Miopatiile inflamatorii

Conf dr Gabriela Udrea

Spitalul Clinic Dr I Cantacuzino
2014

Miopatiile inflamatorii

Miopatiile inflamatorii idiopatice grup de

afectiuni autoimune caracterizate prin slabiciune
musculara proximala, anduranta musculara
scazuta si inflamatie a musculaturii striate.
Rate de morbiditate si mortalitate semnificativ
crescute in relatie cu complicatiile cardiace,
pulmonare si musculare.
Afectiuni rare, cu o incidenta anuala de 5-10
cazuri la 1 milion de persoane peste tot in lume.
Distributie bimodala: grupele de varsta 10-15 ani/
45-60 de ani exceptand miozita cu corpi de
incluzie care apare la pacientii peste 50 de ani.
Predomina la femei cu exceptia miozitei cu corpi
de incluzie care este mai frecventa la barbati.

Clasificarea clinico-patologica a
miozitelor
I PM la adult
II DM la adult
III PM/DM asociata neoplaziei
IV PM/DM juvenila
V PM/DM overlap
VI Miozita cu corpi de incluziune
VII Alte miozite

Vincze Melinda, Danko K. Idiopathic inflammatory myopathies . Best Practice & Research
Clinical Rheumatology. 26 (2012) 2545

Polimiozita si IBM patogenie

Leziunea CD8/MHC-I este caracteristica PM si IBM

deoarece nu apare in distrofiile inflamatorii sau miopatiile
non-imune.
LT CD8+ si macrofagele trimit prelungiri in fibrele musculare
non-necrotice.
LT CD8+ contin perforina si granule granzym care sunt
directionate catre suprafata fibrelor musculare dupa eliberare
si induc necroza fibrelor musculare.
LT CD8+ perforin positive sunt autoinvazive si exprima
molecule co-stimulatorii. In final, mecanismul citotoxic efector
major in PM si IBM este calea perforinei. Procesul apoptotic
Fas-Fas-L dependent nu este implicat functional.
In mod normal fibrele musculare nu exprima cantitati
detectabile de antigene MHC de clasa I si II. In PM si IBM
expresia in exces a MHC este un eveniment precoce. Up
reglarea MHC-I este in legatura cu expresia continua in exces
a IFN- sau TNF.

Dermatomiozita patogenie

Greenberg SA. Proposed immunologic models of the inflammatory myopathies and potential
therapeutic implications. Neurology 2007; 69:2008

Tinta : endoteliul capilar

perifascicular
Infiltrat inflam LB si LT
CD4+ in regiunea
perimisiala, perivasculara
Celule CD4+ =celule
dendritice plasmocitoide
producatoare de interferon
Vacuolizare si necroza
capilarelor
Reducerea numarului
capilarelor
Leziuni musculare
ischemice

Miopatiile inflamatorii:manifestari
clinice
-slabiciune musculara proximala, simetrica extremitatea superioara si
inferioara, cu debut insidios si inrautatire graduala in cateva luni=cea mai
frecv manifestare a DM si PM
- muschii nu sunt durerosi ( pot apare dureri usoare la 25-50% din pacienti)
NB: Mialgia este proeminenta in polimialgia reumatica, in fibromialgie sau in
miozita virala sau bacteriana!
- atrofia musculara apare in boala avansata, severa

centura pelvin : dificultate n flexia coapsei/abdomen (urcat/cobort scara)

centura scapular : dificultate n ridicarea braelor (pieptnat / mbrcat)

m. cefei : ridicarea dificil a capului de pe pern, nu poate menine vertical

capul

m. faringian/esofag superior : disfagie, regurgitaie pe nas alimente

m. laringian : disfonie, disartrie

m. respiratori : intercostali, diafragm, dispnee, pn. de aspiraie

Manifestari cutanate - dermatomiozita

- semnul Gottron eruptie eritematoasa, cu scuame ce

apare simetric pe articulatiile MCF si IF; poate sa apara pe
fata extensoare a coatelor si genunchilor mimand psoriazisul;
- rash-ul heliotrop eruptie violacee a pleoapelor
superioare adesea acompaniata de edem palpebral;
- semnul Shawl sau semnul V - semnul Shawl este o
eruptie eritematoasa difuza, plata care apare la nivelul
toracelui si umerilor sau intr-o distributie in V la nivelul
decolteului; sunt accentuate de expunerea la lumina
ultravioleta;
- eritroderma se refera la eritemul prezent in semnul
Shawl dar observat intr-o varietate de arii cutanate, incluzand
regiunea malara si fruntea;
- modificarile periunghiale patul unghial capilar in DM
poate fi eritematos cu modificari vasculare asemanatoare SS,
LES: anse capilare modificate, alternand cu arii de dilatatie si
eritem periunghial

Manifestari cutanate - dermatomiozita

- mainile mecanicului (PM, DM) o ingrosare

si o fisurare a pielii la nivelul pulpei si aspectului
lateral al degetelor cu aspect de linii murdare,
neregulate ca ale unui muncitor; leziuni asociate cu
sindromul antisintetazei;
- modificari psoriaziforme la nivelul scalpului
modificarile la nivelul scalpului se aseamana
psoriazisului si apar intr-un procent mare la
pacientii cu dermatomiozita; dermatomiozita
scalpului adesea confundata cu psoriazisul !
- eritemul flagelat centripet prezenta
vergeturilor
- calcinoza cutanata depozitarea de calciu in
piele apare frecvent in DM juvenila, este
neobisnuita in DM a adultului

Manifestari cutanate - dermatomiozita

Papule Gottron si
teleangiectazie
periunghialadermatomiozita

Fotosensibilitate cu evitarea
spatiului interdigital dermatomiozita

Manifestari cutanate - dermatomiozita

Mana mecanicului

Eritem facial in
dermatomiozita

Manifestari cutanate - dermatomiozita

Rash heliotrop dermatomiozita

Rash-ul decolteului in
dermatomiozita

Miopatiile inflamatorii:
manifestari clinice (ct)

Manifestari cardiace :

miozit + miocardit in DM si PM nu asa de severa incat sa conduca la

insuf cardiaca
Ac anti-SRP (particul semnal de recunoatere)
CK-MB este crescut in muschiul care se regenereaza; IMA poate fi

suspectat in aceste conditii; diferentierea o face dozarea troponinei I

plasmatice !

Manifestari pulmonare :
PIF = asociat sdr antisintetaza Ac anti Jo. 1, - KJ (+ S. Raynaud)

- asociata cu insuf pulmonara rapid progresiva

- 10% din pacientii cu DM sau PM
Insuf respiratorie prin slabiciunea mm perete toracic si a diafragmului
Bronhopneumonie de aspiraie

Miopatiile inflamatorii:
manifestari clinice (ct)

Manifestari digestive :

slabiciunea musc striate 1/3 sup a esofagului si a mm

orofaringieni disfagie, regurgitatie nazala si/sau aspiratie
frecventa la varstnici incidenta crescuta a
pneumoniilor bacteriene

Altele : pacientii cu boala severa pot prezenta febra, scadere

in greutate, sindr Raynaud, poliartrita neeroziva

Neoplazia : rata crescuta a neoplaziei, cu un risc mai mare la

pacientii cu DM

Miopatiile inflamatorii teste

paraclinice

HLG: leucocitoza (50%cz), trombocitoza

Reactanti de faza acuta :VSH, CRP crescute (50%cz)
Mioglobinuria
FR + ( 50% cz)
Enzime musculare :
-CK crescut (5-50x)- monitorizarea activ miozitei
- CK normal: PM boala cronica, boala finala
miozita cu corpi cu incluzii
miopatie indusa de cortizon
- LDH, TGO, TGP, aldolaza crescute
NB: in practica curenta se determina : CK si aldolaza

Miopatiile inflamatorii teste

paraclinice (ct)

Teste imunologice:
- Ac antinucleari pozitivi la 80% din pacientii cu DM si PM si la
15% din pacientii cu miozita cu corpi de incluziune
- Ac si bolile de t conjunctiv : anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-RNP
- Ac specifici miozitei : la 30% din pacientii cu DM si PM
- Ac anti sintetaza ( Ac anti Jo-1) specifici polimiozitei- asociati cu
miopatie inflamatorie idiopatica, boala interstitiala pulmonara,
artrita, febra, sindr Raynaud ( sdr antisintetazic)
- Ac anti SRP la particula de recunoastere a semnalului- asociati
cu miopatie severa, boala agresiva dificil de controlat chiar cu doze
mari de cortico si imunosupresive
- Ac anti Mi-2 asociati cu debut acut clasic de dermatomiozita cu
rash in V, poikiloderma si prognostic bun

Miopatiile inflamatorii teste

paraclinice (ct)
O serie de alti autoAc descrisi intr-o serie de pacienti cu miozita :
- Ac anti PM-Scl si anti Ku identificati la pacientii cu trasaturi
overlap de miozita si sclerodermie;
-Ac anti CADM-140 trasatura serologica de DM amiopatica;
- Ac la proteina 155 kD- DM cu HLA DQA1*0301, frecventa
crescuta a rash in V
- Ac la proteina 155/140kD -DM cu eritem flagelat si neoplazie
interna, papule Gottron si rash heliotrop

Miopatiile inflamatorii teste

paraclinice (ct)

Screening pentru neoplazie:

- Rx pulmonar
- mamografie
- scanning TC
- EDS, colonoscopie
- ultrasonografie pelvina

Teste functionale pulmonare

- screening pentru boala inflamatorie interstitiala pulmonara + CD- CO

RMN muscular
- identif miopatiei inflamatorii la persoanele fara slabiciune musculara
- dg dif de miopatia steroidiana
- ghidaj biopsie musculara

EMG
Biopsie musculara

Rolul studiului electrodiagnostic in

diagnosticul miopatiilor
Exlude afect neurologice si de
jonctiune neuromusculara

Caracterizeaza miopatia

Confirma diagnosticul de
miopatii

Identifica locul posibil pentru

biopsie

Paganoni S, Amato A. Electrodiagnostic evaluation of myopathies.Phys Med Rehabil Clin. N. Am. 2013;
24: 193-207

Rolul studiului electrodiagnostic in

diagnosticul miopatiilor

http://www.operativemonitoring.com/

Pattern EMG in miozite

PM/DM
-

- fibrilatii, unde
pozitive si chiar
descarcari miotonice)
-PAUM mici, scurte si
polifazice cu
recrutare rapida

Miozita cu
corpi de
incluzie
-EMG nespecific
-fibrilatii, unde
pozitive si PAUMmici,
scurte si polifazice
+/- PAUM lungi si
largi (cronicizare)
-1/3 polineuropatie
axonala senzoriala
usoara

Miopatia
steroidian
a

- EMG normala

Paganoni S, Amato A. Electrodiagnostic evaluation of myopathies.Phys Med

Rehabil Clin. N. Am. 2013; 24: 193-207

IRM in miozite
Diagnostic si monitorizeaza

Identifica muschiul potrivit

ptr biopsie

IRM/whole body:T2, STIR

A.Edem muscular difuz
cvadriceps; B. Edem
muscular focal heterogen

Biopsia musculara

Biopsie musculara = testul definitiv ptr stabilirea dg de

miopatie inflamatorie si excluderea altor cauze de
slabiciune musculara.
Tinte ptr biopsie : deltoid, cvadriceps sau m identificat
prin RMN cu arii cu semnal crescut T2
Muschiul cu slabiciune musculara severa, atrofie
marcata sau care a fost testat recent cu EMG trebuie
evitat

Biopsia musculara sursa a erorilor

de diagnostic
Formol (parafina) + N lichid
sectiuni la ghiata cu histochimie
enzimatica si imunohistochimie ,
microscopie electronica;
Parafina dizolva materialul
granular conturat rosu si fibrele
vacuolate devin imposibil de
identificat ptr dg de IBM.
Complexul CD8/MHC-I
/proteinele sarcolemale sau
enzimatice care exclud distrofiile,
miopatiile metabolice si
mitocondriopatiile sunt cel mai
bine puse in evidenta pe
sectiunile la ghiata;

Diagnosticul miopatiilor inflamatorii

aspectele majore ale biopsiei
musculare
Aspecte patologice

Dermatomiozita

Miozita cu corpi de
incluzie

Polimiozita

Infiltrate inflamatorii

Perivascular

Endomisial

Endomisial

celuleT cells > celuleB

Celule B > celuleT

Invazia partial a fibrelor

++

++

Microinfarcte

++

Fibre necrotice raspandite

Atrofie perifasciculara

++

Pierdere zonala miofibrilara

Vacuole conturate

++

1 pierdere capilara

Filamente 15 nm

++

Expresia MHC-1

++

++

Aspecte histopatologice DM

Aspect histopatologic- DM

Modificari miopatice cu infiltrat

inflamator cronic perivasculardermatomiozita

Aspect histopatologic- DM- coloratie

HE

Inflamatie perivasculara si
perimisiala - dermatomiozita

Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine

Criterii de diagnostic PM si DM
Bohan si Peter 1975
1.
2.
3.
4.
5.

Slabiciune musculara simetrica la examenul fizic

Dovada miopatiei inflamatorii pe biopsia
musculara
Cresterea concentratiei serice a enzimelor
musculare scheletale
Aspecte electromiografice tipice de miopatie
Eruptie cutanata tipica de dermatomiozita

PM/DM posibila = oricare 2 criterii;

PM/DM probabila = oricare 3 criterii;
PM/DM definita = oricare 4 criterii ( rash-ul trebuie
sa fie prezent pentru DM)

Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis. N. Engl J Med

1975;292:403-407

Aspecte histopatologice PM

HE: sect longit- infiltrat inflamator

cronic, dens, endomisial

HE: inflamatie cronica endomisiala

printre miofibrile intacte dar cu
variabilitate de marime

Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine

Biopsia cutanata
-

Confirmarea HP a dg de DM va fi efectuata ori de

cate ori este posibil !
biopsie din semnul Gottron, semnul Shawl si
eritroderma poate confirma dg
MO: lez cutanate demonstreaza atrofie usoara a
epidermului cu modif vacuolare in stratul bazal cu
keratinocite; infiltr limfoid perivascular in derm
IF: evidentiaza o dermatita de interfata (
depozitarea de complement si imunoglobuline la
jonct dermo-epidermica); depozite de complex
membranar de atac sunt identificate in lungul jonct
dermo-epidermice si in peretii vaselor de sange
dermale.

- dermatita de interfatadificil de diferentiat de

LES
- modific. vacuolare ale
epiteliului columnar si
infiltrat inflamator
limfocitar la jonct
dermoepidermala a
membranei bazale

Biopsie cutanata DM

Criterii de diagnostic PM si DM
Bohan si Peter revizuite de IMACS
1.Slabiciune musculara simetrica;
2.Cresterea concentratiei serice a enzimelor musculare
3. EMG tip miopatic
. 4. Biopsie musculara :infiltrat inflamator si regenerare /degenerare
sau atrofie perifasciculara;
5.Oricare din autoanticorpii specifici miozitei (ac antisintetaza, antiMi-2 sau anti- SRP);
6. Rash tipic de DM

IRM muscular cu inflamatie musculara crt 1 sau 2

Criteriile se aplica dupa excluderea cauzelor infectioase, toxice,
metabolice, distrofice sau endocrine de miopatie.
Miller FW. Inflammatory myopathies: polymyositis, dermatomyositis, and related conditions. In: Koopman W,
Moreland L, eds. Arthritis and allied conditions: a textbook of rheumatology .15th ed. Phil.: 2004:1593620.

Criterii de diagnostic pentru

miozita cu corpi de incluzie
A. Manifestari clinice
1. Durata > 6 luni
2. Varsta >30 ani
3. Model de slabiciune musculara:
a. slabiciune flexor deget
b. slabiciune flexor pumn > extensor pumn
c. slabiciune cvadriceps
B. Laborator
1. CK < 12 x normal
2. Biopsie musculara:
a. invazie a f musc non-necrotica cu celule mononucleare
b. fibre musculare vacuolate: depozite amiloidice intracelulare/
tubulofilamente 15-18 nm la ME
3. EMG
a. Trasaturi de miopatie inflamatorie
b. Pot exista PAUM cu durata lunga
Griggs et al., Ann Neurol 1995;38:705-713

Diagnosticul diferential
1. Miozita cu corpi de incluzie
- cazurile de PM refractaresunt adesea miozite
cu corpi de incluzie;
-debut insidios cu afectare musc asimetrica si
predom a musc distale;
-caract : atrofie si slabic musc a flexorilor
degetelor si pumnului si a cvadricepsului si m
tibial ant
-enzimele musc conc < decat in PM
-biopsie musc : corpi de incluzie

Diagnosticul diferential (ct)

2. Hipotiroidism poate mima PM cu debut
subacut cu slabic musc proxim si enzime
crescute
3.Miopatia indusa de medicamente corticosteroizi, statine, antimalarice,
antipsihotice, colchicina, penicilamina, alcohol
4.Scleroza laterala amiotrofica:
- slabic distala, asimetrica
- disfct de neuron motor sup si inf
- nu apar modif miopatice pe EMG ptr ca
problema centrala este moartea neuronala
-enzimele musc normale desi uneori
CK=1000

Diagnosticul diferential (ct)

5.Miastenia gravis
- afect a jonct neuromusc. prin ac anti Ach
- fatigabilitatea musc dupa efort
- prezenta slabic musc faciale, enzime N, EMG
caract
-Ac anti Ach pozitivi
6.Distrofia musculara si distrofia miotonica
- infiltr inflam endomisial
7. Miopatii metabolice mostenite
- episoade intermitente de durere musc induse de
efort
- episoade acompaniate de mioglobinurie si urini
rosii

Diagnostic diferential (ct)

Altele:
- Infectii bacteriene sau virale acuterabdomioliza
- Miopatie amiloidica
- Miopatie sarcoidotica
- Infectii parazitare ( trichineloza)

Prognostic
Severitatea DM si PM este variabila!
Predictori clinici:
- intarziere in initierea tratamentului >6 luni
dupa debutul simptomelor;
- slabiciune musculara mai mare la
prezentare;
- prezenta disfagiei;
- slabiciune a musculaturii respiratorii;
- boala interstitiala pulmonara ;
- malignitatea asociata;

- afectarea cardiaca .

Regimuri terapeutice in miopatiile

inflamatorii
Agent de prima linie

Doza

Toxicitate

Metilprednisolon (IV)

1 g/zi pentru 35 zile

Susceptibilitate
crescuta la infectie,
osteoporoza,
hipertensiune, diabet,
crestere in greutate,
miopatie cortizonica,
fragilitate cutanata,
necroza aseptica,
glaucom

Metilprednisolon sau
Prednison (oral)

1 mg/kg/zi pentru cel

putin 4-8 saptamani,
apoi se scad dozele

Absenta raspunsului la trat

glucocorticoid

Se vor lua in considerare alte diagnostice precum: miozita cu corpi de incluzie,

distrofia musculara sau hipotiroidismul si se poate repeta biopsia musculara;

Daca dg de DM sau PM este confirmat se ia in discutie miopatia indusa de

glucocorticoizi !

Prezenta in continuare a potentialelor de fibrilatie si a undelor pozitive abrupte

pe EMG sugereaza miozita activa.

Inflamatie parcelara (PM,DM) + atrofia fibre musc tip 2 (miopatie steroidiana)

biopsia musculara nu poate distinge totdeauna intre miopatia indusa de
glucocrticoid si miozita prost controlataRMN whole body STIR

Malignitatea nerecunoscuta la momentul initial poate fi o alta cauza (

malignitate 2 ani inainte sau dupa dezvoltarea miozitei): istoric, ex fizic, teste
de lab de rutina, Rx pulm, screening potrivit varstei pentru neoplazii
Odata ce aceste alternative au fost excluse, urmatorul pas este adaugarea unui
agent care sa permita scaderea glucocorticoizilor.

Regimuri terapeutice in miopatiile

inflamatorii
Agent linia a II a

Doza

Reactii adverse

Azatioprina

23 mg/kg/zi, oral

Febra, durere abd,

greata; combinatia cu
allopurinol creste
mielosupresia si
hepatotoxicitatea;

Methotrexat

1525 mg/sapt + folat

1 mg/zi oral sau
intramuscular

Hepatotoxicitate,
boala pulmonara
interstitiala (atentie la
pac cu ac anti - JO-1),
pneumonita
interstitiala,
mielosupresie,
toxicitate renala,
alopecie, stomatita

Micofenolat mofetil

11.5 g X 2/zi , 500

Diaree, mielosupresia,
mg X 2 /zi in afectarea tremor, HTA
renala, oral

Regimuri terapeutice in miopatiile

inflamatorii (ct)
Agent linia a II a

Doza

Reactii adverse

Imunoglobuline (IVIg)
intravenos

1 g/kg/ zi 2 zile sau 0.4

g/kg/zi, 5 zile , se repeta
lunar pentru 3 luni,
intravenos;
Premedicatie cu
difenhidramina 2550
mg, oral, plus/minus
acetaminofen 500 mg,

Simptome pseudogripale:
febra, mialgii,cefaleea,
rash, meningita aseptica.
Atentie la persoanele
cardiace risc de
insuficienta renala sau
tromboza.

Rituximab

1 g intravenos repetat la
2 sapt; urmatoarele
dozele la 6 luni

Febra, greata,
susceptibilitatea la infectii
, rar leucoencefalopatie
multifocala progresiva

Ciclofosfamida

12 mg/kg/zi oral sau 1

g/m2 lunar , intravenos

Neplaceri GI, alopecie,

risc de neoplazie, cistita
hemoragica,
teratogenitate, sterilitate,
risc crescut de infectii

Regimuri terapeutice in
miopatiile inflamatorii (ct)
Agent linia a II a

Doza

Reactii adverse

Tacrolimus

23 mg x2/zi, oral

Susceptibilitate
crescuta la infectie,
limfom, alopecie,
eritem cutanat, prurit,
constipatie, diaree,
anemie, leucocitoza,
trombocitopenie,
cefalee, HTA, tremor,
insuficienta renala

Cyclosporine

34 mg/kg/zi in 2
prize, oral, apoi se
creste la 6 mg/kg/zi

Hipertensiune,
insuficienta renala,
hiperplazie gingivala,
hipertricoza,
oncogenitate, risc de
infectie