CAPTULO 1.

INTRODUCCIN A LA BIOFARMACIA Y SU PAPEL EN EL DESARROLLO DE FRMACOS

1. Introduccin a biofarmacia.
1.1. Qu es biofarmacia?
En el mundo del desarrollo de frmacos, el significado del trmino "biofarmacia" a menudo evoca la
confusin, incluso entre los cientficos y los profesionales que trabajan en el campo. "Farmacia"
estrechamente definido como un campo de la ciencia que implica la preparacin, uso, o dispensacin de
medicamentos (Woolf, 1981). La adicin del prefijo "bio", que viene del griego "bios", en relacin con los
organismos o tejidos vivos (Woolf, 1981), se expande este campo en la ciencia de la preparacin, el uso y
la administracin de medicamentos para los organismos o los tejidos vivos. Inherente al concepto de
biofarmacia como se discute aqu es la interdependencia de los aspectos biolgicos del organismo vivo (el
paciente) y los principios fsico-qumicos que rigen la preparacin y el comportamiento del agente
medicinal o medicamento. Esta filosofa fue iniciada a mediados del siglo XX por la primera generacin de
lo que nos referimos ahora como cientficos biofarmacuticos: los que reconocieron la importancia de la
absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin (ADME) en el rendimiento clnico de agentes
medicinales, as como el impacto de las propiedades fsico-qumicas de los materiales en su actuacin en
vivo. Como resultado, biofarmacia ha evolucionado hasta convertirse en una disciplina de base amplia que
abarca los principios fundamentales de las disciplinas cientficas y relacionadas bsicos, incluyendo la
qumica, la fisiologa, la fsica, estadstica, ingeniera, matemticas, microbiologa, enzimologa y biologa
celular. El cientfico biofarmacutico, por lo tanto, debe tener un conocimiento adecuado de todos estos
campos cientficos con el fin de ser ms eficaz en un papel de desarrollo de frmacos. Un cientfico
educado en el campo de la biofarmacia o ciencias biofarmacuticas podra tener conocimientos en varias
disciplinas especializadas interrelacionadas que incluyen formulacin, farmacocintica (PK), el transporte
basado en clulas, la administracin de frmacos, o farmacia fsica. Para el debate posterior veremos
ampliamente en las reas de farmacia fsica (farmacutica) y PK y sus roles e interdependencias en el
proceso de desarrollo de frmacos.
1.1.2. Farmacia Fsica: Principios Fsico-Qumicos.
Farmacia fsica es un trmino que entr en uso comn en la comunidad de farmacia a mediados del siglo
XX, y el campo ha crecido y evolucionado a lo largo de los aos. Esencialmente, farmacia fsica es un
conjunto de conceptos bsicos de qumica que estn firmemente arraigados en la termodinmica y la
cintica qumica. Los cientficos de la segunda mitad del siglo XX fueron pioneros en la investigacin en las
reas de las propiedades fsico-qumicas de los frmacos y su influencia en el rendimiento biolgico
(Reinstein y Higuchi, 1958; Higuchi, 1958, 1976;. Higuchi et al, 1956, 1958, 1963; Kostenbauder y Higuchi,
1957; Shefter y Higuchi, 1963;. Agharkar et al, 1976;. Shek et al, 1976). Los aspectos clave de las
propiedades fsico-qumicas se discuten en mayor detalle en el Cap. 2, brevemente incluyen los siguientes.
1.1.2.1. Solubilidad.
La solubilidad es un parmetro termodinmico que define la cantidad de material (en este caso un
frmaco) que puede disolverse en un disolvente dado en el equilibrio. La solubilidad es uno de los atributos
fsico-qumicos ms crticos y comnmente estudiadas de candidatos a frmacos. La cantidad de frmaco
en solucin como una funcin del tiempo antes de alcanzar el equilibrio se refiere a menudo como la
"solubilidad cintica", que puede ser explotado en aplicaciones farmacuticas para manipular la
administracin de frmacos. Impactos de solubilidad de un compuesto su utilidad como un agente
medicinal y tambin influye en cmo se formula un compuesto, administrado, y absorbido. Una revisin
exhaustiva de los fundamentos cientficos de la teora de la solubilidad se ha presentado con anterioridad
(Flynn, 1984).
1.1.2.2. Hodrofilicidad / lipofilicidad.
El coeficiente de particin o distribucin de un candidato a frmaco (log P o log D) es una medida relativa
de la tendencia de un compuesto a la particin entre los disolventes hidrfilo y lipfilo y por lo tanto indica

la naturaleza hidrfila / lipfila del material. La lipofilicidad relativa es importante con respecto a
Biofarmacutica ya que afecta el reparto en las membranas biolgicas y por lo tanto influye en la
permeabilidad a travs de membranas, as como la unin y la distribucin en los tejidos in vivo (Ishii et al.,
1995; Lipka et al., 1996; Merino et al ., 1995).
1.1.2.3. Formas de sales y polimorfos.
Sustancias de drogas a menudo pueden existir en mltiples formas de estado slido, incluyendo sales
(para los compuestos ionizables solamente), solvatos, hidratos, polimorfos, compaeros de cristales o
materiales amorfos. La forma slida del compuesto afecta a las propiedades de estado slido, incluyendo
solubilidad, velocidad de disolucin, la estabilidad y la higroscopicidad, y tambin puede afectar a la
fabricabilidad del producto frmaco y el rendimiento clnico (Singhal y Curatolo, 2004). Hay numerosos
ejemplos en la literatura del impacto de pH y la forma de la sal sobre la solubilidad, y cmo este fenmeno
se puede utilizar para manipular el comportamiento de solubilidad de un compuesto frmaco (Li et al.,
2005; Agharkar et al, 1976; Morris, 1994). Por ejemplo, las sales pueden ser elegidas para impartir una
mayor solubilidad para mejorar la velocidad de disolucin de un ingrediente farmacutico activo (API). Los
polimorfos y formas solvatadas de candidatos a frmacos tambin pueden afectar no slo la estabilidad y
la capacidad de fabricacin de una sustancia farmacutica, sino tambin potencialmente afectar al
rendimiento biofarmacutica debido a sus diferentes solubilidades (Raw y Yu, 2004).
1.1.2.4. Estabilidad.
La estabilidad qumica de un frmaco es importante con el fin de evitar la generacin de impurezas
indeseables, que podran tener actividad farmacolgica y/o implicaciones toxicolgicas, en la sustancia de
frmaco o producto farmacutico. La estabilidad qumica del API en una forma de dosificacin influye en la
vida de estante y condiciones de almacenamiento de los productos farmacuticos para reducir al mnimo la
generacin de impurezas indeseables. El perfil de pH de estabilidad tambin es importante desde un punto
de vista fisiolgico teniendo en cuenta el rango de valores de pH que un material farmacutica puede
encontrar in vivo, particularmente en el tracto GI. Se requiere una estabilidad suficiente para el compuesto
as durante el curso de la administracin. La estabilidad fsica se refiere a cambios en la forma de estado
slida de sustancia de frmaco incluyendo transiciones polimrficas, solvatacin / desolvatacin, o de
desproporcin de la sal. Como se mencion anteriormente, los cambios en la forma de sustancia de
frmaco pueden conducir a cambios en las propiedades fsicas tales como solubilidad y velocidad de
disolucin. A nivel de producto (forma farmacutica), la estabilidad fsica se refiere en trminos generales a
la integridad mecnica propiedad (dureza, friabilidad, hinchazn) y el potencial impacto de los cambios en
el rendimiento del producto.
1.1.2.5. Propiedades de las Partculas y polvos.
Propiedades a granel de un polvo farmacutica incluyen tamao de partcula, densidad, flujo,
humectabilidad, y superficie. Algunos son importantes desde la perspectiva de un proceso de fabricacin
(por ejemplo, la densidad y flujo), mientras que otros podran potencialmente afectar la velocidad de
disolucin de producto farmacuticos (tamao de las partculas, mojabilidad, y el rea de superficie) sin
cambiar la solubilidad de equilibrio.
1.1.2.6. Inizacin y pKa.
La constante de ionizacin es una propiedad fundamental del compuesto qumico que influye en todas las
propiedades fsico-qumicas descritas anteriormente. La presencia de un grupo ionizable (dentro del
intervalo de pH fisiolgicamente relevante) conduce a efectos de solubilidad de pH, que pueden ser usados
para manipular las propiedades fsicas y el comportamiento biolgico de un frmaco. Para un compuesto
ionizable, la solubilidad acuosa de las especies ionizadas es tpicamente ms alto que el no ionizado
debido a la mayor polaridad ofrecida por la presencia del grupo funcional ionizado. El grupo funcional
ionizable y la magnitud del pKa determinan si un compuesto se ioniza a travs del rango de pH fisiolgico,
o si la conversin entre especies ionizadas / no ionizados se produce en el tracto GI, y si es as, qu
regin. El pKa tambin afecta a las opciones disponibles de contraiones para posibles formas de sal que
son adecuados desde un punto de vista fsico.

1.1.3. Principios de formulacin.

El objetivo de un cientfico de formulacin es manipular las propiedades y el medio ambiente del API para
optimizar su liberacin al tejido diana por una ruta especfica de administracin y de hacerlo de una
manera compatible con la fabricacin de productos a gran escala. Se aaden excipientes para solubilizar,
estabilizar, modificar la velocidad de disolucin, mejorar la facilidad de administracin (por ejemplo, tragar
o enmascaramiento el sabor), permitir la fabricacin (por ejemplo, asegurar suficiente compactibilidad
para hacer tabletas, mejorar el flujo de polvo en una lnea de fabricacin), la velocidad de liberacin de
control (inmediata vs. prolongada vs. entrica), o inhiben la precipitacin (Gennaro, 1995). La formulacin
es clave para el perfil biofarmacutico de un compuesto ya que la composicin, el tipo de forma de
dosificacin, proceso de fabricacin, y la ruta de entrega estn ntimamente ligados a los resultados de
farmacocintica. Una evaluacin PK no puede estar completa sin la inclusin de los parmetros de
formulacin relevantes para establecer el contexto adecuado.
1.1.4. Principios fisiolgicos/biolgicos.
1.1.4.1. Farmacocintica.
La otra disciplina amplia en biofarmacia es PK, que es el estudio de la evolucin temporal de ADME
(Gibaldi y Perrier, 1982; Rowland y Tozer, 1989). As como los principios fsico-qumicas y formulacin
estn ntimamente ligadas con el perfil farmacocintico, el perfil PK est directamente relacionada con la
actividad farmacolgica de un frmaco. Para el propsito de esta discusin, vamos a utilizar PK y ADME
indistintamente.
Absorcin.
En la mayora de los casos, un frmaco debe ser absorbido a travs de una membrana biolgica con el fin
de alcanzar la circulacin general y/o provocar una respuesta farmacolgica. Incluso los frmacos que se
dosifican por va intravenosa pueden necesitar para cruzar el endotelio vascular para alcanzar el tejido
diana o distribuir en clulas sanguneas. A menudo mltiples membranas se encuentran con un frmaco
atraviesa la capa de absorcin y se difunde en el torrente sanguneo. El transporte a travs de estas
membranas es un proceso complejo, afectado por los equilibrios de ionizacin, el reparto en y difusin a
travs de una membrana lipoflica y la interaccin potencial con sistemas de transporte (afluencia y/o flujo
de salida). Transporte de membrana puede ocurrir ya sea pasiva o activamente (Rowland y Tozer, 1989).
El transporte pasivo (difusin) es el movimiento de las molculas de una regin de alta concentracin a
una de baja concentracin. La permeabilidad de la membrana, que est directamente relacionada con la
lipofilia relativa del frmaco, es un factor importante que afecta a la velocidad y grado de absorcin para un
compuesto dado, y para la absorcin GI el gradiente de concentracin est relacionada con la solubilidad
del compuesto en el microambiente del borde ciliado intestinal. (Rowland y Tozer, 1989).
El transporte activo es un proceso que consume energa mediante el cual los transportadores de
membrana se unen y materiales de transporte a travs de membranas, incluso en contra de un gradiente
de concentracin. Fisiolgicamente, existen estos transportadores activos para promover la absorcin de
nutrientes y por lo tanto estn tpicamente relacionados con las sustancias alimenticias tales como
pptidos, aminocidos, carbohidratos, y vitaminas. Pueden conducir a la eficiencia de absorcin que es
significativamente mayor de lo que se podra predecir sobre la base de un mecanismo de difusin pasiva.
En los ltimos aos muchos de estos transportadores se han caracterizado con respecto a la estructura,
localizacin celular, y la especificidad de sustrato (Katsura y Inui, 2003; Sai, 2005). A la inversa, tambin
existen mecanismos de transporte activo para transportar materiales fuera de las clulas (bombas de
eflujo). Las bombas de flujo ms bien estudiados estn en la clase de ATP vinculante de cassette (ABC)
transportador de protenas, incluyendo p-glicoprotena (P-gp) y la protena de resistencia a mltiples
frmacos (MRP), la familia (Kivisto et al., 2004; Leslie et. al, 2005). Estos transportadores naturales son
defensas celulares que existen para evitar la entrada de materiales potencialmente txicos no deseados en
la circulacin sistmica, y tambin pueden trabajar contra el movimiento de molculas de frmaco.
Los conceptos de permeabilidad, absorcin y biodisponibilidad (BA) a veces se usan indistintamente,
cuando en realidad cada uno representa un aspecto diferente relacionado con el transporte de membrana.

La permeabilidad se refiere a la capacidad de un compuesto para cruzar una membrana. Un compuesto

permeable puede difundirse a travs del epitelio intestinal slo para ser transportado activamente fuera de
la clula. Este compuesto es permeable, an no absorbido. Asimismo, un medicamento puede pasar a
travs del epitelio intestinal, lo que indica la absorcin, sin embargo, ser metabolizado en la pared intestinal
o el hgado antes de alcanzar la circulacin perifrica. Este frmaco se absorbe, sin embargo, no es
biodisponible.
Distribucin.
La distribucin es una medida de las concentraciones relativas de un frmaco en diferentes tejidos del
cuerpo como una funcin del tiempo (Rowland y Tozer, 1989) y se relaciona con su capacidad para
difundirse desde el torrente sanguneo, la perfusin tisular, lipofilicidad relativa, y el tejido / plasma protena
de unin. El volumen aparente de distribucin (Vd) es un reflejo de la extensin de la distribucin en los
tejidos. La distribucin de frmacos en vivo a menudo se relaciona con la estructura qumica del frmaco.
Se puede medir y manipular durante el curso de la optimizacin del compuesto mediante la adicin o
supresin de ciertos grupos funcionales o caractersticas estructurales. Sin embargo, las formulaciones
normalmente no pueden tener un impacto significativo sobre las propiedades de distribucin de un frmaco
sin alteraciones qumicas tales como la conjugacin o el uso de la tecnologa especfica orientacin de
frmacos.
Metabolismo y eliminacin.
El metabolismo es uno de los mecanismos ms importantes que el cuerpo tiene para la desintoxicacin y
la eliminacin de los frmacos y otras sustancias extraas. Los medicamentos suministrados por va oral
deben pasar a travs del hgado antes de llegar a la circulacin general. El metabolismo en este momento
se llama "metabolismo de primer paso", que puede limitar la exposicin sistmica de frmacos a pesar de
una buena absorcin. Oxidacin, reduccin, hidrlisis y conjugacin son las vas metablicas ms
comunes, en general, que conduce a compuestos ms hidroflicos que pueden ser excretados fcilmente
por va renal. El enzimas citocromo P450 (CYP) son una familia de enzimas que metabolizan frmacos que
son responsables de la mayora de metabolismo de frmacos, as como muchas interacciones frmacofrmaco (Shou et al., 2001; Meyer, 1996). Aunque el papel principal de metabolismo es facilitar la
eliminacin de los frmacos desde el cuerpo, los efectos secundarios incluyen la transformacin de los
frmacos en otras especies activas o txicas, que podra ser deseables en el caso de profrmacos (Stella
et al., 1985) o indeseable con respecto a metabolitos txicos (Kalgutkar et al., 2005). Eliminacin de
medicamentos del cuerpo puede ocurrir a travs del metabolismo, excrecin (renal, biliar, respiratoria), o
una combinacin de ambos mecanismos. Como con la distribucin, estas fases de perfil PK del frmaco
son inherentes a la estructura qumica del frmaco y se optimizan (junto con la potencia farmacolgica y la
seguridad fundamental) durante el proceso de descubrimiento de frmacos.
1.1.5. Biofarmacia: Integracin de Principios Fsica / Qumica y Biolgicas / farmacocinticos y de
impacto en la eficacia clnica
En la visin general de la discusin anterior, destacamos algunos de los principios que rigen la farmacia
fsica, formulacin, y PK; la evaluacin de cualquiera de estos es dependiente del contexto de los otros.
Esta interaccin es a menudo complejo. La integracin de estos diversos principios es necesaria para
definir completamente el perfil biofarmacutico para un nuevo candidato a frmaco y para evaluar la
utilidad de un compuesto particular para tratar la enfermedad deseada. La idoneidad de cualquier
parmetro dado siempre depende de uno o ms de otros, los parmetros relacionados. Por ejemplo, la
solubilidad objetivo para un nuevo compuesto depende de la dosis (Curatolo., 1998; Hilgers et al, 2003),
que depende de la afinidad del receptor y BA, que estn relacionados con la lipofilia, que es a su vez est
relacionada con la solubilidad. Otro objetivo comn es definir compuestos con buena unin al receptor, que
a menudo se incrementa en mayor lipofilia, lo que puede influir negativamente en la absorcin y la dosis
efectiva. El no tener en cuenta todos estos factores y sus interrelaciones probablemente puede conducir a
la seleccin de los compuestos qumicos que pueden no ser tiles como frmacos, o para engaar a
conclusiones con respecto a la interpretacin de un problema clnico. Por lo tanto, la respuesta a una

pregunta sobre las propiedades biofarmacuticas aceptables a menudo es "depende". Este punto se ilustra
en los siguientes ejemplos generales de integracin de los principios biofarmacuticos.
1.1.5.1. Introduccin al Sistema de Clasificacin Biofarmacutica.
El sistema de clasificacin biofarmacutica (BCS) fue propuesto originalmente basada en el entendimiento
de que la absorcin de los frmacos en el tracto gastrointestinal por difusin pasiva se rige principalmente
por la cantidad de frmaco en solucin en la frontera-epitelial luminal y la capacidad de esa droga a
difundirse a travs del endotelio intestinal (Amidon et al., 1995). El flujo de un compuesto depende de la
difusividad (permeabilidad) y el gradiente de concentracin (solubilidad). El BCS categoriza la solubilidad y
la permeabilidad de los frmacos como alta o baja y considera la dosis y la ionizacin del frmaco en el
tracto GI. Una definicin estricta de la permeabilidad es difcil teniendo en cuenta los factores en el tracto
GI que influyen en la permeabilidad aparente (bombas de eflujo, el metabolismo, la regin), y por lo tanto la
permeabilidad puede estimarse a partir ya sea en el transporte vitro en modelos de cultivo celular de
transporte intestinal o de datos in vivo en la absorcin del frmaco. El BCS tambin reconoce la
importancia de la dosis de un frmaco, como es ms propensos a exhibir dificultades de absorcin de un
frmaco con la misma solubilidad y dosis bajas de un frmaco de alta dosis con baja solubilidad. Por el
contrario, una alta permeabilidad de un compuesto puede ser capaz de superar los problemas percibidos
con baja solubilidad. Por lo tanto, algunos frmacos con muy baja solubilidad, sin embargo, pueden
mostrar alta BA sistmica debido a la alta permeabilidad. El equilibrio relativo de estas propiedades influye
en la velocidad de absorcin del frmaco si se controla principalmente por la solubilidad, velocidad de
disolucin, o el transporte de membrana.
El BCS se puede utilizar de forma constructiva para evaluar el potencial de impacto de varios factores,
incluyendo variables de formulacin y los cambios fisiolgicos, sobre el rendimiento farmacolgico. Por
ejemplo, BA de un medicamento que es altamente soluble en todo el rango de pH del tracto GI no se
espera (BCS Clase I o III) a ser sensibles a factores de formulacin en una forma de dosificacin de
liberacin inmediata que muestra una rpida disolucin. Por el contrario, los frmacos con baja solubilidad
(BCS Clase II o IV) tienen un mayor potencial para los efectos de tamao de partcula, velocidad de
disolucin, o excipientes en el comportamiento PK. Los frmacos con baja permeabilidad son ms
propensos a mostrar una absorcin variable, mientras que la absorcin de medicamentos de alta
permeabilidad podra mostrar una dependencia de la solubilidad ya que el paso limitante de la velocidad en
este escenario es la disolucin. La clasificacin de BCS de un medicamento tiene implicaciones
regulatorias, as como guas actuales definen si el compuesto requiere estudios de bioequivalencia
adicionales o si bioexenciones puede ser posible para las nuevas fortalezas o formulaciones modificados
(FDA, 2005; Ahr et al., 2000).
El sistema BCS tambin puede ser utilizado por un formulador para proporcionar orientacin sobre la
estrategia de formulacin para un nuevo compuesto. Frmacos de clase I son menos propensos a requerir
enfoques de administracin de frmacos novedosos y tienen un mayor potencial para la equivalencia entre
formulaciones, mientras que los frmacos de la clase IV a menudo plantean desafos significativos para
superar las limitaciones en tanto la solubilidad y permeabilidad. Para la exploracin de este ltimo, de
formulaciones que incluyen agentes solubilizantes para mejorar la solubilidad microambientales o la
utilizacin de formas de estado slido de alta energa para afectar a la solubilidad cintica podra ser
garantizado. La clave de todo esto es la dosis.
1.1.5.2. Impacto de las propiedades fsicas / qumicas en absorcin y transporte.
El proceso de absorcin oral es compleja, pero para muchas molculas este se puede simplificar en un
proceso general de que, por un mecanismo de difusin pasiva, requiere la disolucin seguido de la
particin de entrada y de transporte a travs del epitelio intestinal. Este aspecto particular de ADME es
ms susceptible de manipulacin por parte del cientfico farmacutico para influir en el perfil PK y alterar el
rendimiento en vivo de un frmaco administrado por va oral. Una vez absorbido, distribuido, metabolismo y
eliminacin del frmaco dependen de la estructura qumica y la fisiologa.

Trnsito GI y de ionizacin.
A lo largo del tracto GI, un frmaco ionizable puede someterse a mltiples transiciones en funcin de sus
grupos funcionales y los valores de pKa. El estado de ionizacin de un compuesto ionizable influye
fuertemente en el paso a travs de membranas, as como la solubilidad. Para un compuesto para ser
transportado de manera eficiente a travs de una membrana biolgica mediante una ruta transcelular
pasiva, el medicamento debe estar en solucin y no ionizada. Estos dos factores normalmente trabajan en
oposicin entre s ya que las molculas no ionizadas tienden a tener una mayor lipofilicidad, lo que
favorece la membrana de particin, sin embargo, menor solubilidad relativa a las especies ionizadas. Un
cido monoprtico dbil con un pKa en el intervalo de 4-5 sera no ionizado en el estmago y, como tal,
sera en el rango inferior de su solubilidad. Una vez que se transita hasta el intestino delgado, el frmaco
sera predominantemente ionizado y tienen mayor solubilidad. Para una amina dbilmente bsica, el
estado de ionizacin se invierte, con el frmaco ionizado predominantemente y ms soluble en el medio
del estmago, y no ionizados y menos soluble en el intestino delgado. Esto podra parecer sugerir
diferencias inherentes en la exposicin de cidos dbiles vs bases., pero esto no es necesariamente el
caso ya que, como se seal anteriormente, la solubilidad es slo parte de la ecuacin de absorcin. La
permeabilidad es el otro factor determinante de la exposicin despus de la dosificacin oral. Para un
compuesto ionizable, la ionizada y especies no ionizadas ambos existen en solucin, con la proporcin
relativa determinada por el pH y pKa. Como se absorbe la especie no ionizada, que est continuamente
"regenerado", como la molcula conduce hacia un estado de equilibrio que nunca se alcanza en el entorno
dinmico del tracto GI. El entorno dinmico pH de los impactos del tracto GI la utilidad de las sales de
frmacos ionizables para mejorar la absorcin oral. Aunque una forma de sal tpicamente tiene una mayor
solubilidad acuosa que la forma libre correspondiente, no siempre puede ser la mejor opcin para el
desarrollo clnico. Dependiendo del pKa, los factores de solubilidad y pH pueden conducir a la variabilidad
in vivo debido a la conversin a sales insolubles (por ejemplo, con la coadministracin de alimentos que
contienen calcio), la precipitacin de cidos insolubles libres o bases libres, o las posibles interacciones
farmacolgicas con frmacos administrados concomitantemente que afectan el pH gstrico (Zhou et al.,
2005).
Disolucin y Relacin con BA
La exposicin sistmica al frmaco tras la administracin oral es la culminacin de un proceso de mltiples
pasos que comienza con la desintegracin y la disolucin de la forma de dosificacin en el contenido del
estmago. Se requiere la disolucin de un frmaco in vivo para la absorcin intestinal y se ve afectada por
mltiples factores, incluyendo la solubilidad del frmaco, velocidad de liberacin desde la forma de
dosificacin, y las conversiones de fase posteriores, precipitacin, en la formacin de sal in situ, la
solubilizacin micelar en el intestino delgado por las sales biliares, y los gradientes de pH.
Una parte integral del ciclo de desarrollo de la formulacin es el desarrollo de mtodos de ensayo
analticos para garantizar la calidad y la integridad del producto destinado al consumo humano. Disolucin
o liberacin de frmaco in vitro en un medio acuoso bajo condiciones de pH controladas, a menudo con
tensioactivos aadidos para solubilizar frmacos poco solubles, es una tcnica comnmente utilizada para
evaluar el rendimiento del producto de frmaco oral. Este ensayo de disolucin in vitro en es relevante
como una herramienta para evaluar el desempeo relativo de las diferentes formulaciones prototipo
durante el proceso de desarrollo de la formulacin y seleccin, y una vez que un producto se encuentra en
pruebas clnicas para asegurar la coherencia del proceso de fabricacin. El desarrollo de un mtodo de
disolucin adecuado debe ser un proceso iterativo que se realiza en paralelo con el desarrollo de la
formulacin ya que la eleccin de un aparato de disolucin, medios de comunicacin, y otros parmetros
depender de la solubilidad de la API, la naturaleza de los excipientes y forma de dosificacin, y la clase
BCS del frmaco. Para un mtodo para ser til durante el desarrollo de la formulacin, debe ser exigente,
es decir, ser capaz de distinguir las diferencias entre la formulacin y/o parmetros de proceso que podran
afectar la eleccin o en el rendimiento in vivo de la formulacin. Por otro lado, se debe tener cuidado para
evitar el desarrollo de un mtodo demasiado exigente que detecta diferencias que son artefactos y/o que
no tienen relevancia para el uso del producto por el paciente.

Un ensayo de disolucin in vitro tambin se puede usar para evaluar in vivo el rendimiento biofarmacutico
si es fisiolgicamente relevante, es decir, se demuestra que es predictivo del comportamiento in vivo. La
determinacin de la relevancia fisiolgica, sin embargo, es difcil con muchos frmacos, debido a la
interaccin de mltiples factores en un cuerpo humano que afectan a la absorcin del frmaco. La relacin
de la solubilidad a la absorcin en el intestino es complejo debido a la composicin variable del fluido GI y
el entorno dinmico que rige la disolucin y absorcin. La solubilidad determinada experimentalmente en
un sistema de composicin definida tal como un tampn simple o disolvente es un valor termodinmico que
refleja la cantidad de frmaco en solucin en el equilibrio (que puede tardar minutos, horas o das para
alcanzar). En contraste, el tracto GI a menudo contiene agua, grasas, modificadores de pH, sales, agentes
tensioactivos, emulsionantes, enzimas y componentes de los alimentos que juntos determinan la
solubilidad GI eficaz, que puede ser significativamente diferente de la solubilidad en un tampn acuoso.
Esta composicin tambin cambia con el tiempo como el material se mueve a travs de las regiones de pH
variable (por ejemplo, el estmago al intestino delgado), en un estado alimentado o en ayunas, y con la
secrecin de enzimas pancreticas y sales biliares. Consideracin de estas variables adicionales ha
llevado al desarrollo de mtodos alternativos para evaluar la solubilidad y disolucin en medios
biorrelevantes tales como fluidos gastrointestinales simulados (Nicolaides et al, 1999;.. Dressman et al,
1998) y para sistemas de simulacin de disolucin compartimentadas (Parrott y Lave, 2002;. Gu et al,
2005).
La nica manera definitiva para establecer relevancia fisiolgica de los datos de disolucin in vitro es
realizar un estudio PK humana para correlacionar la velocidad de disolucin usando un mtodo dado con
el perfil PK resultante. Idealmente, una clara correlacin in vitro-in vivo (IVIVC) se puede hacer, pero en
muchos casos esto puede ser difcil de alcanzar. La clase BCS del frmaco puede ser usado para predecir
qu compuestos podran potencialmente lograr un IVIVC significativo. Clase I y III de frmacos, debido a
su alta solubilidad y disolucin rpida esperada, no se esperara mostrar IVIVCs significativas; Compuestos
de Clase IV exhiben tpicamente previsibilidad variable en IVIVCs debido al hecho de que la disolucin y / o
permeabilidad podran ser factores limitantes de la velocidad para la absorcin en funcin del compuesto
particular. Frmacos de Clase II, sin embargo, son ms propensos a exhibir estas relaciones ya que la
absorcin tiende a ser rpida, dejando la disolucin como el paso de control de velocidad en el proceso
(Amidon et al., 1995; Lennernas y Abrahamsson, 2005; Blume y Schug, 1999).
Concepto de Dosis Mxima absorbible
Una pregunta que a menudo planteada por los cientficos que disean nuevos candidatos a frmacos es
"cunto es suficiente?" Con respecto a la solubilidad y la permeabilidad de un compuesto. En el actual
clima de descubrimiento de frmacos, los criterios clave para la identificacin de candidatos clnicos
incluyen potente y selectivo de la unin a la diana de inters, seguridad adecuada, la falta de interacciones
CYP, y el perfil farmacocintico adecuado para conseguir el efecto clnico deseado. El concepto de dosis
mxima absorbible (MAD), utiliza la constante de velocidad de absorcin, tiempo de residencia en el
intestino delgado, el volumen intestinal, y la solubilidad (Johnson y Swindell, 1996). Este concepto
matemticamente ilustra una vez ms el principio bsico del BCS que los resultados de absorcin GI
pasivos de la interaccin de la permeabilidad y solubilidad. La cantidad mxima de medicamento que
podra esperarse para ser absorbido sobre la base de estos dos parmetros proporciona orientacin en
cuanto a si la solubilidad y la permeabilidad son adecuadas. Por ejemplo, para un frmaco con una
solubilidad de 10 mg / ml, la MAD prevista, suponiendo que no hay limitaciones debido a la absorcin
especfica de sitio, podra oscilar de 0.9mg (baja permeabilidad de frmacos) a 90 mg (frmaco de alta
permeabilidad). Por lo tanto, los medicamentos de baja dosis potentes o frmacos altamente permeables
pueden tolerar lo que puede parecer a primera vista que la solubilidad inaceptable.
Impacto de los mecanismos de transporte activo
Mecanismos de transporte activos son menos predecible que el transporte pasivo debido al requisito para
la unin a un ligando de la membrana celular. La participacin de los sistemas de transporte activo puede
llevar a conclusiones errneas en relacin con la permeabilidad de un frmaco si se asume un mecanismo

de difusin pasivo. Interaccin con otros medicamentos tambin son posibles entre los frmacos que se
transportan de forma activa, que puede dar lugar a cambios significativos en el comportamiento
farmacocintico tras la coadministracin. Grandes avances en el rea de mecanismos de transporte activo
se han hecho en los ltimos aos. En ensayos in vitro se utilizan ahora con frecuencia durante las primeras
etapas de desarrollo de frmacos para la deteccin de interacciones deseables e indeseables con
transportadores activos, sin embargo, se requiere ms trabajo para entender la naturaleza de los
transportistas y fundamentalmente su utilidad final para predecir y manipular el comportamiento de PK
(Kunta y Sinko, 2004).
1.1.5.3 Estrategias para Lograr la Meta Perfil farmacocintico
Aunque muchas de las propiedades biofarmacuticas estn determinadas por la estructura qumica del
compuesto, hay mltiples estrategias disponibles para la explotacin de las propiedades de cualquier
molcula dada para tratar de conseguir el comportamiento clnico deseado. La eleccin de los caminos a
explorar depende de la naturaleza y el alcance del problema de liberacin que hay que resolver. Por
ejemplo, si BA es pobre es causada por el metabolismo de primer paso, la liberacin a travs de una ruta
no oral puede producir niveles sanguneos suficientes para la actividad. Asimismo, PK no lineal causada
por interacciones con los sistemas de transporte activo no se resuelve mejorando la velocidad de
disolucin de la forma de dosificacin.
Ruta de Liberacin.
El perfil PK objetivo y efecto teraputico resultante (incluyendo inicio y la duracin de la actividad) de
cualquier frmaco estn influenciadas por la va de administracin. La dosificacin oral se prefiere
normalmente para un medicamento administrado crnicamente debido a la facilidad de dosificacin y la
aceptabilidad general de pacientes. Sin embargo, los compuestos limitados por la solubilidad,
permeabilidad, o el metabolismo de primer paso no pueden ser susceptibles a la ruta oral. Alternativas de
liberacin incluyen otras vas transmucosa o la administracin parenteral. Cada uno tiene sus propias
ventajas y limitaciones. La administracin intravenosa conduce a niveles sanguneos inmediatos y con
frecuencia se usa para tratar los sntomas agudos graves, como convulsiones o accidentes
cerebrovasculares. La absorcin rpida tambin se puede lograr por vas transmucosa no orales,
incluyendo nasal, sublingual, bucal, o por inhalacin (Chen et al., 2005; Shyu et al., 1993; Song et al.,
2004; Berridge et al, 2000.). El tratamiento local a travs de rutas ocular, inhalacin, nasal o vaginal puede
ser ventajoso en comparacin con la administracin sistmica debido al aumento de la potencia en el
objetivo y la disminucin de la toxicidad sistmica (Rohatagi et al., 1999). Adems, otras propiedades de la
molcula pueden dictar las rutas que son posibles. Por ejemplo, los frmacos de protenas / pptidos son
altamente susceptibles a la degradacin tras la administracin oral y no es probable que difundirse a travs
de la barrera intestinal menos por un transportador activo especfico. Como resultado de ello, estos
compuestos a menudo se dosifican por va parenteral, y ms amplia investigacin se llevan a cabo con las
rutas no orales y orales suplentes, entre ellos la inhalacin (Adessi y Soto, 2002). El metabolismo tambin
puede influir en la eleccin de la va de administracin. Los medicamentos que se someten a metabolismo
de primer paso pueden ser mucho ms biodisponible por rutas no orales tales como rectal, bucal, o nasal
(Hao y Heng, 2003; Song, 2004), lo que lleva los niveles de sangre para farmacolgicamente relevantes
que no pueden lograrse con la administracin oral dosificacin.
Modificacin qumica
Una alternativa a los enfoques de formulacin para modificar PK es la modificacin qumica. Un
profrmaco, por ejemplo, es un compuesto que ha sido diseado con un grupo funcional metablicamente
lbil que imparte caractersticas biofarmacuticas deseados. Los profrmacos por s mismos no son
farmacolgicamente activos pero revierten in vivo a la activemoiety ya sea a travs de mecanismos
enzimticos en la circulacin general o especfico de tejido o especfica qumica. Este tipo de estrategia se
ha utilizado en muchos differentways, incluyendo la modificacin de las propiedades fsico-qumicas para
mejorar la entrega (Varia y Stella, 1984; Pochopin et al., 1994; Prokai-Tatrai y Prokai, 2003), dirigido a una
enzima especfica o transportador (Yang et al., 2001; Han y Amidon, 2000; Majumdar et al., 2004), dirigida

por anticuerpo de objetivo (Jung, 2001), o dirigidos a genes focalizacin (Chen y Waxman, 2002; Lee et al,
2002). Aunque los enfoques y las aplicaciones son variadas, todas ellas estn racionalmente elegidos para
modificar una propiedad particular biofarmacutica mientras que confan en la generacin in vivo de la
molcula parental para obtener la respuesta farmacolgica deseada.
Aunque profrmacos han tenido xito en el logro de los objetivos de administracin de frmacos
destinados, tienen ciertas limitaciones. Ellos pueden inadvertidamente conducir a consecuencias no
deseadas si no se disea con una plena comprensin de los mecanismos fundamentales de
comportamiento biofarmacutico y farmacolgica del frmaco. Por ejemplo, una estrategia para aumentar
la BA oral de un frmaco poco soluble podra ser la de aadir un grupo funcional hidrfilo enzimticamente
lbil, tales como un aminocido o fosfato para modificar la solubilidad y/o velocidad de disolucin en el
lumen intestinal. Esto es lgico para un compuesto con buena absorcin, pero para los que la BA est
limitada por un mecanismo de solubilidad / disolucin. Sin embargo, una consecuencia no deseada puede
surgir si el proceso de absorcin lenta es limitante de la velocidad de aclaramiento sistmico (es decir,
Chancleta cintica) (Rowland y Tozer, 1989).En este caso, la constante de velocidad de eliminacin
terminal est efectivamente controlada por la velocidad de absorcin, y la alteracin en la velocidad de
absorcin a travs de la modificacin profrmaco podra desenmascarar un rpido aclaramiento sistmico
no reconocido previamente. Este caso tambin pone de relieve los riesgos en la interpretacin de los datos
de la administracin extravascular y la importancia de los datos por va intravenosa para determinar las
propiedades fundamentales de PK como el aclaramiento y volumen de distribucin. Otras consecuencias
no deseadas de profrmacos podran incluir la actividad farmacolgica del mismo profrmaco, alteraciones
metablicas o en vas de eliminacin, o interacciones frmaco-frmaco. Dicho esto, profrmacos tienen su
lugar en la caja de herramientas del cientfico farmacutico y se pueden utilizar en las circunstancias
adecuadas para que la utilidad clnica de un frmaco candidato.
Estrategias para mejorar la absorcin oral
Teniendo en cuenta la frecuencia de uso de la va de administracin oral y los mltiples factores, tanto
qumicos y fisiolgicos, que afectan a la absorcin oral, una enorme cantidad de investigaciones sobre
estrategias para mejorar la absorcin oral han sido y contina siendo realizadas. Un rea de investigacin
activa es la modificacin de la solubilidad y disolucin efectiva. Muchos de los supuestos con respecto a la
disolucin y el impacto sobre la absorcin oral se basan en un parmetro termodinmico tales como la
solubilidad de equilibrio. En realidad, el tracto GI es un sistema dinmico que tambin est altamente
influenciada por cintica, as como factores termodinmicos. El transporte pasivo del frmaco requiere un
compuesto para estar en solucin, y en algunos casos las velocidades de absorcin y extensin puede ser
mayor o menor que el previsto por los valores de solubilidad en equilibrio. En el entorno dinmico del tracto
GI, la solubilidad cintica, es decir, la concentracin de frmaco en solucin como una funcin del tiempo,
puede ser un indicador ms relevante del comportamiento de absorcin de la solubilidad de equilibrio,
teniendo en cuenta el marco de tiempo de disolucin in vivo y absorcin . Es importante destacar que, la
solubilidad cintica puede ser manipulado por el formulador para mejorar el rendimiento del producto de
drogas.
Comnmente utilizado enfoques para aumentar la solubilidad efectiva incluyen sistemas de alta energa
amorfas slidas, dispersiones de lpidos, soluciones de precipitacin-resistente, o sistemas micelares
(Verreck et al., 2004; Singhal y Curatolo, 2004; Dannenfelser et al., 2004; Leuner y Dressman , 2000).
Medicamentos amorfos son sistemas slidos de alta energa que son capaces de alcanzar los valores ms
altos de cintica de solubilidad (sobresaturacin) de lo que se esperaba de la solubilidad de equilibrio de
un material cristalino. Esta mayor solubilidad inicial puede ser suficiente para asegurar una mayor y ms
rpida absorcin de un medicamento con buena permeabilidad. Una precaucin con este enfoque es el
riesgo de que una forma ms termodinmicamente estable puede cristalizar en cualquier momento durante
el procesamiento o almacenamiento, y esto tendra un gran impacto en el rendimiento del producto in vivo.

Las soluciones o dispersiones en lpidos-basedmatrices Tambin se han evaluado ampliamente como

medios para mejorar BA oral. Presentando el frmaco en el tracto GI en solucin elimina la etapa de
disolucin, y excipientes basados en lpidos anfiflicos o se puede utilizar para mejorar la solubilidad y
velocidad de disolucin de un frmaco hidrfobo. Al igual que con sistemas de alta energa amorfos, un
riesgo con soluciones y dispersiones es el potencial para la conversin a una forma polimrfica menos
soluble en la forma de dosificacin con el tiempo dando lugar a posibles problemas de calidad. La adicin
de inhibidores de nucleacin tales como polmeros puede minimizar el potencial para la conversin de la
forma, pero el enfoque preferido es formular en un sistema que es termodinmicamente estable. Esto
requiere una deteccin exhaustiva de polimorfos y solvatos, pero incluso con un extenso cuerpo de
conocimientos sobre formas cristalinas conocidas, el potencial puede existir para nuevas formas de
comparecencia. El potencial para la precipitacin tras la dilucin en el tracto GI tambin debe ser
considerado para estos tipos de sistemas, y hay maneras de formular sistemas termodinmicamente
estables, tales como microemulsiones que son infinitamente diluibles en un entorno acuoso (Yang et al.,
2004; Ritschel, 1996). Los factores fisiolgicos que afectan a la estabilidad in vivo de las dispersiones y
otras formulaciones basadas en lpidos tambin deben ser considerados, ya que las enzimas tales como
lipasa pueden comprometer la utilidad de los sistemas de lpidos (Porter et al., 2004).
Liberacin Inmediata vs. Modificada.
Formas de dosificacin orales slidas de liberacin inmediata se disean tpicamente para desintegrarse
rpidamente y el API se disuelve rpidamente dando lugar a una absorcin rpida. Este tipo de estrategia
es ms til en aquellos casos en que los niveles de frmaco rpidos son deseables (por ejemplo, el alivio
del dolor), cuando la accin teraputica depende de la consecucin de altos valores de Cmax, o cuando la
seguridad no se vea afectada negativamente por los niveles en sangre de pico (es decir, el frmaco tiene
un alto ndice teraputico). Las formulaciones de frmacos se pueden modificar de muchas maneras para
modular (arriba o abajo) la velocidad de liberacin de frmaco para conseguir el perfil PK deseado. En el
mbito de los productos de liberacin inmediata, las estrategias que podran ser empleados incluyen
disminucin de las velocidades de desintegracin y disolucin con el fin de atenuar una alta Cmax o el uso
de micronizada o nano molida de la sustancia frmacolgica para aumentar el rea de superficie y
velocidad de disolucin. Formas de dosificacin de liberacin prolongada (oral, subcutnea, o
intramuscular) (Anderson y Sorenson, 1994) pueden utilizarse para modificar la velocidad de liberacin y la
duracin de accin para los compuestos con ms corto que la vida media deseados, o para disminuir la
frecuencia de dosificacin para mejorar el cumplimiento del paciente. Tecnologas para la liberacin
controlada o modificada son numerosos y deben adaptarse al frmaco y el perfil PK deseado. Estos
incluyen, pero no se limitan a erosionar lentamente matrices que liberan gradualmente el frmaco durante
todo el curso de trnsito GI; controlada por difusin o sistemas de accionamiento osmtico para aproximar
liberacin de orden cero; y formas de dosificacin con recubrimiento entrico, que tienen un recubrimiento
de barrera exterior que es estable bajo condiciones cidas pero se disuelve en el pH ms alto del intestino
delgado, la proteccin eficaz de un frmaco lbil en medio cido desde el entorno de bajo pH del
estmago. La eleccin de una tecnologa de entrega particular, est ligada a las propiedades del material y
las razones para explorar de liberacin modificada. Al igual que con todo lo dems que se ha discutido con
respecto a las propiedades Biofarmacia, no hay una plataforma de administracin de frmacos nico que
servir como una plantilla estndar para las formas de dosificacin de liberacin modificada.
Mientras que las opciones para la formulacin son numerosas, las opciones prcticas para cualquier
candidato especfico de frmacos son dictadas por las propiedades fsico-qumicas del frmaco y la dosis.
Como regla general, kit de herramientas del formulador de tecnologas de entrega es inversamente
proporcional a la dosis del compuesto. Transdrmica, inhalacin, y el transporte nasal se limitan a dosis en
el rango bajo de microgramos a miligramos a causa de la capacidad de transporte, mientras que la
administracin subcutnea e intramuscular estn limitados por el volumen de inyeccin y por lo tanto la
dosis y solubilidad. Mientras que el formulador puede trabajar para manipular el comportamiento del API en
el producto de frmaco para controlar el suministro, los parmetros de PK, en particular, la limpieza, la
distribucin, y el metabolismo, son propiedades intrnsecas del compuesto y no pueden ser fcilmente

manipulados directamente, es decir, sin algn tipo de modificacin qumica del frmaco candidato o la
coadministracin de compuestos que interfieren con los mecanismos biolgicos (por ejemplo, inhibidores
de la enzima).
1.2.
Papel de Biofarmacia en el Desarrollo de Medicamentos.
1.2.1. Importancia de la Biofarmacia en el proceso general de desarrollo.
Biofarmacia es un componente integral del ciclo de desarrollo global de un medicamento. La evaluacin
comienza durante el proceso de descubrimiento de frmacos, procede a travs de la seleccin compuesto,
eficacia preclnica y las pruebas de seguridad, desarrollo de la formulacin, los estudios de eficacia clnica,
y las etapas posteriores a la aprobacin. En cada etapa, los cientficos biofarmacuticas interactan con
colegas de varias disciplinas, incluyendo la qumica y la biologa de descubrimiento, evaluacin de
seguridad de los medicamentos, el desarrollo clnico, desarrollo de productos farmacuticos, asuntos
regulatorios, comercializacin y fabricacin.
1.2.2. Descubrimiento y Desarrollo preclnico: Seleccin de candidatos
La fase de desarrollo preclnico abarca aspectos tanto de descubrimiento de frmacos y desarrollo de
medicamentos. El proceso para identificar un candidato potencial de frmaco es un proceso iterativo, ya
que los cientficos de descubrimiento se esfuerzan para sintetizar compuestos candidatos con propiedades
ADME deseables, actividad adecuada y la potencia mxima en el objetivo previsto, el perfil de seguridad
mxima, y. La definicin de propiedades "deseables" ser variable teniendo en cuenta el objetivo
teraputico y clase de compuestos, pero los objetivos son tpicos para minimizar la frecuencia de
dosificacin, maximizar BA, evitar interacciones con los sistemas de transporte de flujo de salida (por
ejemplo, P-gp) y enzimas metablicas (CYPs), alcanzar el objetivo de rgano o tejido (particularmente
importante para la actividad del SNC), y evitar los efectos adversos (por ejemplo, para la oncologa
compuestos para maximizar la entrega al tumor y reducir al mnimo a los tejidos sanos). Dependiendo de la
accin teraputica deseada, la sangre destino de perfil concentracin-tiempo se debe considerar con
respecto a la Cmx, Tmx, AUC, el aclaramiento, la acumulacin, y la proporcionalidad de la dosis. Efectos
de especies son tambin una consideracin importante, ya que ADME a menudo puede ser especfico de
la especie y, por tanto, el rendimiento en los seres humanos puede no ser fcilmente predecible a partir de
los datos en animales.
tcnicas In vitro / ex vivo para evaluar las propiedades ADME incluyen el panorama de CYP In vitro para
evaluar el potencial para los pasivos metablicas e interacciones medicamentosas, pantallas
transportadoras contra objetivos conocidos y bombas de eflujo, el metabolismo in vitro en presencia de
microsomas de hepatocitos o aislados (varias especies para evaluar diferencias entre especies), y el
transporte a travs de sistemas de modelos de cultivo celular como sustitutos para el transporte de
membrana pasiva. Estos panoramas se utilizan para eliminar a candidatos con un alto potencial para
pasivos ADME que podran afectar negativamente a la utilidad en un entorno clnico. Estudios ADME
preclnicos in vivo utilizando diversos modelos animales tambin son necesarios para evaluar la sangre
perfiles concentracin-tiempo, AUC, BA, Cmax, tmax, dosis de proporcionalidad, la acumulacin tras dosis
mltiples o induccin enzimtica. La entrega por va intravenosa es necesaria para determinar BA
absoluta, el aclaramiento, y el volumen de distribucin. Estudios especializados pueden ser diseados para
comprender mejor los mecanismos fundamentales de la absorcin intestinal, incluyendo la canalizacin de
los conductos biliares para buscar la excrecin biliar y la vena porta estudios para evaluar el grado de
absorcin y el metabolismo de primer paso.
Las propiedades fsico-qumicas del frmaco candidato, tales como la solubilidad, la estabilidad y la
lipofilia, influyen en el rendimiento in vivo y se deben considerar por cualquier candidato de frmaco
(Venkatesh y Lipper, 2000). La solubilidad afecta a la eleccin de la dosificacin de vehculo utilizado en
los ensayos preclnicos y es a menudo un reto importante, con muchos candidatos a frmacos que tienen
una solubilidad en el mejor bajo rango de g / ml y que requieren disolventes no acuosos para la
administracin. En algunos casos, los efectos farmacolgicos resultantes del vehculo de dosificacin

pueden llegar a ser dependiente de la dosis o confundir los resultados in vivo. Estabilidad de los
compuestos es otro factor que debe ser evaluado como que afecta a la integridad del material que se est
dosificando, lo que potencialmente podra conducir a la generacin de productos de degradacin con la
accin farmacolgica distinta o toxicidad, y tambin afecta a la manipulacin y la vida til de un producto
farmacutico. Al igual que con la solubilidad, criterios estndar para la estabilidad aceptable son difciles de
definir absolutamente. Los requisitos especficos se definen en funcin de la va de administracin, las
preocupaciones de seguridad con los productos de degradacin, y el potencial para la estabilizacin del
frmaco en una formulacin usando excipientes adecuados.
A menudo se refiere como "capacidad de desarrollo" o "farmacobilidad," estos criterios biofarmacuticos se
han convertido cada vez ms importante en la eleccin de candidatos a frmacos (Sun et al., 2004).
Aunque el logro de alta potencia in vitro objetivo crticos, compuestos muy potentes con rendimiento malo
biofarmacutica puede no ser capaz de lograr el efecto teraputico deseado en condiciones de dosificacin
prcticos. Como se discuti anteriormente, no existe un conjunto de criterios estndar para los candidatos
desarrollables, sino ms bien el paquete completo de datos debe ser evaluada por todo el equipo del
proyecto a fin de que considere la posibilidad de todos los factores relacionados entre s y puede decidir en
ltima instancia si un compuesto particular y especfica actividad de unin selectivo del receptor tambin
tiene potencial para ser un agente teraputico seguro y eficaz para el tratamiento de una enfermedad en
un paciente. Adems, el rea teraputica y la necesidad mdica influyen en las recomendaciones sobre los
candidatos desarrollables (por ejemplo, frecuencia de dosificacin). Por ejemplo, la dosificacin de cuatro
veces al da puede ser aceptable para una enfermedad mortal para la que ningn otro tratamiento est
disponible, si bien puede no ser aceptable para un uso de medicacin crnica para la cual el cumplimiento
del paciente es fundamental.
1.2.3. Desarrollo preclnico: Preparacin para la Fase I Estudios Clnicos.
Una vez que se elige un candidato a frmaco para el desarrollo clnico, se lleva a cabo la evaluacin
biofarmacutica adicional para aprovechar los conocimientos y la experiencia existentes. Un candidato
clnico debe ser probado en los estudios formales de seguridad en mltiples especies animales con el fin
de establecer un perfil de seguridad y proporcionar orientacin sobre la eleccin de las dosis clnicas. Para
estos estudios, el intervalo de dosis es tpicamente mucho mayor que la esperada para ser utilizado en los
seres humanos, y este aspecto ofrece algunos retos especficos con respecto a la dosificacin y la
proporcionalidad de la dosis. Soluciones son altamente deseables para la dosificacin, ya que son
sistemas homogneos que son fciles de administrar a los animales (particularmente roedores), flexibilidad
oferta dosis, y tienen el potencial para maximizar la exposicin in vivo al evitar problemas con la disolucin.
Sin embargo, compuestos poco solubles pueden carecer de suficiente solubilidad para preparar soluciones
muy concentradas, y vehculos no acuosos farmacuticamente aceptables o suspensiones deben ser
utilizados si un vehculo lquido es necesario. Independientemente de la formulacin utilizada, la exposicin
maximiza en estos estudios es importante. Debido a las altas dosis que pueden ser utilizados para
establecer mltiplos de seguridad en relacin con las dosis clnicas, existe la posibilidad de saturar los
mecanismos de transporte que conducen a la disminucin de la exposicin en relacin con el aumento de
la dosis. Saturacin de los procesos metablicos tambin podra dar lugar al problema opuesto con los
aumentos repentinos en la exposicin relativa con aumento de la dosis.
Estudios Biofarmacuticos Preclnicos in vivo tambin pueden llevarse a cabo, si es necesario, para
evaluar el rendimiento relativo en vivo de las diferentes formas del API (incluyendo cidos libres / bases,
sales, polimorfos) y formulaciones. Como se discuti anteriormente, la exposicin puede ser afectada
significativamente por la solubilidad y velocidad de disolucin, que a su vez estn influenciados por la
forma de la sustancia de frmaco y la formulacin utilizada. En disolucin in vitro es un primer paso en la
deteccin de formas API y formulaciones clnicas potenciales. Desde la perspectiva de la formulacin, el
cientfico puede estar interesado en las diferencias relativas en la exposicin entre dos tipos diferentes de
formulaciones (por ejemplo, solucin frente a la tableta, o tableta vs cpsula llena de lquido) con el fin de
dar una idea de los factores crticos que afectan el desempeo para ese compuesto particular.

Previsibilidad absoluta de rendimiento del medicamento en los seres humanos sobre la base de datos de
los animales no es posible teniendo en cuenta las diferencias en el metabolismo y la absorcin de una
especie a otra. Sin embargo, los panoramas preclnicos son tiles para la evaluacin de las rdenes de
rango y hacerse una idea de la importancia de factores como el tamao de las partculas o de tipo forma
de dosificacin. Una consideracin adicional para la fase I de estudios clnicos es la relacin entre las
formulaciones utilizadas en la seguridad y los estudios clnicos y su respectivo comportamiento PK ya que
los datos de los estudios preclnicos de seguridad son fundamentales para definir el plan de desarrollo
clnico inicial y comenzar dosis clnica (que se determina basado en los mltiplos de seguridad relativos
establecidos en los estudios preclnicos de seguridad).
1.2.4. Desarrollo Clnico Temprana
Los objetivos principales en el desarrollo clnico temprano son establecer la seguridad, PK, y
farmacodinmica, y tambin para proporcionar orientacin sobre un rango de dosis que se espera que sea
eficaz, en los estudios, tanto de dosis nica y de dosis mltiples. El rango de dosis para los estudios de
Fase I es por lo general bastante amplio debido a las incertidumbres con respecto a la escala entre
especies y la falta de previsibilidad en base a los datos preclnicos. Los perfiles de tiempo de concentracin
de frmaco en plasma se utilizan para determinar AUC, la vida media, Cmax, tmax, proporcionalidad a la
dosis, y la extensin de la acumulacin tras dosis mltiples. En ausencia de datos de PK de la
administracin intravenosa, la interpretacin de los datos farmacocinticos de una ruta de dosificacin
intravenosa no debe hacerse con cuidado para evitar conclusiones errneas.
Dos tipos generales de estudios biofrarmacuticos a menudo se realizan con el fin de evaluar la
comparabilidad y la idoneidad de los productos para su uso clnico previsto. Un estudio de BA relativa es
una comparacin relativa de dos o ms formulaciones con respecto a las propiedades PK, normalmente
AUC, Cmax, tmax y la vida media. Este tipo de estudios de BA se hacen generalmente temprano en el
ciclo de desarrollo de un medicamento antes de una importante experiencia ha sido adquirida en sujetos
humanos, normalmente para evaluar el rendimiento relativo de una nueva formulacin en comparacin con
una referencia. Por ejemplo, una forma de dosificacin en solucin puede ser usada para estudios debido
a la necesidad de flexibilidad para la dosificacin de la fase I, pero con el tiempo se desea un cambio a una
forma de dosificacin slida. Con el fin de comparar la exposicin relativa de cada formulacin a una dosis
dada (o rango de dosis), un estudio cruzado de dos BA manera se podra realizar en un pequeo nmero
de sujetos y el BA de la formulacin de prueba relativa determinada para la formulacin de referencia. No
Debido al nmero limitado de temas usados en este tipo de estudio, el estudio tiende a ser suficientemente
alimentado para establecer la equivalencia estadstica entre diversas formulaciones, pero los datos pueden
ser utilizados para guiar las decisiones de desarrollo o para apoyar un cambio de formulacin en un nopivote estudio clnico. Estudios de BA relativas tambin pueden utilizarse para evaluar el efecto de una ruta
alternativa de la administracin en el perfil PK del frmaco, evaluar variables de producto de frmaco (por
ejemplo, tamao de partcula del API) en el rendimiento clnico o para la deteccin de efectos de los
factores fisiolgicos (alimentado vs. ayunas, los efectos del pH gstrico) que afectan a la absorcin del
frmaco.
Otro tipo de estudio que puede llevarse a cabo en el curso del desarrollo de medicamentos es un estudio
BA absoluta, que es una comparacin de AUC de una formulacin de prueba a la va intravenosa, que se
considera que tiene un BA de 100%. Este tipo de estudios son todava extremadamente valioso no siempre
se hace debido a las limitaciones relacionadas con la viabilidad de desarrollar una formulacin intravenosa
de una sustancia medicamentosa altamente insoluble.
Un estudio de bioequivalencia, por otra parte, es un tipo distinto de un estudio de BA con el objetivo de
evaluar la equivalencia estadstica entre los diferentes grupos de tratamiento. Estos estudios se realizan
tpicamente en o antes de una etapa de desarrollo en la que se generan los datos clnicos para establecer
la eficacia del frmaco. Los criterios para establecer la bioequivalencia son mucho ms estrictas que con
un estudio de BA relativa y pueden incluir una evaluacin estadstica de los parmetros farmacocinticos

incluyendo AUC, Cmax, tmax, y la vida media. El nmero de sujetos necesarios para este tipo de estudio
es mayor que la requerida para un estudio de BA relativa. El nmero real para cualquier candidato
individual del medicamento depende de la potencia estadstica deseado, as como la varianza de las
medidas (por ejemplo, AUC). Por ejemplo, un frmaco con un alto grado de variabilidad en la AUC
requerira ms sujetos para determinar la bioequivalencia de un frmaco con menos variabilidad, y el
deseo de un mayor grado de confianza estadstica en los resultados (potencia del estudio) tambin
requerira la inclusin de un mayor nmero de sujetos. Pueden llevar a cabo los estudios de
bioequivalencia para cambiar una formulacin durante un estudio clnico de fase III, para establecer la
equivalencia de un producto genrico para el producto de marca respectiva, o de apoyo a la fabricacin
cambia posterior a la aprobacin (FDA, 1995; FDA, 2000).
Los estudios farmacocinticos tambin se hacen en las diversas etapas del proceso de desarrollo de
frmacos para evaluar factores distintos de la formulacin que podran afectar el comportamiento
fisiolgico de un medicamento. Como se mencion anteriormente, el tracto GI es un sistema complejo que
incluye no slo a las membranas biolgicas, sino tambin sales de fluido, modificadores del pH, alimentos,
enzimas, y biliares. La interaccin de estas variables puede alterar la manera en que un frmaco se
absorbe de una forma de dosificacin. Estudios PK para evaluar los efectos de la comida (en ayunas vs
comida alta o baja en grasa) se utilizan para determinar si las restricciones relativas a la necesidad de
dosificacin hora de la comida que se incluirn en la etiqueta de un producto farmacutico. Dosificacin
con una comida puede afectar la absorcin, ya sea positiva o negativamente, dependiendo de la
naturaleza del frmaco y el mecanismo de interaccin. Por ejemplo, una comida rica en grasas o la
secrecin de sales biliares en el intestino delgado pueden servir para solubilizar un frmaco lipdica. El pH
GI tambin puede ser alterado en la presencia de alimentos y potencialmente podra afectar la
desintegracin / disolucin de un API sensible al pH.
El pH en el tracto GI no slo puede ser afectada por los alimentos, sino tambin por las diferencias
fisiolgicas entre los pacientes (pH normal del estmago vara normalmente entre pH 1 y 5) o la
administracin concomitante de agentes modificadores del pH (Lui et al., 1986). La discusin anterior de
ionizacin compuesto y la absorcin destaca la necesidad de comprender y controlar los efectos de pH que
influyen en las velocidades de disolucin y absorcin. Para los compuestos con potencial para mostrar la
absorcin dependiente del pH, un estudio PK en humanos para evaluar el efecto de la modificacin del pH
(por ejemplo, usando antes de la administracin de un antagonista de los receptores H2) en el AUC y
Cmax puede ser apropiado. Estos estudios PK para el panorama para los efectos del pH se pueden
realizar estudios preclnicos en animales, y/o durante el desarrollo clnico. Los datos de un estudio de este
tipo se puede utilizar para guiar la optimizacin de formulaciones adicionales para minimizar el pH de
responsabilidad.
Un estudio de interaccin frmaco-frmaco es otro tipo de estudio PK clnico que se realiza normalmente
en un frmaco candidato clnico para evaluar los efectos de la administracin concomitante de otros
frmacos sobre el comportamiento de PK del frmaco de inters. Las interacciones pueden surgir debido a
factores metablicos (interacciones enzima CYP450, induccin) o la competencia por un transportador
activo. Los resultados de los panoramas in vitro pueden utilizarse para evaluar el riesgo de las
interacciones entre medicamentos debido a un CYP-mecanismo relacionado y disear estudios clnicos
significativos de interaccin frmaco-frmaco.
Una variedad de estudios PK especializados adicionales se puede realizar para evaluar las diferencias en
la fisiologa en poblaciones especiales en el rendimiento del producto de drogas. Ejemplos de poblaciones
especiales incluyen a los nios, pacientes con insuficiencia renal y ancianos, en los que la PK puede ser
alterado de manera significativa en relacin con los sujetos humanos adultos tpicos basados en
diferencias en el metabolismo y el aclaramiento. En estas poblaciones, la dosis y / o regmenes de
dosificacin puede ser necesario ajustar para tener en cuenta las diferencias.

Durante las primeras fases de desarrollo de frmacos, se llevan a cabo numerosos estudios para construir
una comprensin fundamental de la naturaleza cualitativa y cuantitativa de lo que el cuerpo hace a un
frmaco (PK), adems de lo que el frmaco hace al cuerpo (seguridad y eficacia). El conocimiento
Biofarmacutico adquirido en el desarrollo temprano se puede utilizar como una base para el diseo de
ensayos clnicos de eficacia. Una comprensin fundamental de las propiedades Biofarmaceuticos
temprano en el proceso de desarrollo de frmacos permite el desarrollo cientfico para evaluar un conjunto
completo e integrado de datos y diseo de estrategias de desarrollo que sean significativos y apropiados
para cualquier compuesto individual.
1.2.5. Desarrollo Clnico Avanzado
Como un compuesto se mueve de la Fase I a la Fase II y, finalmente, en la Fase III, los objetivos del
programa de desarrollo clnico evolucionan a partir sobre todo de seguridad y PK con la seguridad y la
eficacia. Los datos recogidos durante los estudios anteriores se utilizan para definir un intervalo de dosis
teraputicas potencialmente eficaces y un rgimen de dosificacin, se determinarn las poblaciones
especiales de pacientes, y guiar a la seleccin de un producto de frmaco que se utiliza en los estudios
clnicos pivotales para registro. Como resultado, los enfoques Biofarmacuticos cambian de un estudio
exploratorio a un paradigma registracional en el que el objetivo es establecer la consistencia, robustez, y la
previsibilidad de las formulaciones.
Teniendo en cuenta la discusin anterior de la dependencia de la eficacia en PK y la dependencia PK en la
formulacin, los cambios en propiedades crticas de una sustancia frmaco o formulacin pueden tener
consecuencias para un estudio clnico (Ahr et al., 2000). Los estudios PK llevados a cabo en la Fase I y II
se utilizan para establecer un cuerpo de conocimientos que rodean las propiedades intrnsecas del agente
medicinal (por ejemplo, de aclaramiento), as como la dependencia del rendimiento en el producto real
utilizado. Dado que el resultado de PK y estudios clnicos depende del producto utilizado, cualquier cambio
en ese producto debe estar debidamente calificados para establecer su aceptabilidad para su uso en la
clnica. La definicin de "cualificacin" en este sentido es consistente con la mayor parte de la discusin
aqu: depende del frmaco y el cuerpo dispone de conocimientos acerca de los frmacos y sus
formulaciones. Si un IVIVC se ha establecido, la equivalencia de disolucin puede ser suficiente; para un
frmaco de Clase I, la demostracin de disolucin rpida y completa en todo el rango de pH fisiolgico
puede servir para calificar a una nueva forma de dosificacin. Para los medicamentos de la Clase II y IV,
calificacin en un estudio de bioequivalencia antes de su uso en un estudio clnico a gran escala puede ser
necesario. El diseo del estudio se vera impulsada por la extensin de la experiencia clnica adquirida con
un producto frmaco dado y el grado de cambio en el producto. El cambio de una cpsula a la forma de
dosificacin de comprimido es un cambio significativo que probablemente requerira un estudio de
bioequivalencia, mientras que la adicin de un revestimiento no funcional para la facilidad de deglucin no
se puede considera ser suficientemente impactante para afectar el rendimiento del producto.
1.2.6. Consideraciones posteriores a la aprobacin
Como un producto procede a travs del proceso de registracional y en la fabricacin comercial,
consideraciones adicionales con respecto a la biofarmacia surgen. A la aprobacin del producto se basa en
la evidencia de que un medicamento es seguro y eficaz cuando se administra de acuerdo con la etiqueta
del producto. Luego de la revisin de un inserto de producto u otra documentacin de referencia, el lector
encontrar una amplia discusin de las propiedades del producto del medicamento, incluyendo detalles
sobre los ingredientes, forma de dosificacin, fortalezas disponibles, y las propiedades farmacocinticas,
adems de las indicaciones y la informacin de dosificacin. Una vez que un producto ha sido aprobado
por una agencia reguladora, cualquier cambio en la formulacin, proceso de fabricacin o en el sitio, o
rgimen de dosificacin deben ser evaluados para el impacto sobre el comportamiento biofarmacutico.
Guas reguladoras estn disponibles que discuten los requisitos para apoyar un cambio de fabricacin
posterior a la aprobacin, en la medida de que dependen de la alcance de la modificacin prevista. Por
ejemplo, un cambio menor puede requerir el patrocinador para informar a la agencia reguladora antes de

su implementacin, y un cambio ms significativo podra requerir datos humanos PK, la presentacin de

otros datos de apoyo, y la revisin de la agencia para asegurar que los cambios no afectan el desempeo
del frmaco en los seres humanos. Inherente a esta evaluacin es la suposicin de que la equivalencia
farmacocintica ser predictivo de equivalencia clnica.
Otra fuente importante de cambio en un entorno posterior a la aprobacin es mejoras o ampliaciones de
productos, incluyendo diferentes formas de dosificacin (por ejemplo, cpsulas a tableta o lquido oral),
nuevas fortalezas, de liberacin modificada (por ejemplo, para una dosificacin menos frecuente para
mejorar el cumplimiento del paciente), o rutas alternativas de administracin (por ejemplo, la adicin de
una forma de dosificacin inyectable para su uso como una dosis de carga o para uso de emergencia, o
inyeccin de depsito de accin prolongada). Los requisitos de datos para estos nuevos productos varan.
Un cambio a una nueva forma de dosificacin slida oral puede requerir una demostracin de
bioequivalencia, mientras que una nueva va de administracin puede requerir seguridad adicional
humano, PK, y los datos de eficacia. El perfil biofarmacutico de un medicamento en particular es uno de
los determinantes importantes en el diseo de los estudios utilizados para apoyar la aprobacin de mejoras
del producto.
1.2.7. Consideraciones Regulatorias
En todo el mundo, numerosos organismos reguladores son responsables de garantizar la seguridad,
calidad y eficacia de los medicamentos. Se han logrado avances significativos en los ltimos aos hacia la
armonizacin de los requisitos de la normativa reguladora a travs de la labor del Consejo Internacional de
Armonizacin (ICH). Este trabajo contina, y tambin hay un cambio de paradigma en curso en los EE.UU.
FDA respecto CMC paquetes regulatorios y las revisiones de las agencias. El paradigma regulatorio CMC
est evolucionando hacia un sistema haciendo hincapi en el establecimiento de la comprensin
fundamental de los atributos de calidad de productos crticos, que son los aspectos crticos del producto
farmacutico que impactan el rendimiento en el paciente y puede ser influenciada por la robustez del
proceso de fabricacin. El nuevo proceso reconoce que el concepto de calidad de los productos debe
basarse en la relevancia clnica, y la discusin previa ha puesto de manifiesto la relevancia de biofarmacia
en el rendimiento clnico. Es importante destacar que la base de biofarmacia conocimiento contribuye a la
creacin de un producto de "espacio de diseo", que refleja los rangos de mltiples propiedades de los
materiales, interrelacionados y parmetros de fabricacin en el que el rendimiento del producto aceptable
est asegurada con un alto grado de confianza.
1.3.

Resumen.

La discusin anterior pone de relieve los principios fundamentales de la biofarmacia y se ilustra ejemplos
de su aplicacin en el proceso de desarrollo de frmacos. El nivel actual de entendimiento cientfico del
campo es importante pero contina expandindose. La naturaleza de las molculas de frmaco y tipos de
problemas encontrados durante el desarrollo son diversos, por lo que no existe un enfoque estndar que
se puede aplicar a cada compuesto. Sin embargo, como el estado de conocimiento aumenta, el cientfico
biofarmacutica vuelve ms capaz de aplicar las herramientas adecuadas para cualquier compuesto. Una
buena comprensin cientfica de los principios fsico-qumicos, PK, y fisiologa, as como la integracin de
estas reas es clave para el desarrollo eficiente de productos de calidad para el beneficio de los pacientes.

CAPTULO 2.
PROPIEDADES MOLECULARES Y FSICO-QUMICAS QUE IMPACTAN EN LA ABSORCIN ORAL DE
FRMACOS.
2.1. Introduccin
La administracin oral sigue siendo considerada como la ruta ms comnmente aceptada de la
administracin de frmacos que ofrece numerosas ventajas, incluyendo la comodidad, la facilidad de
cumplimiento, y el costo-efectividad. No es sorprendente que la biodisponibilidad oral deseable es una de
las consideraciones ms importantes para el xito del desarrollo de molculas bioactivas. La mala
biodisponibilidad oral influye en el rendimiento de frmacos y conduce a una alta variabilidad intra e interpaciente.
La llegada de la qumica combinatoria y anlisis de alto rendimiento en los ltimos aos han dado lugar a
cambios desfavorables en las propiedades moleculares y fisicoqumicas de los frmacos candidatos.
Ganando una comprensin suficiente de las propiedades que afectan la biodisponibilidad oral se ha
convertido de vital importancia en el diseo de nuevos frmacos candidatos y formulaciones que pueden
ofrecer ellos con xito (Curatolo, 1998).
En los ltimos aos, ha habido numerosos intentos de predecir las propiedades fisicoqumicas que son
ms deseables para un buen candidato a frmaco. El anlisis de las estructuras de los frmacos
administrados por va oral, y de candidatos a frmacos, como por primera vez por Lipinski y sus colegas
(1997), ha sido la gua principal para correlacionar las propiedades fsico-qumicas con xito candidatos de
desarrollo de frmacos. Tambin se han analizado las diferencias de tiempo relacionados en las
propiedades fsicas de los frmacos orales (Wenlock et al., 2003).Estos anlisis han dado lugar a varios
conjuntos de normas relativas a lipofilicidad, peso molecular (MW), el nmero de donantes de enlaces de
hidrgeno y aceptores, superficie polar, y la rigidez molecular como se indica por el nmero de enlaces
rotables (Vieth et al., 2004).
Si bien estas normas proporcionan una buena orientacin en el diseo molecular y producir optimizacin,
los avances en la comprensin de las causas de la baja biodisponibilidad oral han dado lugar a mejoras
significativas en tecnologas de administracin de frmacos.
2.2. Propiedades Moleculares y fsico-qumicas que Impactan en la Absorcin Oral
2.2.1. Peso Molecular, Log P, el nmero de H - enlace donantes y aceptantes, superficie polar, y el
nmero de enlaces rotativos.
En los ltimos aos, muchos anlisis estadsticos detallados han sido reportados con el objetivo de tener
un conocimiento detallado de las propiedades a nivel molecular que son importantes para la
biodisponibilidad oral ptima. Lipinski y colegas (1997) introdujo el llamado "regla 5", que afirma que la

mala absorcin o permeacin es ms probable cuando el MW es superior a 500; el log P es superior a 5;

los donantes de enlaces de hidrgeno son ms de 5; y los aceptores de enlaces de hidrgeno son ms de
10.
Ms recientemente, Veber et al. (2002) encontraron que el rea superficial polar y la flexibilidad molecular
son predictores importantes de la buena biodisponibilidad oral, curiosamente independiente de MW.
Despus de analizar los resultados medidos biodisponibilidad oral en ratas durante ms de 1.100
candidatos a frmacos estudiados en SmithKline Beecham, encontraron una influencia positiva inesperada
de aumentar la rigidez molecular tal como se mide por el nmero de enlaces rotables y el impacto negativo
esperado de aumento de la superficie polar. La figura 2.1 muestra la fraccin de compuestos con una
biodisponibilidad oral de 20% o mayor en funcin de MW y el recuento de unin giratoria. Es claro que el
efecto de la rigidez molecular en la biodisponibilidad oral es bastante independiente de MW.

Dado que los principales contribuyentes a la superficie polar son donantes de enlaces de hidrgeno o
aceptantes y tambin la cuenta de enlaces rotativos en general aumenta con MW, estos resultados siguen
siendo consistentes con la regla de 5. Sin embargo, estos resultados sugieren que el diseo candidato
dirigido en la flexibilidad y la reduccin de la superficie polar sin tener que reducir MW podra todava tener
xito en el logro de una alta biodisponibilidad oral.
Desde expectativas de candidatos a frmacos a medida para las dianas farmacolgicas han cambiado
significativamente en los ltimos aos, hacer las caractersticas necesarias para la administracin oral
tambin cambian? Varios anlisis estadsticos de ms de 1000 frmacos comercializados indican que MW
inferior, equilibrada log P, y una mayor rigidez siguen siendo importantes caractersticas de molculas de
frmacos orales (Wenlock et al., 2003). Cuando las propiedades fsico-qumicas de los frmacos orales en
diferentes fases de desarrollo clnico se comparan con los que ya estn comercializados (Fig. 2.2), es
interesante que el significa MW de frmacos administrados por va oral en desarrollo disminuye en fases
posteriores y poco a poco converge hacia el MW promedio de medicamentos orales comercializados. Es
evidente que los compuestos ms lipoflicos consiguen suspenderse desde el desarrollo, lo que sugiere
que las propiedades fsico-qumicas estn ntimamente ligadas a control fisiolgico.

Para garantizar que estas propiedades similares de los frmacos son parte del diseo de frmacos, los
enfoques para hacer frente a "capacidad de desarrollo" de frmacos han hecho hincapi en la ltima
dcada (Kerns y Di, 2003; Huang y Tong, 2004;. Borchardt et al, 2006). Las reglas empricas, como la
regla de 5 son ampliamente aplicadas por muchas compaas farmacuticas como un sistema de alerta
para los compuestos con potenciales problemas de solubilidad y permeabilidad. Desde conseguir
optimizacin a menudo conduce a nuevos aumentos en el tamao molecular y la complejidad estructural,
el control de las propiedades moleculares dentro del dominio similar al frmaco, mientras que la
optimizacin de la eficiencia de unin con buena selectividad para el objetivo deseado siguen siendo un
reto importante para el diseo de frmacos.
2.2.2 Quiralidad.
El impacto de la estereoqumica en la biodisponibilidad de molculas del frmaco se ha destacado por
Jamali (1992). Tpicamente, estereoismeros tienen propiedades fsico-qumicas muy similares, y los
procesos de pasivos como la difusin a travs de la membrana gastrointestinal no se rigen por ningn
mecanismo enantioselectivos especficos. Sin embargo, el proceso de absorcin del frmaco es probable
que sea estereoespecfica cuando es mediada por molculas portadoras. Adems, cuando se utilizan
excipientes quirales en la formulacin de enantimeros, la interaccin entre ellos puede resultar en una
liberacin estereoselectiva de la forma de dosificacin (Duddu et al., 1993). Muchos frmacos
enantioselectivas suelen ser comercializados en forma de racematos, aunque sus beneficios teraputicos
se atribuyen slo a enantimeros especficos.
2.2.3. Disolucin.
La disponibilidad de un frmaco en el cuerpo depende de su capacidad para disolverse en los fluidos
gastrointestinales (GI). Si la velocidad de disolucin es el paso limitante de la velocidad en la absorcin del
frmaco, cualquier factor que afecte a la velocidad de disolucin tendr un impacto sobre la
biodisponibilidad.
La velocidad de disolucin de suspensin, frmacos poco solubles de acuerdo con el modelo de la capa de
difusin bien conocido, modificado ecuacin de Noyes-Whitney (Horter y Dressman, 1997; Nystrom, 1998)
es el siguiente:

donde D es el coeficiente de difusin, h es el espesor de la capa de difusin en la interfase lquido-slido, A

es el rea superficial del frmaco expuesto a los medios de disolucin, v es el volumen de los medios de
disolucin, Cs es la concentracin de un saturada solucin del soluto en el medio de disolucin a la

temperatura experimental, y C es la concentracin de frmaco en solucin en el tiempo t. La velocidad de

disolucin viene dada por dc / dt.
Segn este modelo, la velocidad de disolucin es una funcin de:
solubilidad de frmacos.
El transporte difusional de molculas disueltas de distancia de la superficie slida a travs de una regin
delgada de disolvente ms o menos estancada que rodea las partculas de frmaco
El rea de superficie slida que es efectiva en contacto con el disolvente
Las propiedades fisicoqumicas que influyen en la cintica de disolucin del frmaco pueden ser atribuidos
a sus efectos sobre uno o ms de estos factores.
2.2.4. Solubilidad.
La solubilidad es una de las propiedades ms importantes que afectan la biodisponibilidad debido a su
papel en la disolucin. Es uno de los dos factores que definen el sistema de clasificacin biofarmacutica
(BCS) (Amidon et al., 1995).
Antes de la llegada de la qumica combinatoria y anlisis de alto rendimiento a finales de 1980 y principios
de 1990, la mayora de los compuestos que se consideraron poco soluble tenan solubilidad en el intervalo
de 10-100 mg / ml (Lipinski et al., 1997). Prcticamente, ningn frmaco comercializado tena solubilidad
por debajo de 10 mg / ml. Hoy en da, los compuestos con solubilidad en el intervalo de 1-10 mg / ml e
incluso <1 mg / ml son muy comunes. Tener una buena comprensin de los factores que afectan a la
solubilidad es crucial para nuestra capacidad para hacer frente a las deficiencias en la formulacin
causados por una mala solubilidad.
2.2.4.1 Definicin de Solubilidad
Sobre la base de la definicin oficial de la IUPAC, Lorimer y Cohen-Adad (2003) define la solubilidad, ms
recientemente, en trminos ms amplios:
La solubilidad se define como la composicin analtica de una mezcla o solucin que est saturada con
uno de los componentes de la mezcla o solucin, expresada en trminos de la proporcin del componente
designado en la mezcla o solucin designada.
El trmino "saturado" implica equilibrio con respecto a los procesos de disolucin y cristalizacin para la
solubilidad de un slido en un lquido, y de transferencia de fase para la solubilidad de un lquido en otro
lquido. El equilibrio puede ser estable o metaestable, es decir, la composicin de un sistema puede
mantener un valor particular para un largo tiempo, sin embargo, puede cambiar repentinamente o
gradualmente a un estado ms estable si se somete a una perturbacin especfica. Por ejemplo, el slido
puede ser amorfo y puede convertirse a una forma cristalina ms estable, con lo que el sistema desde un
equilibrio metaestable a uno estable.
En la literatura farmacutica reciente, los trminos "solubilidad de equilibrio" y "de solubilidad cintica" se
utilizan a menudo para los sistemas con equilibrios estables y metaestables, respectivamente (Lipinski et
al., 1997; Huang y Tong, 2004;. Borchardt et al, 2006) .
2.2.4.2 Factores que contribuyen a la mala solubilidad acuosa
Hay dos factores principales que rigen la solubilidad acuosa son el calor de solvatacin y calor de fusin
(Grant y Highuchi, 1990; Jain y Yalkowsky, 2000). El coeficiente de particin octanol / agua (log P) es una
buena medida de la energa de solvatacin, que es la energa asociada con la disolucin de soluto en el
agua. Compuestos lipoflicos no les gusta interactuar con el agua, por lo que el calor de solvatacin es
pequea y no es suficiente para superar los fuertes enlaces de hidrgeno entre las molculas de agua, lo
que lleva a una mala solubilidad. Si el compuesto es cristalino, la energa adicional, caracterizada como

calor de fusin, tambin se requiere para liberar la molcula de su red cristalina antes de que pueda
disolver. Punto de fusin es la propiedad que es ms til en trminos de la caracterizacin de las
interacciones de embalaje de cristal. Los compuestos con alto punto de fusin y de gran calor de fusin
tendrn una mala solubilidad acuosa a menos que este gran calor de fusin es superado por el calor de
solvatacin.
Muchos mtodos de anlisis de alto rendimiento de solubilidad no utilizan sustancias frmaco cristalino
como el material de partida. Algunos comienzan el estudio de solubilidad mediante la adicin de sulfxido
de dimetilo o solucin de DMSO en diversos medios de solubilidad. Si el material permanece como amorfa
durante el tiempo de la muestra se equilibra solubilidad, el impacto del calor de fusin sobre la solubilidad
no se puede evaluar. Es por esto que muchos de estos mtodos de deteccin no pueden obtener
resultados que se correlacionan bien con los resultados medidos por el mtodo de frasco de agitacin
tradicional utilizando material cristalino.
2.2.4.3 Perfil pH- Solubilidad
La mayora de los medicamentos son ionizable; por lo tanto, sus solubilidades son afectadas por el pH de
la solucin y los contraiones que pueden formar sales con ellos.
El equilibrio para la disociacin del cido conjugado monoprotonado de un compuesto bsico puede ser
expresado por:

donde BH + es la especie protonada, B es la base libre, y Ka es la constante de disociacin aparente de

BH +, que se define de la siguiente:

Generalmente, las relaciones dibujadas en (2.2) y (2.3) deben ser satisfechos para todos los electrolitos
dbiles en equilibrio independientemente de pH y el grado de saturacin. En cualquier pH, la concentracin
total de un compuesto, ST, es la suma de las concentraciones individuales de sus respectivas especies:

En una solucin saturada de pH arbitraria, esta concentracin total, ST, es la suma de la solubilidad de una
de las especies y de la concentracin del otro necesario para satisfacer el balance de masa.
A pH bajo, donde la solubilidad de BH + es limitante, la siguiente relacin se mantiene:

donde pHmax se refiere al pH de la mxima solubilidad y el pH subndice < pHmax indica que esta ecuacin
es vlida slo para valores de pH de menos de pHmax. El subndice s indica una especie saturada. Una
ecuacin similar se puede escribir de soluciones a valores de pH superiores a pHmax donde la solubilidad
base libre es limitante:

Cada una de estas ecuaciones describe una curva independiente que est limitada por la solubilidad de
una de las dos especies.
El perfil de pH-solubilidad es no uniformemente continua en la unin de las respectivas curvas de
solubilidad. Esto ocurre en el pH preciso donde las especies estn saturados de forma simultnea,
previamente designado como el pHmax.
La Figura 2.3 es un perfil de solubilidad y pH tpico para un frmaco bsico poco soluble (Tong, 2000). Se
construye suponiendo que las solubilidades de la sal de hidrocloruro y la base libre (B) son 1 y 0,001 mg /
mL, respectivamente, y el pKa del compuesto es igual a 6.5. La solubilidad bajo la curva I est limitada por
la solubilidad de la sal, mientras que la solubilidad bajo la curva II est limitada por la solubilidad de la base
libre.

La constante de disociacin (pKa), La solubilidad intrnseca de la forma no ionizada, y la solubilidad de la

sal son tres factores determinantes que definen el perfil pH- solubilidad. Todos los dems factores son
iguales, cada desplazamiento hacia arriba o hacia abajo en el pKa corresponde exactamente con un
desplazamiento hacia arriba o hacia abajo en pHmax. Si la solubilidad de la base libre es muy pequea en
relacin a la de la sal, la base libre limitante curva (curva II) del perfil de solubilidad pH-recortes globales
profundamente en el intervalo de pH cido, lo que resulta pHmax de varias unidades de pH menor que
pKa. Cada una orden de magnitud aumento en la solubilidad intrnseca de la base libre aumenta la pHmax
en una unidad, mientras que cada aumento de un orden de magnitud en la solubilidad de los resultados de
sal en una disminucin en la pHmax en una unidad. Estos efectos se ilustran en la Fig. 2,4 (Li et al., 2005).

Para compuestos cidos, la curva de solubilidad y pH es la imagen de espejo de la curva para compuestos
bsicos. Curva I, donde la solubilidad se ve limitada por la sal, est en el lado derecho y la curva II, donde
la solubilidad se ve limitada por el cido libre, est en el lado izquierdo con valores de pH inferiores
(Yalkowsky, 1999; Pudipeddi et al., 2002) .
En el estmago, el pH cido y alta concentracin del ion cloruro puede ser problemtico para muchos
compuestos bsicos si sus sales hidrocloruro son escasamente solubles. Una sal ms soluble puede ser
ventajoso desde el punto de vista de absorcin ya que la conversin en la sal clorhidrato menos soluble
puede no suceder de inmediato, el mantenimiento de un cierto grado de sobresaturacin en la superficie
(Li et al., 2005). La conversin a la sal de hidrocloruro menos soluble puede ser evitado por medios tales
como la formulacin de recubrimiento entrico (Tong, 2000). En el intestino, la presencia de sales biliares y
otros componentes tales como grasa y lpidos tpicamente puede mejorar la solubilidad intrnseca de la
base libre, cambiando pHmax a mayor valor.
El perfil de pH-solubilidad es tambin una consideracin importante en el diseo de formulaciones slidas.
Cuando el pH microambientales de una sal de un frmaco dbilmente cido es menor que el pHmax, la
conversin de la sal en el cido libre se puede producir durante el almacenamiento o la formulacin, dando
lugar a posibles cambios no deseados en el rendimiento del producto, tanto in vitro como in vivo.

2.2.4.4 Efecto de la temperatura sobre la solubilidad

La ecuacin de van't Hoff define la relacin entre la solubilidad y la temperatura:

donde s es la solubilidad molar a temperatura T (K) y R es la constante de la ley de los gases ideales. H
es el calor de solucin, representando el calor liberado o absorbido cuando se disuelve un mol de soluto en
una gran cantidad de disolvente. Para la mayora de los compuestos orgnicos, el calor de solucin es
aproximadamente 10 kcal/mol, lo que sugiere que las diferencias de solubilidad entre 25 y 37C son
tpicamente alrededor de dos veces. En la prctica, la mayor parte de los estudios de solubilidad se
realizan a temperatura ambiente para su comodidad. La diferencia de solubilidad de dos veces puede no
ser significativa cuando se utiliza la solubilidad como criterios para clasificar los compuestos de pedido
para la evaluacin de capacidad de desarrollo. Sin embargo, el efecto de la temperatura debe ser
estudiado cuidadosamente para apoyar el desarrollo de la formulacin, especialmente para la forma de
dosificacin lquida. Despus de todo, las diferencias de solubilidad causados por la mayora de los
cambios polimrficos son tpicamente slo menos de dos veces (Pudipeddi y Serajuddin, 2005).
Adems, la dependencia de la solubilidad de la temperatura muy probablemente cambiarn para diferentes
sistemas solubilizantes (Tong, 2000). Por ejemplo, los cambios de temperatura pueden afectar el tamao
micelar y el grado de absorcin del frmaco, lo que lleva a una dependencia de la solubilizacin de la
temperatura. Para los sistemas solubilizantes que contienen agentes complejantes, porque el cambio de
entalpa estndar que acompaa el proceso de complejacin es generalmente negativa, el aumento de la
temperatura reducir el grado de complejacin. Para los sistemas cosolventes, porque el calor de la
solucin en diferentes sistemas de disolventes es generalmente diferente, el efecto de la temperatura
sobre la solubilidad en estos sistemas tambin es diferente. Mapeo detallado de la solubilidad en los
disolventes de inters, incluyendo el efecto del pH (para los compuestos ionizables), la temperatura, y
composiciones cosolventes que normalmente se requiere con el fin de desarrollar una formulacin slida,
tal como una formulacin de gel blando (Winnike, 2005).
2.2.4.5 Solubilidad en fluidos gstricos e intestinales
En el estmago y el intestino, la solubilidad del frmaco se puede mejorar por los componentes de los
alimentos y biliares tales como sales biliares, lecitina y monooleins. Dependiendo de las propiedades de
los frmacos, el grado de solubilizacin difiere. Los aumentos en la solubilidad de hasta 100 veces tras la
adicin de concentraciones fisiolgicas de sales biliares a medios acuosos han sido reportados para
algunos compuestos hidrfobos. Basndose en los estudios de solubilidad de 11 compuestos esteroideos
y no esteroideos, Michani et al. (1996) encontraron que la mejora de la solubilidad de las sales biliares es
una funcin del logP. Otros factores que pueden afectar el grado de solubilizacin includeMWof la droga y
las interacciones especficas entre las sales biliares y las drogas (Horter y Dressman, 1997).
La sobresaturacin en el fluido intestinal es una propiedad importante que puede desempear un papel
importante en la absorcin del frmaco. Esto es porque para compuestos con pobre solubilidad intrnseca
en el fluido intestinal, la solubilidad es a menudo un factor limitante para la absorcin. La creacin o el
mantenimiento de la sobresaturacin en el fluido intestinal es necesario para mejorar la absorcin de estos
compuestos. Por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AC) se ha demostrado para mejorar
significativamente la absorcin de varios compuestos poco solubles (Shanker, 2005). Varios sistemas de
disolucin que se muestran para poder mejor estimacin o predicen el fenmeno de sobresaturacin
Recientemente se han reportado (Kostewicz et al., 2004; Gu et al., 2005).
Para estimar de forma realista el impacto de la solubilidad en la absorcin, solubilidad y el grado de
sobresaturacin en ms medios relevantes fisiolgicamente deben determinarse. Dos medios que se han
desarrollado sobre la base de la literatura y de los datos experimentales en los perros y los seres humanos
se han utilizado ampliamente en la industria y la investigacin acadmica (Greenwood, 1994; Dressman,

2000). Las composiciones de estos medios, FaSSIF, la simulacin de estado de ayuno de fluido intestinal y
FeSSIF, simulando estado alimentado de fluido intestinal, se dan a continuacin (Tabla 2.1).

2.2.4.6 Solubilidad como un factor limitante de la absorcin

Dado que la absorcin oral de frmacos es un proceso consecutiva y continua de la disolucin y de la
permeacin, mala absorcin se considera tradicionalmente que es causada por la mala disolucin y/o
pobre permeacin. Sin embargo, con los ms recientes frmacos candidatos se hace menos soluble, hay
casos en los que la disolucin de un compuesto es relativamente rpido y permeabilidad de la membrana
tambin es ya relativamente alta, pero la absorcin oral es todava pobre. En estos casos, la solubilidad se
convierte en el factor limitante para la absorcin desde el intestino ya est saturado y un mayor aumento
de la dosis no aumenta la cantidad absoluta de frmaco absorbido.
Lipinski (1997) observ que la solubilidad no es probable que sea el factor limitante para la absorcin de un
frmaco administrado por va oral con una dosis de 1 mg / kg, si la solubilidad es mayor que 65 mg / ml,
pero es probable que limitar la absorcin si el la solubilidad es inferior a 10 mg / ml (Lipinski et al., 1997).
Estas estimaciones se apoyan en el concepto de la dosis mxima absorbible (MAD) (Johnson y Swindell,
1996; Curatolo, 1998). MAD es una herramienta conceptual que se refiere al requisito de solubilidad para
la absorcin oral a la dosis, la permeabilidad y el volumen GI y tiempo de trnsito. Se define como:

donde S es la solubilidad a pH 6,5 que refleja condicin tpica intestino delgado; Ka es la constante de
velocidad de absorcin intestinal-trans determinado por un experimento de perfusin intestinal de rata;
SIWV es volumen pequeo de agua intestinal, generalmente se considera que 250 ml; y SITT es el tiempo
pequeo de trnsito intestinal, por lo general alrededor de 270 min. Un enfoque ms simplificado y
conservador es adoptado por la FDA para definir un BCS (Amidon et al., 1995). Este sistema define
compuestos de baja solubilidad acuosa como aquellos cuya solubilidad en 250 ml de solucin acuosa de
pH 1-7,5 es menor que la dosis total.
Es importante recordar que el BCS fue creado ms como una gua para determinar si una correlacin in
vitro e in vivo (IVIVC) se puede esperar y si un bioexencin podra hacerse sobre la base de pruebas de
disolucin. Muchos compuestos que se clasifican como de baja solubilidad (clases II y IV) se ha
demostrado que se absorben bien. Sobre la base de los datos histricos, incluso el MAD puede ser
considerado como un enfoque muy conservador y simple. Ciertos compuestos, tales como compuestos
bsicos con bajo pKa pueden tener escasa solubilidad en el fluido intestinal, pero pueden ser solubles en
el estmago y pueden ser capaces de mantener la sobresaturacin en el intestino. Otros compuestos
pueden tener mucha mejor solubilidad en los fluidos intestinales tales como FaSSIF y FeSSIF en
comparacin con soluciones tampones puros. En estos casos, puede ser ms realista utilizar la solubilidad
cintica en cualquiera de FaSSIF o FeSSIF para estimar la MAD.

2.2.4.7 Determinacin de solubilidad

El mtodo ms tradicional para medir la solubilidad de equilibrio es el mtodo de frasco de agitacin. Una
cantidad en exceso de material se equilibra en un vial o frasco con el medio de solubilidad. El vial o frasco
se agita o se agit bajo una temperatura controlada, y la cantidad de frmaco se determina en diversos
intervalos de tiempo mediante el anlisis del fluido sobrenadante. El equilibrio se considera alcanzado
cuando la solubilidad no est cambiando nada ms en dos muestras consecutivas. El slido residual de los
estudios de solubilidad debe ser examinados por cualquier cambio de forma. Se debe tener cuidado
cuando se estudia el slido residual para asegurarse un hidrato no es olvidada. Por esta razn, una de
difraccin de rayos X en polvo (PXRD) se ejecutan con ambas muestras hmedas y secas es muy til.
Para los compuestos poco solubles, el tiempo requerido para alcanzar el equilibrio puede ser bastante
largo debido a la mala velocidad de disolucin. Hay varias maneras prcticas de mejorar la velocidad de
saturacin, principalmente mediante la manipulacin de la velocidad de disolucin. Usando cantidad en
exceso de material puede aumentar el rea de superficie efectiva para la disolucin. El rea superficial del
slido tambin se puede aumentar mediante procesamiento previo de las muestras de solubilidad. Tanto
vrtex con una pequea bola de tefln en la suspensin y sonicacin son tcnicas muy eficaces para este
propsito. Adicin de las muestras amorfas a la muestra de solubilidad puede crear sobresaturacin
temporal, haciendo que la velocidad de disolucin no limitativo en un paso de alcanzar el equilibrio.
Un cuidado especial se debe dar para determinar la solubilidad de las sales para evitar el impacto de la
potencial conversin de sales a la forma libre. Esta conversin es comn para las sales de compuestos
con muy baja solubilidad intrnseca y basicidad dbil o acidez. Una forma de evitar este problema es
determinar la solubilidad en una solucin cida diluida utilizando el mismo cido que forma la sal con la
base (Tong, 2000). La solubilidad se puede calcular mediante la correccin para el efecto de ion comn a
partir del cido. Es slo en una suspensin con un valor de pH que est por debajo pHmax para
compuestos bsicos (o por encima de pHmax para compuestos cidos) que la solubilidad est limitada por
la solubilidad de la sal. En el caso de las sales slidas no estn disponibles, la solubilidad de las sales se
puede estimar por el mtodo de anlisis en sal situ (Tong andWhitesell, 1998).
Para el descubrimiento, a veces una solubilidad de no equilibrio, a menudo llamado "solubilidad cintica",
que se determina mediante la adicin de solucin de DMSO de un compuesto para tampones acuosos,
puede ser til. Esto se debe a que muchos experimentos en el descubrimiento de frmacos se realizan en
solucin de DMSO del compuesto. Adems, la solubilidad cintica puede ayudar a identificar compuestos
poco solubles temprano ya que es poco probable que los compuestos con una mala solubilidad cintica
mostrarn mucho mejor solubilidad de equilibrio ms adelante, cuando se utiliza el material cristalino slido
para medir la solubilidad.
Varios ensayos de alto rendimiento para la solubilidad cintica se han descrito utilizando diferentes
mtodos analticos (Lipinski et al., 1997; Bevan y Lloyd, 2000; Avdeef, 2001). En comparacin con el
mtodo de equilibrio, se espera que algunas diferencias en los resultados de solubilidad ya que para los
compuestos con una mala solubilidad, debido a la alta cristalinidad, mtodos cinticos obviamente se
sobreestimar la solubilidad. Por lo tanto, la comprensin de la utilidad y las limitaciones de los datos de
solubilidad cintica es importante a la hora de interpretar los resultados y la toma de decisiones
importantes en la seleccin de candidatos de frmacos.
2.2.4.8 Prediccin de la Solubilidad
La prediccin de la solubilidad puede ser til en las fases de descubrimiento de frmacos principios de
solubilidad cuando la medicin no es posible todava. Los datos de solubilidad predichos pueden
proporcionar orientacin en la seleccin de la computadora diseado bibliotecas combinatorias y en
conseguir la optimizacin.
Por desgracia, a pesar de todo el esfuerzo en las ltimas dcadas, todava no existe un mtodo fiable
sencilla hasta hoy para predecir la solubilidad (Taskinen y Yliruusi, 2003). Yalkowsky y Valvani (1980) han

introducido un modelo para la solubilidad de no electrlitos que contiene slo dos parmetros, log P para
los efectos fase lquida y el punto de fusin (MP) para los efectos de fase slida. Aunque el modelo ha
demostrado dar predicciones razonables para diversos compuestos orgnicos (Jain y Yalkowsky., 2000;
Ran et al, 2001), se requiere un parmetro experimental, el punto de fusin, que es tan difcil un problema
para la prediccin como la solubilidad. Segn este modelo, la solubilidad del electrlito slido (S) se puede
calcular a partir de MP y log P por la siguiente ecuacin:

Varios mtodos de redes neuronales se han desarrollado para predecir la solubilidad y otras propiedades
fisicoqumicas. Mientras que algunos mtodos proporcionan los datos ms precisos resultados
experimentales, otros no lo hacen (Glomme et al, 2004;.. Huuskonen et al, 1998). Se cree que la falta de
diversidad adecuada en el conjunto de entrenamiento a ser la principal razn de la inexactitud. Como los
datos experimentales ms con ms estructura y diversidad de buena calidad estn disponibles
pblicamente, es razonable suponer que un mejor modelo de prediccin de la solubilidad emerger en el
futuro.
2.2.5 Estabilidad qumica
Estabilidad qumica es una importante propiedad fisicoqumica impactando biodisponibilidad porque para
que cualquier compuesto sea biodisponible, que tiene que ser estable antes de que se absorbe en el fluido
gstrico e intestinal. El compuesto tambin debe ser estable durante la vida til de los productos y por lo
tanto el rendimiento de los productos, incluida la biodisponibilidad no se ver comprometida.
Para los frmacos ionizables, la estabilidad como una funcin de pH, perfil de pH-estabilidad, es una
propiedad importante para comprender el impacto de la estabilidad en la absorcin y para el desarrollo de
formulaciones estables. Para los compuestos mal soluble, el estudio de la estabilidad como una funcin de
pH se complica por la limitacin de la solubilidad en ciertas regiones de pH. Agentes solubilizantes pueden
tener que ser utilizado de manera que los compuestos pueden ser suficientes en solucin para estudios de
estabilidad. Inestabilidad cida de muchos compuestos poco solubles puede no presentar demasiado gran
problema, ya que muchos de ellos no son solubles en medios cidos, tales como fluidos gstricos. Sin
embargo, todava es importante saber si el compuesto puede someterse a la degradacin cida o no, ya
que ciertas tcnicas de solubilizacin pueden tener que ser usado para mejorar la biodisponibilidad de
estos compuestos, por ejemplo, para las dosis ms altas requeridas para los estudios toxicolgicos.
Muchas de estas tcnicas de solubilizacin tales como sistemas basados en lpidos pueden mejorar la
solubilidad del compuesto en el fluido gstrico.
Las principales reacciones qumicas que conducen a la degradacin del frmaco administrado en el GI
incluyen hidrlisis, oxidaciones, y reducciones. A menudo son catalizadas por las condiciones de pH y/o
enzimas en el intestino delgado, o la flora bacteriana del tracto intestinal inferior.
Algunas clases comunes de los medicamentos que estn sujetas a la hidrlisis incluyen ster, ster de tiol,
amida, sulfonamida, imida, lactama, lactona, y aliftico halogenado (Stewart y Tucker, 1985). Para los
compuestos que el deseo modificado o controlados perfiles de liberacin, la estabilidad del colon es un
factor importante a considerar. Algunos ejemplos de frmacos que son biotransformados por las grandes
flora intestinal incluyen atropina, digoxina, indometacina, fenacetina, y sulfinpirazona (Macheras et al.,
1995).
Estudios para investigar el efecto de la estabilidad en la absorcin debera ser bastante sencillo. Despus
de todo, el compuesto slo tiene que ser estable durante un mximo de 24 h en el fluido gstrico e
intestinal a 37 C. Los mtodos que utilizan un alto rendimiento con un mximo de 96 pocillos formato
equipada con robots han sido reportados (Kerns, 2001).
2.2.6 Propiedades de estado slido

Diferentes energas de red asociados con formas fsicas tales como polimorfos, solvatos, y dan lugar a
diferencias medibles amorfa en las propiedades fisicoqumicas, incluyendo solubilidad y estabilidad (Grant
y Highuchi, 1990). Por lo tanto la comprensin de las propiedades de estado slido es importante en el
diseo de formulaciones slidas con propiedades biofarmacuticas ptimos.
2.2.6.1 El polimorfismo
El polimorfismo se define como una fase cristalina slida de un compuesto dado que resulta de la
posibilidad de al menos dos disposiciones diferentes de ese compuesto en el estado slido (Haleblain y
McCrone, 1969). Adems de polimorfos, compuesto tambin puede existir como solvatos e hidratos (a
veces tambin llamados pseudo-polimorfos), donde disolvente o agua est incluido en la red cristalina, y
formas amorfas, donde no existe orden de largo alcance.
En general, polimorfos y pseudo-polimorfos de un frmaco dado tienen diferente solubilidad, forma
cristalina, velocidad de disolucin, y por lo tanto posiblemente la velocidad de absorcin. Conversin de
una sustancia frmaco a una forma ms termodinmicamente estable en la formulacin a veces puede
aumentar significativamente el coste de desarrollo o incluso resultar en el fallo del producto. Por lo tanto,
en general se acepta que la forma termodinmicamente ms estable es identificada y elegida para el
desarrollo.
Un estudio temprano por Aguiar et al. (1967) sobre la suspensin de palmitato de cloranfenicol es un
ejemplo clsico que muestra el efecto de los polimorfos de biodisponibilidad. Desde entonces, no slo se
limitan nmero de estudios publicados. Esto puede ser debido en parte al hecho de que la mayora de las
formas metaestables no son elegidos para el desarrollo, y por lo tanto no se prueban en humanos.
Recientemente, Pudipeddi y Serajuddin (2005) revisaron un gran nmero de informes de la literatura sobre
la solubilidad o disolucin de polimorfos y encontraron que la relacin de la solubilidad polimorfo es
tpicamente menor que 2, aunque de vez en cuando proporciones ms altas pueden ser observados. Se
encontraron relaciones mayores y ms extendidas cuando anhidratos se compararon con los hidratos.
Para un compuesto que tiene una baja biodisponibilidad debido a la solubilidad o la velocidad de absorcin
limitada disolucin, una cada de dos veces en la solubilidad puede resultar directamente en una reduccin
de dos veces en la biodisponibilidad. Por otra parte, diferentes formas cristalinas de los frmacos
altamente solubles no debe afectar a la biodisponibilidad ya que la solubilidad o velocidad de disolucin no
es probable que sea el factor limitante para la absorcin de estos compuestos.
La identificacin de la forma ms estable termodinmicamente y el potencial para la formacin de hidratos
es probablemente la parte ms importante del estudio de polimorfismo. Hay muchas formas de detectar
polimorfos, solvatos e hidratos. La cristalizacin de la solucin y recristalizacin a partir de sustancia de
frmaco limpio son dos mtodos ms comnmente aplicados (Guillory, 1999). Se han descrito varios
mtodos de alto rendimiento con el manejo de muestras automatizado o semi-automatizado y
caracterizacin para la seleccin de cristal. Si bien estas nuevas metodologas proporcionan capacidades
adicionales para el descubrimiento forma slida, que an requiere de la caracterizacin y anlisis
detallados para entender la interrelacin de diversas formas. Uno de los mtodos que son muy tiles en la
identificacin de la forma de energa ms bajo es el experimento de suspensin. Tpicamente, un
disolvente de base acuosa y un disolvente libre de agua se eligen para estos estudios. Despus de todas
las formas se suspenden en estos dos disolventes durante un cierto perodo de tiempo, tpicamente se
producir una conversin de diversas formas a la forma de energa ms baja o el hidrato.
2.2.6.2 material amorfo
En teora, la forma amorfa de un material tiene la mayor energa libre, por lo tanto debe tener el mayor
impacto en la solubilidad y biodisponibilidad. Una revisin de los datos en la literatura indica que las
mejoras en la solubilidad que resultan de la utilizacin de material amorfo pueden variar desde menos de
dos veces a ms de 100 veces (Hancock y Zografi, 1997). Elamin et al. (1994) demostraron que incluso
niveles bajos de carcter amorfo inducida en grise de Ulvin por molienda, que eran indetectables por DSC,

fcilmente pueden dar lugar a diferencias de solubilidad de dos veces o ms. Por lo tanto, es importante
entender el impacto de procesamiento farmacutico tal como la granulacin en hmedo y compactacin
con rodillo sobre la cristalinidad de la sustancia de frmaco con el fin de tener un proceso robusto con un
control adecuado de la calidad del producto.
Dado que el material amorfo normalmente no es estable en cualquiera de los disolventes, la medicin de la
verdadera solubilidad de equilibrio de material amorfo es muy difcil. Por lo tanto, la ventaja de solubilidad
determinado experimentalmente es tpicamente menor que la predicha a partir de consideraciones
termodinmicas simples. Hancock y Parks (2000) sugirieron que la verdadera ventaja de solubilidad para el
material amorfo podra ser tan alta como ms de 1000 veces.
Para tomar ventaja de la solubilidad amorfa, el material amorfo tiene que ser fsica y qumicamente estable
en una forma de dosificacin dada. Para superar el desafo, el material amorfo se formula tpicamente en
una formulacin de dispersin slida. Los polmeros se emplean tpicamente para aumentar la temperatura
de transicin vtrea (Tg). Se cree generalmente que se requiere una diferencia 50C entre la Tg de una
dispersin slida y la temperatura de almacenamiento a fin de minimizar la movilidad y reducir el riesgo
para la cristalizacin.
Recientemente, Vasanthavada et al. (2004, 2005) demostraron que cuando un medicamento en su fase
amorfa es miscible con un polmero en una dispersin slida, puede ser fsicamente estable incluso bajo
condiciones aceleradas de estabilidad (alta temperatura y alta humedad). Ellos desarrollaron un mtodo
para determinar el "grado de miscibilidad molecular", denominado "solubilidad en estado slido", y
demostraron que el enlace de hidrgeno es el principal contribuyente a la solubilidad en estado slido para
el sistema indoprofeno y polivinilpirrolidona (PVP). El mtodo desarrollado debe ser una excelente
herramienta til para identificar a los portadores que pueden formar fsicamente la mayora de dispersiones
slidas estables.
2.2.6.3 Tamao de Partcula
El tamao de partcula es una importante propiedad fsica que afecta la absorcin oral porque est
directamente relacionada con el rea de superficie disponible para la disolucin. Para los compuestos cuya
biodisponibilidad est limitada por la velocidad de disolucin, es obvio que la reduccin del tamao de
partcula debe potenciar la absorcin.
El aumento adicional en la absorcin se puede realizar mediante la reduccin de partculas de tamao
submicrnico (Rabinow, 2004). Sin embargo, cuando las partculas se reducen a tamao submicrnicas,
tienden a aglomerarse para reducir la energa libre del sistema. Esta tendencia es resistida por la adicin
de agentes de superficie activa, que reducen la tensin interfacial y por lo tanto tambin la energa libre del
sistema.
Una variedad de tcnicas con diferentes principios de funcionamiento y caractersticas estn disponibles
para medir la distribucin del tamao de partcula. Tamizado o cribado y microscopa se utilizan
comnmente para partculas grandes tpicamente utilizados para el desarrollo forma de dosificacin slida.
Difraccin de luz lser se puede utilizar para el tamao de las partculas que van de 0.02 hasta 2,000 m.
Sin embargo, la limitacin de este mtodo es que no es la medicin de una sola partcula sino que ms
bien es la medicin de un conjunto de partculas. Para partculas en rangos nanomicron, se han utilizado
algunas tcnicas especiales, tales como la microscopa electrnica de barrido de emisin de campo de
bajo voltaje y la espectroscopia de correlacin de fotones.
2.3 Propiedades fisicoqumicas y sistemas de liberacin
La biodisponibilidad oral depende de varios factores, principalmente la solubilidad y velocidad de disolucin
en fluidos gstricos e intestinales, permeabilidad y estabilidad metablica. Como se seal anteriormente,
el efecto de las propiedades fisicoqumicas de los frmacos sobre la biodisponibilidad es principalmente de
la disponibilidad del frmaco en los sitios de absorcin. Hasta la fecha, las estrategias de formulacin han

tenido mucho ms xito en la mejora de la biodisponibilidad de los compuestos con una mala solubilidad,
velocidad de disolucin pobre, y pobre estabilidad qumica en ambientes cidos. El efecto sobre la
permeabilidad es principalmente por las propiedades moleculares, y est dirigida de manera ms eficaz
por diseo molecular de por los sistemas de administracin de frmacos. Aunque se han reportado
muchos estudios para mejorar la permeabilidad a travs del uso de potenciadores de la absorcin tales
como cidos grasos de cadena media, sales biliares, agentes tensioactivos, liposacaridos, y quitosanos,
debido a los problemas de seguridad asociados con el efecto de estos potenciadores de la absorcin en
las membranas celulares, sus aplicaciones en productos farmacuticos son todava muy limitados (GmezOrellana, 2005). Con muchas investigaciones actualmente en curso con el objetivo de comprender mejor
los factores que limitan a la permeabilidad como transportadores activos y P-gp-bomba, se espera que los
potenciadores de permeabilidad ms exitosas y ms seguros estn por descubrir en el futuro.
La Figura 2.5 es un rbol de decisin formulacin modificada de revisin del Rabinow (2004). Esta decisin
ilustra el impacto de las propiedades fisicoqumicas de las estrategias de formulacin. Tener una buena
comprensin de las propiedades fsico-qumicas fundamentales de la sustancia farmacolgica no slo
debe ayudar a entender las causas de la baja absorcin oral, pero tambin nos guiamos en la definicin de
las estrategias de formulacin apropiadas para mejorar la biodisponibilidad.

Para los compuestos ionizables, formando una sal ms soluble es, obviamente, la primera consideracin
para la mejora de la solubilidad. Para los compuestos con alto log P, sistemas de lpidos basados
normalmente funcionan bien. Sin embargo, para los compuestos cuya solubilidad es baja debido a la alta
cristalinidad indica alto punto de fusin (MP), la destruccin de la estructura cristalina, hacindolos como
formas amorfas o metaestables debera ser el foco de solubilizacin. Otros factores a tener en cuenta
incluyen el nivel de dosis, estabilidad qumica y fsica.
Para los compuestos que no son estables en los fluidos gstricos, su hidrlisis puede prevenirse o
reducirse mediante el uso de recubrimiento entrico, la inclusin de modificador de pH en la formulacin
para modificar el pH del medio ambiente, una sal menos soluble, o pro-frmacos. En comparacin con la
degradacin gstrica, los compuestos con problemas de estabilidad intestinal son ms difciles de formular.
Aunque puede haber opciones de formulacin tales como modificadores de pH o inhibidores de enzimas
estn mejor evitar estos problemas mediante el descubrimiento de los derivados ms estables o profrmacos.
Para los compuestos con una mala solubilidad acuosa en los fluidos intestinales, potenciador de la
solubilidad por sistemas basados en lpidos o mantener la sobresaturacin por la inclusin de inhibidores
de la cristalizacin tales como polmeros han demostrado tener xito.
2.4 Resumen
La absorcin oral y la biodisponibilidad se ven afectados de manera significativa por muchas de las
propiedades moleculares y fisicoqumicas. MW alta, alta log P, alta flexibilidad y la superficie polar, y el alto
nmero de donante de hidrgeno y aceptores se encuentran a contribuir a la mala absorcin. La mala
solubilidad / velocidad de disolucin y la escasa estabilidad en los fluidos gstricos e intestinales son las
propiedades fsico-qumicas fundamentales que limitan la absorcin oral. Tener una buena comprensin de
estas propiedades moleculares y fsico-qumicas y su impacto en la absorcin es esencial en la
identificacin de las estrategias de formulacin y administracin de frmacos adecuados para mejorar la
absorcin oral.