DISKUSI

KELARUTAN
Menurut Sheng dan Yasdanian kelarutan ini dibuktikan pada suhu 370C
menggunakan metode shake flask dan data tersebut merupakan data yang valid
menurut BCS Guidances. Kriteria kelarutan zat aktif berdasarkan BCS
diklasifikasikan sebagai sangat larut dengan membutuhkan dosis yang tinggi
(US FDA) atau dosis tunggal tertinggi. Zat aktif ini larut pada 370C pada 250 mL
cairan buffer dengan range pH 1,2 6,8 menurut WHO. ( 3 buffer media pH 1.2,
4.5 dan 6.8), pH 1.0 6.8 menurut EMA ( 3 buffer media pH 1.2, 4.5, dan 6.8)
atau pH 1.0 7.5 menurut US FDA. Perbandingan Ketoprofen pada dosis
tertinggi dan dosis tunggal tertinggi berada pada pH yang rendah (1.2 4.0)
melebihi batas kritis dari 250 mL, tetapi memenuhi kriteria penerimaan pada pH
4.6 dan lebih tinggi (termasuk pH 6.8). Menurut semua pedoman BCS, ketoprofen
harus diklasifikasikan sebagai zat aktif yang dalam kelarutan yang rendah,
meskipun memenuhi kriteria kelarutan tinggi pada pH 4.6 dan 6.8.
Kelarutan ketoprofen meningkat saat menjadi asam lemah. Ketoprofen
secara sempurna akan terionisasi dan benar - benar larut pada pH usus. Hal ini
karena pH rata-rata di usus halus sekitar 5,8-6,5, yang setidaknya satu unit lebih
tinggi dari obat pKa, sehingga jelas meningkatkan kelarutan ketoprofen oleh 10100 kali lipat. Berdasarkan pedoman WHO, BCS didefinisikan bahwa biowaiver
dapat digolongkan kepada BCS kelas II asam lemah, jika zat aktif memiliki ratio
dosis dan kelarutan (D/S) sebesar 250 mL atau kurang dari pH 6,8. Oleh karena
itu kelarutan ketoprofen memenuhi persyaratan berdasarkan pada pedoman WHO
untuk biowaiving BCS kelas II asam lemah.

ABSORBSI DAN PERMEABILITAS

Berdasarkan penentuan keseimbangan massa atau perbandingan dengan
dosis pembanding intravena, saat zat aktif diabsorbsi sebanyak 85% atau lebih
(Menurut WHO dan EMA) maka hal itu dianggap sangat permeable. Hal ini
berdasarkan data in vivo yang didukung oleh in situ (Perfusi usus di tikus) dan in
vitro ( Sel Caco-2). Meskipun harga log p berhubungan dengan suatu

kepermeabilitasan pada manusia, log P bukan suatu pedoman yag dapat dianggap
sebagai kriteria permeabilitas.
Ketoprofen dianggap "sangat permeabel" karena BA mutlak dibandingkan
iv pada manusia melebihi 90%. Metode pengganti (studi Caco-2 perfusi usus pada
log p tikus) mengklasifikasikan ketoprofen sebagai senyawa yang "sangat
permeabel" , dan memang telah direkomendasikan sebagai senyawa yang sangat
permeable untuk Caco-2 studi oleh US FDA3 .
The Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS),
yang dikembangkan oleh Wu dan Benet, mengklasifikasikan zat aktif ini sebagai
"sangat" permeabel, jika batas metabolisme melebihi 70% (atau 90%).
Metabolisme luas dari ketoprofen juga menunjukkan bahwa zat aktif nya "sangat
permeabel. Singkatnya, ketoprofen memenuhi semua kriteria permeabilitas dan
dapat dengan jelas diklasifikasikan sebagai zat aktif yang "sangat permeabel".

Klasifikasi BCS
Menurut semua pedoman yang ada, ketoprofen merupakan BCS kelas II
bahan obat. Yasdanian mengklasifikasikan ketoprofen sebagai BCS kelas I, tetapi
hal ini didasari hanya berdasarkan kelarutan pH 7,4. Wu dan Benet juga
menetapkan ketoprofe sebagai BDDCS kelas I yang merupakan karateristik
disposisi untuk memperkirakan stabilitas. Pendapat lain mengungkapkan bahwa
ketoprofen berada pada batas BCS kelas I dan II. Berdasarkan data yang tersedia
pada monografi ini, ketoprofen termasuk pada BCS kelas II.

Resiko yang berhubungan dengan ekspien atau manufaktur variasi

Tingkat penyerapan ketoprofen tampaknya sangat kuat dan tidak
tergantung pada formulasi atau bahan pengisi (setidaknya untuk formulasi IR),
sehingga risiko bioinequivalence dalam hal AUC sangat rendah. Resiko dapat
lebih dikurangi jika produk hanya berisi eksipien terdapat dalam ketoprofen IR
padat bentuk sediaan oral disetujui di ICH atau negara terkait, seperti yang
ditunjukkan dalam tabel 2 dan jika eksipien dalam jumlah produk tersebut.

Sebaliknya tingkat absorpsi (seperti

Bioekivalensi pada Cmax) dapat

berubah karena faktor - faktor farmasi seperti misalnya konsentrasi surfaktan

dapat meningkatkan kelarutan zat aktif, komponen dari formulasi dapat
meningkatkan pH dalam formulasi, dan fase padat yang dapat membuat menjadi
sangat jenuh, dan meningkatkan laju disolusi pada perut sehingga berpotensi
meningkatkan tingkat penyerapan. Hal ini sudah didiskusikan pada bagian efek
makanan, dimana Tmax akan meningkat ketika diberikan dengan makanan dan
menurunkan tingkat penyerapan. Namun tidak memungkinkan penyerapan Cmax
berpengaruh untuk keberhasilan ketoprofen, karena dapat diberikan dengan atau
tanpa makanan.
Informasi secara in vivo mengenai ketoprofen sangat terbatas. Namun
pernyataan sebelumnya sangat mendukung perbedaan ini vivo dan in vitro BCS
kelas II asam NSAID lemah dengan sifat biofarmasi dan fisikokimia serupa.
Misalnya, studi analisis BE 25 tablet ibuprofen IR dari 200 sampai 600mg di
Jerman menunjukkan bahwa 14 studi tidak mendemonstrasikan BE karena
perbedaan Cmax, tapi setara dalam hal AUC. Beberapa studi BA komparatif
terhadap NSAID lainnya (sulindac, indometasin, flurbiprofen, lornoxicam, diclofenac kalium, dan piroksikam) juga menunjukkan perbedaan Tmax dan Cmax,
antara perbedaan formulasi, dimana AUC tidak berbeda. Dengan demikian,
seluruh NSAID yang berbeda, semua menjadi obat BCS Kelas II dengan kelarutan
tinggi pada usus yang mirip dengan ketoprofen, pola mengejutkan konsisten
dengan pengaruh formulasi pada AUC, tetapi beberapa pengaruh pada Cmax
Menariknya, pengujian disolusi mendekati pH netral tidak mendiskriminasi
beberapa perbedaan yang terdeteksi di Cmax.