceluloza), moe
izazvati alergijske reakcije kod konja i goveda.
Jedan od karakteristinih farmaceutskih oblika za primenu antiprotozoika i antihelmintika su
oralne paste. To su dvokomponentni poluvrsti preparati u kojima je prakasta lekovita supstanca
dispergovana u podlozi. Veliina estica lekovitih supstanci u pastama treba da bude do 100 m.
Podloga najee sadri vodu, polihidroksilne alkohole (glicerol, propilenglikol), biljna ulja ili
2

mineralna ulja. Ostale pomone materije su: sredstva za poveanje viskoziteta, korastvarai,
adsorbensi, humektansi, konzervansi. Sredstva za poveanje viskoziteta mogu biti prirodnog
porekla kao to su akacija i tragakanta, hemijski modifikovane prirodne ili sintetske supstance
(ksantan guma, hipromeloza (hidroksipropilmetilceluloza)). Stepen kohezivnosti, plastinost i
sposobnost proticanja kroz pric (aplikator) su vane osobine oralnih pasti, a zavisie od vrste i
koncentracije sredstva za poveanje viskoziteta. Humektansi (sredstva koja spreavaju gubitak
vode tj. isuivanje preparata) kao to su glicerol i propilenglikol dodaju se da pasta koja ostane na
vrhu prica posle aplikacije, ne ovrsne, to bi onemoguilo kasniju upotrebu preparata. Paste su
pogodne za primenu antiprotozoika i antihelmintika kod maaka i naroito kod konja. Da bi
ivotinja prihvatila preparat vano je da bude prijatnog ukusa. Prednosti koje pruaju paste su
jednostavna aplikacija, precizno doziranje (na kilogram telesne mase) i lako gutanje.
Na primeru oralne paste Marquis (15% ponazuril) (Bayer) moe se objasniti primena ovih
preparata kod konja. Pre upotrebe mora se sastaviti aplikator. Aplikator se sastoji iz prica i klipa
pomou koga se oslobaa adekvatna doza. Zatitna kapa mora biti na vrhu prica pre sklapanja
aplikatora ( slika 1A ). Zatim se klip postavi na bazu prica pri emu se uje karakteristian zvuk.
Skine se zatitna kapa i blago pritisne klip dok pasta ne stigne na vrh prica (sl. 1B i 1C). Preparat
je spreman za aplikaciju. Na aplikatoru se nalazi prsten pomou koga se podesi doza prema teini
konja (sl.1D). Vrh prica se unese u usta konja u prostor izmeu sekutia i kutnjaka. Pritiskom na
klip oslobaa se odgovarajua doza na jezik konja (sl. 1E). Da bi se olakalo gutanje paste odmah
posle aplikacije podigne se glava konja (sl. 1F). Posle primene oisti se vrh aplikatora i postavi
zatitna kapa.

D
E
F
Slika 1. Aplikacija oralne paste Marquis kod konja1
Najvie registrovanih preparata iz grupe antihelmintika su tablete. Koriste se tablete sa
konvencionalnim oslobaanjem, tablete za vakanje i tablete sa modifikovanim oslobaanjem
(bolusi). Prve dve grupe se koriste kod pasa i maaka, dok primena bolusa ima smisla jedino kod
preivara, kod kojih je zbog posebnih fiziolokih karakteristika znatno due zadravanje u
gastrointestinalnom traktu. Fiziko-hemijska i mikrobioloka stabilnost aktivne supstance je
generalno bolja nego kod tenih oblika. Znaajni problemi kod ivotinja su aplikacija ivotinji, pa
je esto tablete potrebno smrviti i dodati u hranu. Neprijatan ukus koji predstavlja glavni uzrok
odbijanja uzimanja tableta reava se formulisanjem tableta za vakanje i dodatkom korigensa ukusa
(npr. ukus mesa), to rezultuje znatno boljim prihvatanjem od strane ivotinja. Takoe se koriste i
prakovi koji se daju pomeani sa hranom ili vodom za pie. Prednost je to je omogueno
individualno doziranje za svaku ivotinju. Meutim, kako ivotinje zaraene parazitima uglavnom
1

http://www.bayerdvm.com/Products/marquis/marquis-labels.cfm

odbijaju ili uzimaju manje hrane, a prakovi su esto i neprijatnog ukusa, deava se da ivotinje ne
uzmu adekvatnu dozu.
Premiksi su vrsti farmaceutski oblici u kojima je jedna ili vie aktivnih supstanci (npr.
kokcidiostatici) homogeno izmeana sa ekscipijensima kao to su sredstva za dopunjavanje,
sredstva za vezivanje, sredstva protiv zgrudnjavanja i sredstva protiv praenja. Premiksi se
homogeno meaju sa hranom u odnosu od nekoliko miligrama do 200 g po toni hrane. Daju se
ivini, svinjama i preivarima. Vano je da oblik, veliina i gustina estica premiksa budu to
sliniji hrani sa kojom e se meati, kako bi se postiglo homogeno meanje. Sredstva za
dopunjavanje koja se najee koriste su penina i kukuruzna prekrupa, sojino brano, kao i
dikalcijum-fosfat, glukoza i kaolin. Zgrudnjavanje premiksa moe biti uzrokovano prisustvom
higroskopnih sastojaka i spreava se dodavanjem malih koliina sredstva protiv zgrudnjavanja kao
to su: kalcijum-silikat, silicijum-dioksid, hidrofobni skrob. Praenje koje je esto kod premiksa,
uzrokuje probleme kako u proizvodnji tako i po zdravlje ljudi, a takoe ima i ozbiljne ekonomske
posledice. Ovo se donekle smanjuje dodatkom biljnih i mineralnih ulja. Drugi nain sa se sprei
nastanak praine je granulacija premiksa.
Preparati za parenteralnu primenu iz grupe antiparazitika, registrovani u naoj zemlji
obuhvataju rastvore za injekcije. U njima su aktivna i pomone supstance rastvorena u vodi za
injekcije ili sterilnom nevodenom vehikulumu. Pomone materije ukljuuju sredstva za
izotonizaciju, korekciju pH, konzervisanje, poveanje rastvorljivosti i stabilnosti. Moraju biti
sterilni i apirogeni. Jedan od njihovih glavnih nedostataka je to zahtevaju obueno osoblje za
primenu, pa ih stoga nema u slobodnoj prodaji, ve su dostupni samo veterinarima.
Primeri formulacija lekova sa antihelminticima i antiprotoziocima
Tablete za vakanje; 220 mg flubendazola
Sastav
mg
Flubendazol
220,0
Pivski kvasac
500,4
Koloidni silicijum dioksid
10,0
Hipromeloza 2910 15cps
25,0
Natrijumlauril-sulfat
3,0
Sorbitol, kristalni
110,0
Aroma mesa
1,6
Magnezijum-stearat
5,0
Mikrokristalna celuloza
125,0
ukupna masa tablete
1000,0
Cilj razvoja ove formulacije je obezbeivanje tableta prijatnog ukusa, za tretman
helmintijaze kod ivotinja, koje e ivotinja prihvatiti. Aktivna supstanca je flubendazol,
antihelmintik iz grupe benzimidazola. Uoiljivo je da tablete u velikoj koliini ( 50% ) sadre
pivski kvasac, kao sredstvo za dopunjavanje. Dobija se posebnim postupcima autolize i
hidrolize glivica Saccharomyces cerevisiae koje se koriste u proizvodnji piva. U tabletama za
humanu primenu se ne koristi kao sredstvo za dopunjavanje. Ostala sredstva za dopunjavanje
su mikrokristalna celuloza i kristalni sorbitol, ija je dodatna pogodnost sladak ukus. Sredstvo
za vezivanje je hipromeloza 2910 15 cps. ( Razliiti tipovi hipromeloze se oznaavaju sa 4
cifre: prve dve cifre aproksimativno oznaavaju procentni sadraj metoksi grupa, a trea i
etvrta procentni sadraj hidroksipropil grupa. Oznaka 15 cps oznaava viskozitet od
15mPas 2% rastvora, na 20oC ). Natrijumlauril-sulfat je sredstvo za kvaenje, koje se dodaje
jer je lekovita supstanca izrazito hidrofobna. Sredstvo za klizanje je koloidni silicijumdioksid, koji poboljava protonost smee prakova, ime se izmeu ostalog postie i
ujednaeno punjenje matrica u toku tabletiranja. Magnezijum-stearat je lubrikans i on
smanjuje meuestino trenje i trenje izmeu tableta i zida matrice. Kako bi ivotinja bolje
4

prihvatila preparat, dodata je aroma mesa. Ispitivanje ovih tableta pokazalo je da je 86,5 %
pasa prihvatilo tabletu.

Panacur 18,75% febendazola; oralna pasta (Janssen Animal Health, Belgija)

Sastav:
Febendazol
Metilhidroksi-benzoat
Propilhidroksi-benzoat
Karbomer
Propilenglikol
Glicerol
Sorbitol
Natrijum-hidroksid
Preiena voda

18,75
0,17
0,016

do 100,00

Ovo je preparat u kome je aktivna supstanca dispergovana u podlozi tipa hidrogela.

Aktivna supstanca, febendazol, antihelmintik irokog spektra dejstva iz grupe benzimidazola,
se ne rastvara u vodi. Karbomer je sredstvo za geliranje i predstavlja polimer akrilne kiseline.
Dodatkom baze, natrijum-hidroksida, karbomer se neutralie i obrazuje hidrofilni gel. Glicerol
je sredstvo koje olakava kvaenje lekovite supstance, koja je izrazito hidrofobna, ime se
olakava njeno suspendovanje. Humektansi su glicerol, propilenglikol i sorbitol koji
spreavaju gubitak vode i isuivanje gela. Navedeni humektansi su i korigensi ukusa. Oralna
pasta se koristi za tretman nematodnih infekcija pasa i maaka.
Caniverm tablete (Bioveta a.s., eka)
Sastav:
Jedna tableta Caniverm sadri:
Febendazol
150 mg
Pirantelembonat 144 mg
Prazinkvantel
50 mg
Ekscipijensi: Mikrokristalna celuloza
Laktoza monohidrat
Kukuruzni skrob
Talk
Magnezijum-stearat
Povidon K 90
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Caniverm tablete kao aktivne supstance sadre antinematodne lekove, fenbendazol i
pirantelembonat i anticestodni lek prazikvantel. Mikrokristalna celuloza i laktoza monohidrat
imaju ulogu sredstva za dopunjavanje. Kukuruzni skrob je sredstvo za raspadanje. Talk je u
formulaciji sredstvo za klizanje/antiadheziv. Povidon K 90 ima ulogu sredstva za vezivanje.
Magnezijum-stearat je lubrikans (olakava izbacivanje tableta iz matrice). Koloidni silicijum
dioksid je sredstvo za klizanje. Preparat je namenjen za dehelmintizaciju pasa i maaka. Daje
se ivotinji na koren jezika ili sakriven u hrani. Ne smeju se davati istovremeno sa mlenom
hranom. Ako je neophodno (zbog lakeg doziranja ili aplikacije), tablete se mogu usitniti i
aplikovati u mlevenom mesu. Kako ovaj preparat ne deluje na jaja parazita, izmet zaraene
ivotinje treba zakopati ili spaliti, kako bi se spreilo irenje parazita.

Literatura
1. Allen DG, Smith DA, Pasloske K, Dowling PM, Woods J. Handbook of Veterinary Drugs.
Blackwell Publishing Ltd, Oxford, 2004.
2. Nacionalni registar veterinarkih lekova, Agencija za lekove i medicinska sredstva, Beograd,
2007.
3. http://www.cpvh.com/Articles/24.html
4. http://www.gopetsamerica.com/dog-health/protozoal-parasites.aspx
5. http://www.freepatentsonline.com/
6. http://www.merckvetmanual.com/mvm/index.jsp
7. http://www.vetconsulting.hr/caliersantel.htm
8. http://www.vetconsulting.hr/caniverm.htm
9. http://www.bayerdvm.com/Products/marquis/marquis-labels.cfm