PREGLEDNI RADOVI

Zlato kao lijek

NENAD RAOS
Institut za medicinska istra`ivanja i medicinu rada, Zagreb

Zlato je uz bakar najstariji ~ovjeku poznat metal. Egip}ani znaju za zlato jo{ od badarijske kulture (5000.3400. g. pr. Kr.) (1). U simbolici sedam metala sedam planeta,* zlato je simboli~ki vezano sa Suncem i ozna~avano Sun~evim diskom iz kojeg izlazi zraka
(
), dok se u europskoj alkemiji ~esto alegorijski prikazivalo i u liku kralja (Rex).
Vjerovanje da se kovine mogu pretvarati u zlato nalazimo ve} u helenisti~koj ili gr~koegipatskoj alkemiji (protokemiji) koja je cvala u Egiptu od 2. do 6. stolje}a poslije Krista
(premda njezini korijeni se`u do osnutka Aleksandrije, 331. pr. Kr.) (2). Cilj prvih kemi~ara bilo je stvaranja zlata (chrysopoeia) i srebra (argyropoeia) iz neplemenitih metala, prije
svega olova. Prema toj prvoj teoriji o transmutaciji, tvari se mogu, nakon po~etnih faza
crnjenja (melanosis), pretvarati sjemenom srebra u srebro (leucosis) i sjemenom zlata
u zlato (xanthosis) (24). Taj je postupak sasvim u skladu s tradicionalnom predod`bom
metala kao ne~eg `ivog, ne~eg {to sazrijeva iz rude da bi upravo u zlatu dobilo svoj najzreliji, najsavr{eniji oblik (5, 6).
Ulogu sjemena zlata u europskoj je alkemiji preuzeo kamen mudraca (lapis philosophorum), koji to treba posebno naglasiti nije bio samo transmutacijski agens, nego i lijek za sve bolesti (eliksir, panaceja). Zanimljivo je da su ljekoviti pripravci (prije svega tinkture) smatrani nekom vrstom kamena mudraca (quinta essentia, magisterium), {to je
dovelo do vjerovanja da postoji vi{e kamena mudraca (7). Paracelsus pak vjeruje u postojanje ~etiri temeljne iscjeliteljske snage (arcanum): prima materia, lapis philosophorum, mercurius vitae i tinctura (8).
I samo se zlato smatralo ljekovitim. Prva medicinska upotreba zlata zabilje`ena je u Kini oko 2500 godina prije Krista, jer Kinezi su vjerovali da je zlato uz rumenicu (cinabarit,
HgS) osnova `ivotnog eliksira (dan), pa su pripravljali pitko zlato (jin yi), vjerojatno
njegovu koloidnu otopinu (9). Pitko zlato poznaje i indijska medicina (bhasma, ku{ta)
(10), pa i europska srednjovjekovna alkemija (aurum potabile). Taj zlatni eliksir preobra`ava na na~in da postaje nalik onome kome se pripija pro~i{}uju}i i odra`avaju}i i ~o*Zlato Sunce, srebro Mjesec, bakar Venera, olovo Saturn, `eljezo Mars, kositar Jupiter,
`iva Merkur. U antici se Jupiter (Zeus) simboli~ki povezuje ne s kositrom nego s elektrumom
(gr~. elektron, lat. electrum, slitina zlata s 2030% srebra, koju su smatrali zasebnim metalom), pa
i s broncom (Origen). Simboli~ko povezivanje metala s planetima potje~e od Asiraca, zatim su ga
preuzeli Egip}ani i Grci, da bi se odr`alo sve do pojave prvih kemijskih simbola 1808., koje je uveo
John Dalton (1766.1844.).

85

N. Raos: Zlato kao lijek, Farm. Glas. 63, 2/2007

vjekovo tijelo njegova arkanska snaga nadma{uje sve otrove, pi{e Paracelsus (11). No
~ini se da aurum potabile naj~e{}e nije sadr`avao zlato ni u kojem obliku, nego je to zapravo
bila voda koja je oplemenjena dodirom zlata. U prilog toj pretpostavci govori i ~injenica
da je trebalo utro{iti 130 grama zlata za pripravu litre ljekovitog zlatnog napitka (12).
Uz terapiju `ivinim spojevima (13), u 19. stolje}u postaje vrlo popularno i lije~enje sifilisa murijatom zlata i sode, tj. natrijevim tetrakloroaureatom(III), Na[AuCl4] (1416).
Ipak prava, moderna povijest lijekova temeljenih na zlatu (auroterapija, krizoterapija) zapo~inje s Robertom Kochom, koji otkriva da kalijev dicijanoaureat(I), K[Au(CN)2], djeluje bakteriostatski protiv uzro~nika tuberkuloze (17). Uvo|enje tog preparata u klini~ku
praksu 20-tih godina pro{loga stolje}a navelo je Landa i Forstiera da Kochovim lijekom
lije~e i reumatoidni artritis (18, 19), jer se vjerovalo da je ta bolest samo jedan oblik tuberkuloze. Uskoro se, 1929. godine, pojavljuju na tr`i{tu i prvi preparati zlata za lije~enje
reumatoidnog artritisa.

LIJE^ENJE ARTRITISA SPOJEVIMA ZLATA

Reumatoidni artritis je kroni~na i progresivna upala zglobova koja se o~ituje deformacijama zglobova, nepokretno{}u udova i jakim bolovima (20). Prema etiologiji, reumatoidni artritis pripada autoimunim bolestima, dakle bolestima u kojima imunolo{ki sustav djeluje protiv sama sebe, stvaranjem autoantigena. Autoantigeni poti~u pak maligni
rast sinovijalnih stanica te infiltraciju stanica imunolo{kog sustava (makrofaga i dr.) na
mjestu upale i stvaranje specifi~nih imunoglobulina (reumatoidnih faktora) u sinovijalnoj membrani zglobne ~ahure. Upalni se proces pogor{ava porastom razine prostaglandina, leukotrina, a posebice citokina, unutarstani~nih glasnika koji reguliraju imunolo{ki
odgovor. Ulazak fagocitnih stanica na mjesto upale pogor{ava simptome, jer se osloba|aju razgradni enzimi, poput kolagenaze, te slobodni radikali OH i O2.
Antireumati~ni lijekovi uobi~ajeno se dijele na (a) nesteroidne antireumatske lijekove
(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), (b) kortikosteroide i (c) antiinf lamatorne
lijekove sporog djelovanja (slow-acting antirheumatic drugs, SAARD) koji su poznati i pod
imenom modificiraju}i antireumatski lijekovi (disease-modifying antirheumatic drugs,
DMARD).Ti se pak posljednji lijekovi (DMARD) mogu podijeliti na antimalarike, sulfalazin, metotreksat, ciklosporin te dosta {iroku skupinu koja obuhva}a azotioprin, penicilamin te spojeve zlata (2023).
U klini~koj se praksi za lije~enje reumatoidnog artritisa primjenjuju samo tri kompleksna spoja zlata (24, 25), u dnevnim dozama od 10 do 50 mg (25). Prvi je spoj natrijev aurotiomalat (Natrii aurothiomalas, Myochrysine, GSTM, MSD, 1), drugi aurotioglukoza
(aurothioglucosum, Solganol, 2), a tre}i auranofin, [tetra-O-acetil-b-D-(glukopiranosil)-tio]
(trietilfosfin)zlato(I), poznat pod komercijalnim imenom Ridura, 3 (slika 1). Istra`ivanje
tih spojeva u me|usobnoj usporedbi te u usporedbi s drugim modificiraju}im antireumatskim lijekovima (23) pokazalo je da se natrijev aurotiomalat zadr`ava u tijelu dulje od
auranofina: dok je naime ukupni polu`ivot prvog lijeka dulji od godine (26, 27), polu`ivot
auranofina u plazmi iznosi 1131 dan (28, 29).
86

N. Raos: Zlato kao lijek, Farm. Glas. 63, 2/2007

Slika 1. Formule triju kompleksa zlata koji se upotrebljavaju kao lijekovi protiv
reumatoidnog artritisa: natrijev aurotiomalat (1), aurotioglukoza (2) i auranofin (3).

Dugotrajna su istra`ivanja lijekova protiv reumatoidnog artritisa na temelju zlata

(30, 31) pokazala da oni imaju izvrstan u~inak u prvih {est mjeseci lije~enja, no ne i pri
duljoj terapiji. Stoga se auroterapija preporu~uje u ranoj fazi bolesti i kod pacijenata mla|e `ivotne dobi (20). Unato~ ograni~enjima, u~inci auroterapije ohrabruju, jer pobolj{avaju funkcionalni kapacitet zglobova za 30%, a brzinu sedimentacije etritrocita povisuju
za 1220% (32, 33). Na`alost, terapija spojevima zlata nije uvijek bezopasna. U ~ak 35%
pacijenata pojavljuju se nuspojave, me|u kojima su najizra`enije alergi~ne ko`ne reakcije,
stomatitis i trombocitopenija (34). Pri ve}em optere}enju ogranizma zlatom (150 mg kg1
tjelesne mase) pojavljuje se pigmentacija ko`e, krizijaza (chrysiasis, chrysocyanosis) uzrokovana talo`enjem ~estica koloidnog zlata (35). [tovi{e, utvr|eno je da je izme|u 1964. i
1976. godine 46 pacijenata umrlo od posljedica auroterapije, od toga 30-toro od aplasti~ke anemije (36).
Mehanizam djelovanje antireumati~nih lijekova na bazi zlata nije posve jasan. ^ini se
da je bitno vezivanje za cisteinski ostatak, ~ime se modificira djelovanje kolagenaze te enzima koji sudjeluju u proizvodnji slobodnih radikala (O2 i OH), bitnih za nastanak bolesti (3739). Ipak, ~ini se da je najva`nije djelovanje na razinu citokina (4042). Treba re}i i to da auranofin djeluje druga~ijim mehanizmom od aurotiomalata (43).

KEMIJA I BIOKEMIJA ZLATA

Pri tuma~enju djelovanja spojeva zlata protiv reumatoidnog artritisa i drugih bolesti
treba svakako povesti ra~una i o kemijskom djelovanju zlata u organskim sustavima, tj. o
kemiji i biokemiji zlata (44, 45). Spojevi zlata(III) stabilniji su od spojeva zlata(I), no jedni
87

N. Raos: Zlato kao lijek, Farm. Glas. 63, 2/2007

u druge prelaze ve} djelovanjem blagih oksidativnih agenasa (Tablica 1). U antireumaticima zlato se nalazi isklju~ivo u oksidacijskom stanju (+I), pa se lako ve`e za sulf hidrilne
skupine cisteina, posebice u molekulama glutationa, metalotioneina i albumina (4649).
Pri vezivanju za sumpor, zlato(I) poprima linearnu koordinaciju s udaljeno{}u Au-S =
2,28 A (50). Spektroskopska su pak istra`ivanja pokazala da se kompleksi zlata(I), posebice natrijev aurotiomalat i aurotioglukoza, nalaze u otopini djelomi~no polimerizirani te
reagiraju s tiolima (45, 5153). U organizmu je va`na i interakcija zlata sa selenijevim
spojevima (54, 55). Zanimljivo je davanje natrijeva selenita uz natrijev aurotiomalat dovodi do porasta razine zlata u bubregu, vjerojatno zbog stvaranja netopljivog Au2Se (56).
Tablica 1. Kemijska svojstva zlata (99)

Simbol

Au (aurum)

Protonski (redni) broj

79

Relativna atomska masa

196,96554
197

Au (100 %)
Au 196Au, 198Au 203Au (radioaktivni izotopi)

Izotopi

186

Tali{te /C

1063,0

Vreli{te /C

2966
3

19,32

Gusto}a /g cm

Redoks potencijal, Au+/Au (E)/V

3+

+1,83

Redoks potencijal, Au /Au (E)/V*

+1,36

Au+

*Odnosi se na vodenu otopinu iona

i Au3+. Redoks potencijal zlata sni`ava se kompleksira3+
+
njem, pa stoga potencijal Au /Au za [AuCl4] iznosi +0,926 V, a [Au(SCN)4] samo +0,623 V.
Zlato se pojavljuje jo{ u oksidacijskim stanjima I, 0, II, IV i V, no ta stanja, osim stanja koloidnog
zlata (0), nisu stabilna u vodenim otopinama.

Treba re}i i da su spojevi zlata toksi~ni, kao {to smo ve} napomenuli govore}i o nuspojavama auroterapije. Ipak, do ozbiljne opasnosti od trovanja zlatom dolazi samo pri uzimanju lijekova na bazi zlata, budu}i da udio zlata u vodi ne prelazi 0,06 mg kg1, a u hrani
0,2 mg kg1 (57). Iznimka je maj~ino mlijeko u kojem je udio zlata oko deset puta ve}i nego u kravljem mlijeku, no ni on ne prolazi nekoliko mg kg1 (58).

SPOJEVI ZLATA U LIJE^ENJU TUMORA

Nakon slu~ajnog otkri}a 1965. godine da kompleksni spojevi platine (II) zaustavljaju
diobu stanica (59), razvili su se citostatici (antineoplastici) temeljeni na platini, me|u kojima je najva`nji cisplatin, cis-diaminodikloroplatina(II), cis-[Pt(NH3)2Cl2], i karboplatin,
[Pt{C4H6(COOH)2}(NH3)2] (6062). Osim spojeva platine(II) isku{avani su i drugi kompleksni spojevi u potrazi za njihovim potencijalnim antitumorskim djelovanjem (63). To
su prije svega spojevi titanija (64, 65), galija (66), rutenija (67), bakra (68) i kobalta (69).
Razumljivo je da su na antitumorsko djelovanje ispitivani i spojevi zlata.
88

N. Raos: Zlato kao lijek, Farm. Glas. 63, 2/2007

Spojevi zlata(I) slabo su djelotvorni protiv tumora (70, 71). Auranofin, lijek protiv reumatoidnog artritisa, pokazivao je pozitivne u~inke i u lije~enju leukemije P388, no njegovo je djelovanje protiv solidnih tumora posve izostalo. Djelotvornijim se, me|utim, pokazao kompleks zlata(I) s difenilfosfinom (dppe), [dppe(AuCl2)]. (72, 73). To se tuma~i time
{to sm ligand, dppe, djeluje antineoplasti~ki, dok zlato djeluje sinergisti~ki.
Puni potencijal lije~enja tumora spojevima zlata le`i me|utim u spojevima trovalentnog zlata (74). Naime, taj je oblik zlata izoelektroni~an (d8) s platinom(II), pa ga odlikuju
sli~na kemijska, posebice stereokemijska svojstva. Za razliku od zlata(I) koje ima linearnu
koordinaciju, Au3+ gradi kvadratno-planarne komplekse, ba{ kao i Pt2+. Jedan od prvih
antineoplati~kih spojeva zlata bio je kompleks zlata(III) s damp.** Taj je spoj, [AuCl2
(damp)] (44), pokazivao citotoksi~nost usporedivu sa cisplatinom, posebice prema kulturi
stanica tumora dojke, ZR-75-1 (75). Na antitumorsko djelovanje ispitivani su i drugi spojevi trovalentnog zlata. U nizu amidnih kompleksa, najbolji se u citotoksi~nom djelovanju protiv kult ure stanica raka jajnika (A2780) pokazao [AuCl2(esal)] (55), potom
[Au(en)2]Cl3 (66), [AuCl(dien)]Cl2 (77) i [AuCl3(Hpm)] (88) (slika 2) (76). Djelotvornim su se
pokazali tako|er polipiridinski (77) i ditiokarbamatni kompleksi trovalentnog zlata (78).
Unato~ osnovnoj pretpostavci da kompleksi zlata(III) djeluju istim mehanizmom kao i
kompleksi platine(II), pokazalo se da se kompleksi zlata ne ve`u tako ~vrsto za molekulu
DNA kao kompleksi platine, pa stoga ni mehanizam djelovanja ta dva metala ne mo`e biti isti (79, 80). Zbog toga se odnedavno sve vi{e pozornosti posve}uje istra`ivanjima vezi-

Slika 2. Citotoksi~ni spojevi zlata(III): [AuCl2(damp)] (4), [AuCl2(esal)] (5),

[Au(en)2]Cl3 (6), [AuCl(dien)]Cl2 (7) i [AuCl3(Hpm)] (8).

**Kratice: damp, 2-[(dimetilamino)metil]fenol; dien, dietilendiamin ili bis(aminoetil)amin; en,

etilendiamin ili 1,2-diaminoetan; esal, N-etilsalicilaldiminatna kiselina, Hpm, 2-piridilmetanol;
PMe3, trimetilfosfin.

89

N. Raos: Zlato kao lijek, Farm. Glas. 63, 2/2007

vanja spojeva zlata (i kompleksa drugih metala s antitumorskim djelovanjem) za proteine.

Uvidjelo se da te interakcije ovise o oksidacijskom stanju zlata. Kompleks zlata(I) auronafin specifi~no se ve`e za molekulu albumina gove|eg seruma (BSA) preko aminokiselinskog ostatka Cys 34 (81), dok se kompleksi zlata(III) prvenstveno ve`u za histidinske
ostatke na vanjskom dijelu molekule BSA (82). [tovi{e, albumin djeluje na komplekse
zlata(III) na vi{e na~ina, naime neki se kompleksi uop}e ne ve`u za BSA, drugi se ve`u
~vrsto, dok se tre}i reduciraju do Au(I), pa ~ak i do elementarnog, koloidnog zlata (82).
Na kraju ovog odlomka ne mo`emo ne spomenuti radiolo{ko lije~enje abdominalnih
tumora radioaktivnim izotopom 198Au (beta-emiter s polu`ivotom od 64,8 h), koji se koncentrira u jetrima (83). U novije se pak doba istra`uje lije~enje tumora nano~esticama
zlata (8486).

DRUGE PRIMJENE
Ve} smo spomenuli da je Robert Koch spojevima zlata lije~io tuberkulozu (17). Tridesetih su godina pro{loga stolje}a spojevi zlata isku{avani protiv mnogih mikroorganizama (87), a zbog sve vi{e sojeva bakterija rezistentnih na antibiotike takvi, alternativni lijekovi postaju u na{e vrijeme sve va`niji. Utvr|eno je baktericidno djelovanje spojeva zlata
na Helicobacter pylori (88), uzro~nika upale gastri~ne mukoze, te na bakterije Pseudomonas
putida (89), Staphylococcus aureus i Enterococcus faecalis (90). U tom pogledu podjednako
se uspje{nim pokazao spoj jednovalentnog zlata, [Au(SCN)(PMe3)], kao i kompleksi trovalentnog zlata, [AuCl2(damp)] (44) i [Au(OAc)2(damp)] (91).
Spomenimo na kraju da su spojevi zlata isku{ani u lije~enju drugih bolesti poput psorijati~kog artritisa (92), psorijaze (93), pemfigusa (94) i urtikarije (95).
ZAKLJU^AK
Unato~ njegovu sjaju, ne bi trebalo previ{e isticati ulogu zlata u medicini (14, 96). U
usporedbi s drugim metalima koji se primjenjuju u terapiji (97, 98), mo`emo ustvrditi kako se zlato odlikuje specifi~nim djelovanjem samo protiv reumatoidnog artritisa, dok se
njegovo kemoterapijsko djelovanje malo razlikuje od djelovanja drugih, vi{e ili manje
srodnih mu metala, prije svega srebra, bakra i platine. Zbog toga istra`ivanja ljekovitog
djelovanja spojeva zlata i {ire upoznavanje njihove biokemije treba gledati u svjetlu
razvoja novih lijekova temeljenih na spoznajama bioanorganske kemije.

Gold as a remedy
by N. Raos

S u m m a r y
The use of gold and its compounds in medicine is as old as medicine itself; the Chinese gold-based elixir can be traced back to 2500 B.C., and aurum potabile (drinkable gold)
was a commonplace in European medieval medicine. However, the first modern medical
90

N. Raos: Zlato kao lijek, Farm. Glas. 63, 2/2007

use of gold is not more than hundred years old, when R. Koch in 1890 used K[Au(CN)2]
as an agent against tuberculosis. Nowadays, gold(I) complexes (sodium aurothiomalate,
aurothioglucose, auranofin) are routinely used against rheumatoid arthritis, ableit their
mechanism of action is not very clear. It was shown that gold compounds are efficient in
the first six months of therapy, but prolonged therapy may lead to toxic effects, which are
caused mostly by interactions of gold complexes with proteins. Gold therapy has also
been investigated as a treatment for various inf lammatory skin disorders (psoriasis, pemphigus, urticaria) and gold(I) compounds were tested as anti-infrective agensts against variet y of bacteria (Helicobacter pylori, Pseudomonas putida, Staphylococcus aureus). Also,
gold(III) complexes proved efficient as a citotoxic agents, especially against breast, bladder, and ovary tumours, and radioactive (198Au) gold is used as a radiological agent.

Literatura-References
1. D. Grdeni}, Povijest kemije, [kolska knjiga i Novi Liber, Zagreb, 2001, str. 6672.
2. ibid., str. 157195.
3. F. Sherwood Taylor, The Alchemists, Paladin, Frogmore, 1976., str. 5161.
4. A. J. Hopkins, Alchemy, Child of Greek Philosophy, Columbia Universit y Press,
New York, 1934., str. 7677.
5. M. Eliade, Kova~i i alkemi~ari, biblioteka Zora, Grafi~ki zavod Hrvatske, Zagreb,
1983.
6. M. Eliade, Kozmologija i alkemija drevnog Babilona, Scarabeus-naklada, Zagreb,
2005.
7. F. Minarik,
f Od statroslavenskog vra{tva do suvremenog lijeka, Slovensko farmacevtsko dru{tvo, Kranj, 1971, str. 138.
8. T. Paracelsus, @iva ba{tina, Biblioteka Hermetica, Scarabeus-naklada, Zagreb,
2004., str. 159.
9. D. Grdeni}, Povijest kemije, [kolska knjiga i Novi Liber, Zagreb, 2001, str. 240247.
10. D. Grdeni}, Povijest kemije, [kolska knjiga i Novi Liber, Zagreb, 2001, str. 205206.
11. T. Paracelsus, @iva ba{tina, Biblioteka Hermetica, Scarabeus-naklada, Zagreb,
2004., str. 270.
12. http://www.horusmedia.de/2001-aurum/aurum.php
13. L. J. Goldwater, Mercury. A Short History of Quicksilver, York Press, Baltimore,
1972., str. 231238.
14. S. P. Fricker, Gold Bul. 29 (1996) 53.
15. G. J. Higby, Gold Bull. 15 (1982) 130.
16. R. V. Parish, Interdisc. Sci. Rev. 17 (1992) 221.
17. R. Koch, Dtsch. Med. Wochenschr. 16 (1890) 756.
18. K. Land, Mnch. Med. Wochenschr. 74 (1927) 1132.
19. J. Forstier, J. Lab. Clin. Med. 20 (1935) 827.
20. Reumatizam, Medicinska enciklopedija, Jugoslavenski leksikografski zavod, Zagreb,
1970, sv. V, str. 586.

91

N. Raos: Zlato kao lijek, Farm. Glas. 63, 2/2007

21. G. Jones, P. M. Brooks, Rheumatology 35 (1996) 1154.

22. G. Gardner, D. E. Furst, Drugs & Aging 7 (1995) 420.
23. J. Edmonds, Clin. Immunother. 1 (1994) 110.
24. D. Tomi}, Farmakoterapija. Receptni priru~nik za lije~nike, Medicinska knjiga,
Beograd-Zagreb, 1969, str. 448, 819.
25. D. R. Laurence, P. N. Bonett, Klini~ka farmakologija, Jugoslavenska medicinska
naklada, Zagreb, 1980, str. 351.
26. D. G. Palmer, J. V. Dunckley, Aust. NZ J. Med. 3 (1973) 461.
27. R. C. Gerber, H. E. Panlus, R. I. Jennrich et al., J. Lab. Clin. Med. 85 (1974) 778.
28. K. Blocka, Am. J. Med. 75 (6A) (1983) 112.
29. K. Blocka, D. E. Furst, E. Ladan, J. Rheum. 9 (Suppl 8) (1982) 110.
30. P. N. Sambrook, C. D. Browne, G. D. Champion, R. O. Day, J. B. Vallance, N.
Warwick, J. Rheum. 9 (1982) 932.
31. L. M. Lockie, D. M. Smith, Semin. Arthritis Rheum. 14 (1985) 238.
32. J. W. Sigler, G. M. Bluhm, H. Duncan, J. R. Ward, J. T. Sharp, D. C. Ensign, W. R.
McCrum, Ann. Intern. Med. 80 (1974) 21.
33. J. R. Ward, H. J. Williams, M. J. Egger et al., Br. J. Rheum. 22 (1983) 82.
34. R. H. Freyberg, M. Ziff, J. Baum, Gold therapy for rheumatoid arthritis, Arthritis
and allied conditions, ur. J. I. Hollander i D. J. McCart y, Lea & Febireg, Philadelphia, 1972., str. 455482.
35. Pigmentacijske smetnje, Medicinska enciklopedija, Jugoslavenski leksikografski zavod, Zagreb 1970, sv. V, str. 242.
36. M. Gumpel, Br. Med. J. 1 (1978) 215.
37. R. M. Snyder, C. K. Mirabelli, S. T. Crooke, Semin. Arthritis Rheum. 17 (1987) 71.
38. M. Grootveld, D. R. Blake, T. Sahinoglu, A. W. D. Claxson, P. Mapp, C. Stevens, R. E.
Allen, A. Furst, Free Rad. Res. Commun. 10 (1990) 199.
39. G. D. Champion, G. G. Graham, J. B. Ziegler, Bellirs Clin. Rheumatol. 4 (1990)
491.
40. J. H. Liebarth, R. H. Persellin, Agents and Actins, 11 (1981) 458.
41. E. Coy, G. Kingsley, Br. Med. Bull, 51 (1995) 472.
42. M. L. Handel, C. K. W. Watts, A. DeFazio, R. O. Day, R. L. Sutherland, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 92 (1995) 4497.
43. D. T. Waltz, M. J. Dimartino, D. E. Griswold, J. Rheumatol. 9 (Suppl 8) (1982) 54.
44. P. J. Sadler, Struct. Bonding 29 (1976) 171.
45. D. H. Brown, W. E. Smith, Chem. Soc. Rev. 9 (1980) 217.
46. C. F. Shaw III, Comments Inorg. Chem. 8 (1989) 233.
47. C. F. Shaw III, A. A. Isab, J. D. Hoeschele, M. Starich, J. Locke, P. Schulteis, J. Xiao, J.
Am. Chem. Soc. 116 (1994) 2254.
48. J. R. Roberts, J. Xiao, B. Schliesman, D. J. Parsons, C. F. Shaw III, Inorg. Chem. 35
(1996) 424.

92

N. Raos: Zlato kao lijek, Farm. Glas. 63, 2/2007

49. C. W. Shaw, A. A. Isab, M. T. Coffer, C. K. Mirabelli, Biochem. Pharmacol. 40

(1990) 1227.
50. J. Vicnete, M.-T. Chicote, P. Gonzlez-Herrero, P. G. Jones, J. Chem. Soc. Dalton.
Trans. (1994) 3183.
51. S. J. Berners-Price, P. S. Jarrett, P. J. Sadler, Inorg. Chem. 26 (1987) 3074.
52. K. Nomiya, H. Yokoyama, H. Nagano, M. Oda, S. Sakuma, Bull. Chem. Soc. Jpn. 68
(1995) 2875.
53. A. A. Isab, P. J. Sadler, J. Chem Soc., Dalton Trans. (1982) 135.
54. A. A. Isab, A. R. A. Al-Arfaj, M. N. Akhtar, J. Coord. Chem. 33 (1994) 287.
55. A. A. Isab, M. N. Akhtar, J. Coord. Chem. 39 (1996) 21.
56. J. Aaseth, J. Alexander, E. Steinnes, Interaction of gold and selenium after injection
to mice, Trace Elements in Man and Animals (TEMA-6), ur. L. S. Hurley, C. L.
Keen, B. Lnnerdal, B. Rucker, Plenum Press, New York 1988.
57. H. J. M. Browen, Trace Elements in Biochemistry, Academic Press, London 1966.,
str. 173.
58. I. A. Ashur, N. N. Dogadkin, W. M. Markus, A. H. M. A. Hannan, Determination of
trace elements in milk samples, Trace Elements in Man and Animals (TEMA-7),
ur. B. Mom~ilovi}, Instit ut za medicinska istra`ivanja i medicinu rada, Zagreb
1991, 254.
59. B. Rosenberg, L. Van Camp, T. Krigas, Nature (1965) 698.
60. E. Wong, C. M. Giandomenico, Chem. Rev. 99 (1999) 2451.
61. M. A. Fuertes, C. Alonso, J. Prez, Chem. Rev. 103 (2003) 645.
62. Farmakoterapijski priru~nik, ur. B. Vrhovac i @. Reiner, Med-ekon. d.d., Zagreb
2000., str. 365.
63. B. Desoize, Anticancer Res. 24 (2004) 1529.
64. Z. Guo, P. J. Sadler, Medicinal inorganic chemistry, Advances in Inorganic Chemistry, Vol. 49, Academic Press, London 2000, str. 183305.
65. F. Caruso, M. Rossi, Min. Rev. Med. Chem. 4 (2004) 49.
66. P. Collery, M. Morel, B. Desoize, H. Millart, D. Perdu, A. Prevost et al., Anticancer
Res. 11 (1991) 1529.
57. F. Kratz, M. Hartmann, B. K. Keppler, L. Messori, J. Biol. Chem. 269 (1994) 2581.
68. T. W. Kensler, D. M. Bush, W. J. Kazumbo, Science 221 (1983) 75.
69. M. Volpin, I. Levitin, S. Osinsky, Angew Chem. Int. Ed. Engl. 35 (1996) 2395.
70. P. J. Sadler, O. M. Ni Dhubhgaill, u: Metal Complexes in Cancer Chemotherapy, ur.
B. K. Keppler, VCH, New York, 1993, str. 221.
71. C. W. Shaw III., u: Metal Compounds in Cancer Therapy, ur. S. P. Fricker, Chapman and Hall, London 1994, str. 46.
72. S. J. Berners-Price, C. K. Mirabelli, R. K. Johnson, M. R. Mattern, F. L. McCabe, L. F.
Faucette, C. M. Sung, S. M. Mong, P. J. Sadler, S. T. Crooke, Cencer Res. 46 (1986)
5486.
73. C. D. Hooke, R. A. Macia, P. C. Maunier, P. J. Bugelski, C. K. Mirabelli, G. F. Rush,
W. D. Matthews, Toxicol. Appl. Pharmacol. 100 (1989) 293.

93

N. Raos: Zlato kao lijek, Farm. Glas. 63, 2/2007

74. B. Bruni, A. Guerri, G. Marcon, L. Messori, P. Orioli, Croat. Chem. Acta 72 (1999)
221.
75. R. V. Parish, B. P. Howe, J. P. Wright, J. Mack, R. G. Pritchard, R. G. Buckey, A. M. Elsome, S. P. Fricker, Inorg. Chem. 35 (1996) 1659.
76. K. Palanichamy, A. C. Ontko, Inorg. Chim. Acta 359 (2006) 44.
77. Anticancer activity of Au(III) polypyridyl complexes, http://uwacadweb.uwyo.edu/
ONTKO/projects.htm
78. Innovative gold(III) anticancer agents, http://www.scientifico.ambitalia-bsas.org.ar/
Composto%20anticancro.htm
79. L. Messori, G. Macon, C. Tempi, P. Orioli, Biochem. Biophys. Res. Commun. 281
(2001) 352.
80. G. Marcon, S. Carotti, M. Coronnello, L. Messori, E. Mini, P. Orioli, T. Mazzei, M. A.
Cinellu, G. Minghetti, J. Med. Chem. 45 (2002) 1672.
81. C. F. Shaw III., Comments Inorg. Chem. 8 (1989) 233.
82. G. Marcon, L. Messori, P. Orioli, M. A. Cinellu, G. Manghetti, Eur. J. Biochem. 270
(2003) 4655.
83. Tumori. Medicinska enciklopedija, Jugoslavenski leksikografski zavod, Zagreb,
1970, sv. VI, str. 365.
84. D. Du, S. Liu, J. Chen, H. Ju, H. Lian, J. Li, Biomaterials, 26 (2005) 6487.
85. R. K. Visaria, R. J. Griffin, B. W. Williams, E. S. Ebbini, G. F. Paciotti, C. W. Song, J.
C. Bischof, Mol. Cancer Ther. 5 (2006) 1014.
86. M. Everts, V. Saini, J. L. Leddon, R. J. Kok, M. Stoff-Khalili, M. A. Preuss, C. L. Milican,
G. Perkins, J. M. Brown, H. Bagaria, D. E. Nikles, D. T. Johnson, V. P. Zharov, D. T.
Curiel, Nano Lett. 6 (2006) 587.
87. J. H. Liebarth, R. H. Persellin, Agents and Actions 11 (1981) 458.
88. L. Girgis, P. G. Conaghan, P. Brooks, Curr. Opin. Rheumatol. 6 (1994) 252.
89. M. D. Rhodes, P. J. Sadler, M. D. Scawen, S. Silver, J. Inorg. Biochem. 46 (1992) 129.
90. W. Brumfitt, J. M. T. Hamilton-Miller, Drugs Exptl. Clin. Res. 16 (1990) 205.
91. A. M. Elsome, J. M. T. Hamilton-Miller, W. Brumfitt, W. C. Noble, J. Antimicrob.
Chemother. 37 (1996) 911.
92. M. H. Pioro, J. M. Cash, Rheum. Dis. Clin. North. Am. 21 (1995) 129.
93. R. E. Thomas, R. A. Papandrea, Med. J. Aust. 158 (1993) 720.
94. B. A. Becker, A. A. Gaspari, Dermatol. Clin. 11 (1991) 429.
95. A. D. Ormerod, Drugs 48 (1994) 717.
96. S. P. Ficker, Transition Met. Chem. 21 (1996) 377.
97. A. Raos Putar, N. Raos, Farm. Glas. 52 (1996) 25.
98. K. H. Thompson, C. Orvig, Science 300 (2003) 936.
99. L. Kova~evi}, I. @ugalj, Kemijski elementi. Leksikonski priru~nik. Media Sci,
Zagreb, 1996.

Primljeno 24. listopada 2006.

94