F.

Corelli

Farmaci Antitumorali

Il cancro destinato a diventare nel ventunesimo secolo la prima causa di mortalit nei paesi
industrializzati.
Lo scopo ultimo della ricerca antitumorale lo sviluppo di una chemioterapia che sia davvero
selettiva, in grado cio di colpire specificamente le cellule tumorali rispetto a quelle sane.
Acquisizioni scientifiche dellultimo decennio hanno aperto la strada a modi sostanzialmente nuovi
di affrontare questa malattia.
Lo sviluppo di agenti citostatici che siano in grado di bloccare selettivamente processi biochimici
del ciclo cellulare (Fig. 1) caratteristici soltanto delle cellule tumorali rappresenter probabilmente
la vera sfida per il futuro; tuttavia i farmaci citotossici rimarranno anche per limmediato avvenire
un punto di forza della chemioterapia antitumorale.
TERMINOLOGIA
Nonostante la loro variet, i tumori hanno caratteristiche comuni. Sia cancro che tumore sono
termini generici, mentre quello medico neoplasia, che significa crescita relativamente autonoma di
tessuto. Antineoplastici sono i farmaci che la combattono.
Tumore in generale si riferisce ad una abnorme massa o crescita tissutale non necessariamente
mortale.
La differenza tra neoplasie benigne e maligne che le prime sono pi curabili perch possono essere
rimosse chirurgicamente e non si riformano facilmente, mentre le seconde normalmente invadono i
tessuti e gli organi vicini e possono svilupparsi in altre parti del corpo, formando nuove masse
tumorali, dette metastasi.
CENNI DI NOMENCLATURA DELLE NEOPLASIE
Non esiste una nomenclatura ufficiale al riguardo: alcuni tumori portano il nome di colui che li ha
descritti per primo (tumore delle ossa o di Ewing, morbo di Hodgkin...), altri traggono il nome dal
tessuto colpito (tumori papillari, cistici, follicolari...).
Sarcomi: neoplasie ai tessuti derivanti embriologicamente dal mesoderma (tessuto muscolare, osseo,
cartilagineo).
Carcinomi: neoplasie che colpiscono i tessuti e gli organi derivati dallectoderma (pelle, tessuto
nervoso) e dallendoderma (sistema intestinale ed organi correlati).
Esistono anche neoplasie miste: carcinosarcoma, teratoma.

Blastomi: il suffisso -blastoma viene usato per indicare tumori che allinizio hanno un aspetto
embrionale (mioblastoma, neuroblastoma).
Tumori del sangue: leucemia, caratterizzata da abnorme aumento dei leucociti; policitemia, discrasia
progressiva caratterizzata da aumento degli eritrociti e del volume complessivo di sangue.

Sigle ed abbreviazioni usate nel testo

5-FU

5-Fluorouracile

7,8-DHF

7,8-Diidrofolato

ADA

Adenosina deaminasi

AICAR

Aminoimidazolocarbossamide ribonucleotide

AICARFT

Aminoimidazolocarbossamide ribonucleotide formiltransferasi

AMP

Adenosina monofosfato

AMPDA

Adenosina monofosfato deaminasi

Ara-C

Citarabina

CCNU

1-(2-Cloroetil)-3-cicloesil-1-nitrosourea (lomustina)

dAMP

Desossiadenosina monofosfato

dATP

Desossiadenosina trifosfato

DHFR

Diidrofolato reduttasi

dNTP

Desossinucleoside trifosfato

dTMP

Desossitimidina monofosfato

dUMP

Desossiuridina monofosfato

FdUMP

Fluorodesossiuridina monofosfato

FdUTP

Fluorodesossiuridina trifosfato

FPGS

Folilpoliglutammato sintetasi

FUTP

Fluorouridina trifosfato

GARFT

Glicinamide ribonucleotide formiltransferasi

GMP

Guanosina monofosfato

GR

Glicinamide ribonucleotide

HGPRT

Ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi

IMP

Inosina monofosfato

IMPCH

Inosina monofosfato cicloidrolasi

MP

mercaptopurina

MTX

metrotressato

NDPR

Ribonucleotide reduttasi o ribonucleosidodifosfato reduttasi

PNP

Purina nucleoside fosforilasi

PRPP

5-Fosforibosil-1-pirofosfato

SHMT

Serina idrossimetil transferasi

TG

tioguanina

THF

tetraidrofolato

T-IMP

6-Tioinosina-5-monofosfato

TS

Timidilato sintasi

Chemioterapici Antineoplastici
Attualmente disponiamo di svariati farmaci che possono essere usati con vantaggio nei vari tipi di
malattie, circa un centinaio, che vengono comunemente chiamate cancro.
Possiamo raggrupparli per semplificare la trattazione in diverse classi
Antimetaboliti
Farmaci ad elevata reattivit chimica
Farmaci complessanti il DNA
Antimitotici
Ormoni ed antiormoni
Enzimi
Farmaci vari
a loro volta suddivise per gruppi (Tabella 1)
Tabella 1
I. Antimetaboliti

1.1 Antagonisti dellacido folico: MTX, Pemetrexed

1.2 Antagonisti pirimidinici: 5-FU, Ara-C, Gemcitabina, Capecitabina
1.3 Antagonisti purinici: MP, TG
1.4 Inibitori della ribonucleosidodifosfato reduttasi: Idrossiurea
1.5 Antagonisti della glutamina: Azaserina, DON

II. Farmaci provvisti di

2.1 Mostarde azotate: Mecloretamina, Melfalan, Clorambucile,
elevata reattivit chimica
Ciclofosfamide, Ifosfamide
ma privi di specificit di 2.2 Aziridine: Tiotepa, Mitomicina C
azione
2.3 Altri alchilanti: Busulfan, CCNU, Temozolamide, Dacarbazina
III. Farmaci che
complessano il DNA

3.1 Actinomicine: Actinomicina D

3.2 Bleomicine: Bleomicina A2, Bleomicina B2
3.3 Antracicline: Doxorubicina, Daunorubicina

IV. Inibitori della mitosi

4.1 Alcaloidi della Vinca: Vinblastina, Vincristina

4.2 Taxani: Paclitaxel, Docetaxel ed altri agenti che stabilizzano i
microtubuli

V. Ormoni ed antiormoni

5.1 Steroidi: Testosterone, Calusterone, Idrossiprogesterone,

Medrossiprogesterone, Ciproterone, Etinilestradiolo,
Glucocorticoidi semisintetici
5.2 Ormonoidi: Dietilstilbestrolo, Tamossifene
5.3 Inibitori dellaromatasi: Fadrozolo, Letrazolo, Exemestano

VI. Enzimi

6.1 L-Asparaginasi

VII. Farmaci vari

7.1 Cis-platino, Irinotecan, Topotecan, Imatinib

I. Antimetaboliti
1. Introduzione
2. Meccanismi della chemioterapia antimetabolica delle neoplasie
2.1. Biosintesi della timidina
2.2. Biosintesi dei nucleotidi purinici
2.3. Ribonucleoside reduttasi
2.4. Adenosina deaminasi
2.5. Trasformazioni intracellulari degli antimetaboliti
3. Antimetaboliti e loro uso terapeutico
3.1. Analoghi dellacido folico
3.2. Analoghi delle pirimidine
3.3. Analoghi delle purine
4. Impiego di combinazioni di antimetaboliti

1. INTRODUZIONE
Un antimetabolita interferisce con la formazione o lutilizzazione di un normale metabolita
cellulare. Molti degli antimetaboliti interferiscono con gli enzimi implicati nella sintesi di nuovo DNA
o sono incorporati nel DNA in formazione; in alcuni casi entrambi i processi sono importanti nel
determinare lefficacia di un antimetabolita. Di conseguenza molti antimetaboliti sono derivati dei
mattoni costitutivi del DNA stesso, come nel caso degli inibitori a struttura nucleosidica, o
analoghi di cofattori critici, come gli antifolici.
Bastano piccoli cambiamenti nella struttura di un metabolita, per es. la sostituzione di un
ossidrile con un gruppo aminico NH2 o lintroduzione di un gruppo metilico CH3, per trasformarlo in
un composto con attivit antagonista o antimetabolita. In realt in tale cambiamento influiscono non
solo la natura del sostituente ma anche le sue dimensioni e quindi la capacit o meno del nuovo
composto di legarsi alla superficie recettoriale dellenzima da inibire o di inserirsi come unit
strutturale fraudolenta (cio estranea) a livello degli acidi nucleici.
La terapia antimetabolica pu interferire con svariati processi chiave della cellula, ad esempio
inibendo la biosintesi della timidina o dei nucleotidi purinici od inibendo la ribonucleoside reduttasi.
Considerato il loro meccanismo di azione, non sorprende che gli effetti benefici osservati con gli
antimetaboliti siano accompagnati spesso da tossicit non trascurabile, dovuta al fatto che i
metaboliti cellulari su cui vanno ad incidere sono fondamentali sia per le cellule tumorali che per
quelle sane. Singoli agenti antimetabolici possono agire su un solo processo o su pi processi
contemporaneamente, ma in ogni caso sono spesso usati in clinica in associazione con altre forme di
terapia.
2. MECCANISMI DELLA CHEMIOTERAPIA ANTIMETABOLICA DELLE NEOPLASIE
2.1. Biosintesi della timidina
5

La possibilit di sintetizzare timidina fondamentale per il processo di replicazione cellulare.

Tale processo richiede lintervento di pi enzimi chiave, compresi la timidilato sintasi (TS), la
diidrofolato reduttasi (DHFR) e la serina idrossimetil transferasi (SHMT) (Fig. 2).
La metilazione della desossiuridina 5-monofosfato (dUMP) per dare la desossitimidina 5monofosfato (dTMP) mediata dalla TS. Il gruppo metilico necessario alla trasformazione fornito
dal N5,N10-metilenetetraidrofolato (N5,N10-CH2-THF) attraverso la sua conversione in 7,8diidrofolato (7,8-DHF). Il 7,8-DHF deve poi essere trasformato in tetraidrofolato (THF) dalla
DHFR, cui fa seguito lulteriore conversione a N5,N10-CH2-THF attraverso lazione della SHMT.
Perci linibizione della TS, DHFR o SHMT con un adatto agente antimetabolico interromper il
processo di biosintesi della timidina. Bassi livelli di timidina provocano imperfezioni nel DNA, che a
sua volta attiva una risposta da stress che induce apoptosi cellulare. A tale proposito stato proposto
che carenze nei meccanismi di induzione dellapoptosi siano una delle cause di resistenza cellulare a
questi farmaci antitumorali.
2.2. Biosintesi dei nucleotidi purinici
La capacit della cellula di produrre i nucleotidi purinici necessari per la sintesi del DNA e del
RNA fondamentale per la sua sopravvivenza. La biosintesi de novo dei nucleotidi purinici richiede
10 diverse reazioni enzimatiche a partire dal 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) per arrivare
allacido inosinico (IMP) (Fig. 3). Sia ladenosina monofosfato (AMP) che la guanosina monofosfato
(GMP) derivano dallacido inosinico (Fig. 4). Il terzo stadio del processo la biosintesi del
formilglicinamide ribonucleotide dal glicinamide ribonucleotide (GR) via glicinamide ribonucleotide
formiltransferasi (GARFT). Gli ultimi due stadi nella sintesi dellacido inosinico avvengono tramite
un enzima bifunzionale che presenta attivit sia aminoimidazolocarbossamide ribonucleotide
formiltransferasi (AICARFT) che inosina monofosfato cicloidrolasi (IMPCH). Tanto la GARFT
quanto la AICARFT catalizzano il trasferimento di un gruppo formile dal 10-formil-tetraidrofolato
(10-CHO-THF) rispettivamente al GR o allaminoimidazolocarbossamide ribonucleotide (AICAR),
con formazione di THF come prodotto secondario della reazione.
I tessuti animali possiedono nucleosido chinasi in grado di convertire ladenosina o i 2desossiribonucleosidi di guanina, ipoxantina, adenina e molti dei loro analoghi nei corrispondenti 5monofosfati, ma reazioni simili non avvengono con linosina, la guanosina o loro analoghi (Fig. 5).
Questi ultimi composti devono subire prima una fosforolisi ad opera di una purina nucleoside
fosforilasi (PNP), presente con elevata attivit in molti tessuti umani. Le basi cos generate
(ipoxantina, guanina) possono poi essere convertite nei corrispondenti nucleotidi dalla ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi (HGPRT). Analogamente, la 2-desossiguanosina, la 2-desossiinosina
e molti analoghi possono reagire con la PNP, ed i prodotti di questa reazione (una base purinica od
un suo analogo) possono essere successivamente convertiti nel corrispondente ribonucleoside 5monofosfato.
6

2.3. Ribonucleoside reduttasi

La sintesi di nuovo DNA in una cellula richiede la produzione di desossinucleotidi. I quattro
desossinucleotidi necessari sono prodotti per riduzione dellappropriato substrato ribonucleotidico
(adenosina, guanosina, citidina e timidina) ad opera della ribonucleotide reduttasi, anche nota come
ribonucleosidodifosfato reduttasi (NDPR) (Fig. 6).
I pool di desossinucleotidi nelle cellule in fase di replicazione sono sufficienti a garantire la
sintesi del DNA per solo pochi minuti se non vengono rigenerati e pertanto rendono linibizione della
NDPR un approccio attraente nella chemioterapia antineoplastica. Laccumulo intracellulare di
nucleotidi adenosinici e desossiadenosinici pu bloccare la sintesi del DNA attraverso linibizione
della NDPR.
2.4. Adenosina deaminasi
Ladenosina deaminasi (ADA) catalizza la deaminazione delladenosina e della 2desossiadenosina rispettivamente ad inosina e 2-desossiinosina. Inoltre, mentre ladenosina
monofosfato (AMP) di norma deaminato nella maggior parte dei tessuti dalla AMP deaminasi
(AMPDA), il 2-desossi AMP (dAMP) non un substrato dellAMPDA e deve essere degradato
dapprima a 2-desossiadenosina e poi ulteriormente catabolizzato dallADA.
Quando lADA non funzionante, i livelli intracellulari di dAMP aumentano e, a seguito di
ulteriore fosforilazione, aumentano i livelli di dATP, al punto che risulta inibito lenzima
ribonucleoside reduttasi (NDPR) e si blocca la sintesi del DNA per carenza degli altri
desossinucleosidi trifosfato (dNTP).
2.5. Trasformazioni intracellulari degli antimetaboliti
La maggior parte degli antimetaboliti deve andare incontro ad una modificazione allinterno
della cellula per diventare chemioterapici attivi e sono perci essenzialmente dei profarmaci. Il
metotressato (MTX, 1), un antifolico di tipo II che agisce sulla DHFR, ed il pemetrexed (2, Fig. 7),
un antifolico a bersaglio multiplo, esercitano la maggior parte dei loro effetti sotto forma di
poliglutammati, come del resto molti degli antifolici classici. Questa loro trasformazione nei
corrispondenti poliglutammati, catalizzata dallenzima folilpoliglutammato sintetasi (FPGS), pu
aumentarne lattivit nei confronti del bersaglio dazione in misura notevolissima. Inoltre i
poliglutammati sono meno sensibili ai meccanismi di efflusso cellulare, rappresentando pertanto dei
farmaci a lunga durata di azione allinterno della cellula. Da ci consegue che qualunque modifica
cellulare che porta ad una diminuzione dellattivit FPGS potrebbe causare resistenza agli antifolici.
Anche molti antimetaboliti a struttura nucleosidica subiscono bioattivazione da parte delle
cellule (Fig. 8). Il primo di questi chemioterapici, il 5-fluorouracile (5-FU, 3) convertito in tre
7

metaboliti principali che sono responsabili della sua attivit: la 5-fluoro-2-desossiuridina

monofosfato (FdUMP, 4) che agisce mimando il substrato naturale della TS, la dUMP, inibendo di
conseguenza lattivit dellenzima TS; la 5-fluoro-2-desossiuridina trifosfato (FdUTP, 5), che
incorporata nel DNA, portando ad un DNA danneggiato; ed infine la 5-fluorouridina trifosfato
(FUTP, 6), che viene inserito nel RNA determinandone il malfunzionamento.
Gli analoghi desossiribonucleosidici, come la citarabina (7) e la gemcitabina (8), devono
essere convertiti in vivo nei corrispondenti trifosfati per poter manifestare i loro effetti, mentre la
capecitabina (9) metabolizzata in vivo a 3 (Fig. 9). La capecitabina (9) rapidamente assorbita nel
tratto gastroenterico, attraversa la mucosa intestinale senza subire trasformazioni ed
successivamente convertita in 5-desossi-5-fluorocitidina (10) dalle esterasi epatiche, in 5-desossi-5fluorouridina (11) dalla citidina deaminasi, ed infine in 5-FU (3) ad opera della timidina fosforilasi
(vedi capitolo 5.4. Profarmaci).
3. ANTIMETABOLITI E LORO USO TERAPEUTICO
Storicamente gli antimetaboliti sono stati agenti antitumorali utili nella terapia ematopoietica.
Tuttavia, pi di recente, si sono dimostrati efficaci anche nel trattamento dei tumori solidi (Tabella 2).
Tre antimetaboliti sono stati introdotti in terapia dopo il 1996: la gemcitabina, la capecitabina ed il
pemetrexed. Inoltre nel 1999 ha ottenuto unapprovazione accelerata un nuovo metodo di rilascio
della citarabina, il DepoCyt. Alcuni degli antimetaboliti gi in uso clinico sono in via di
sperimentazione per indicazioni oncolitiche aggiuntive, mentre nuovi antimetaboliti, come il
nolatrexed e la decitabina, sono attualmente oggetto di uno studio in Fase III. Un altro antifolico, il
raltitrexed, stato approvato al di fuori degli USA, ma il suo sviluppo come agente singolo, come
pure quello dellanalogo nucleosidico eniluracile, stato interrotto negli USA.
3.1. Analoghi dellacido folico
Varie piccole modifiche sono state apportate alla molecola dellacido folico per ottenere
sostanze ad attivit antifolica, ma dei vari derivati sintetizzati solo due hanno mostrato elevata
attivit anticancro: laminopterina e lametopterina, meglio nota come metotressato (MTX).
Ambedue questi antifolici presentano elevata tossicit, minore invero nel MTX che ha soppiantato
nelluso clinico laminopterina, sia perch colpiscono tutte le cellule che si dividono rapidamente,
come quelle della mucosa intestinale, sia perch impedendo in tutti i tessuti la formazione di acido
tetraidrofolico a partire dallacido folico riducono in essi il livello della forma coenzimatica (CoF). Il
metotressato trova impiego nel coriocarcinoma femminile ed in modo particolare nella leucemia
infantile acuta.
Il pemetrexed un antifolico che inibisce svariati enzimi che richiedono folati, inclusi TS,
DHFR, GARFT e, in misura minore, AICARFT. Agendo a livello di siti di inibizione multipli,
presenta un profilo di attivit che differisce da quello di un inibitore della TS, come il 5-FU, o di un
8

inibitore della DHFR, come il MTX. La somministrazione aggiuntiva di acido folico e di vitamina B 12
modula la tossicit complessiva del pemetrexed, aumentandone al contempo gli effetti citotossici, per
cui il pretrattamento con acido folico una componente standard del regime clinico. Trova impiego
da solo od in associazione con cisplatino nel trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico
maligno (MPM). Sono in corso studi clinici sul pemetrexed nella terapia di vari tumori solidi, quali
carcinoma del pancreas, del colon-retto, dello stomaco, della mammella.
3.2. Analoghi delle pirimidine
Il 5-FU un composto di largo impiego in sede clinica, principalmente contro i tumori solidi
del tratto gastrointestinale, della mammella e dellapparato genitale femminile. Cosa piuttosto strana,
non risulta attivo contro la leucemia ed i linfomi. Nonostante sia ampiamente utilizzato, il suo profilo
farmacocinetico non ideale. Il miglior metodo di somministrazione per infusione endovenosa
continua, dacch la sua biodisponibilit dopo somministrazione orale variabile e difficile da
prevedere. Il 5-FU rapidamente metabolizzato e presenta un tempo di semivita di circa 16 minuti:
dopo 3 ore non pi rilevabile farmaco intatto nel plasma. Il 5-FU pi efficace se somministrato
insieme a leucovorina (5-formiltetraidrofolato), un profarmaco del 5,10-CH2-THF. Linibizione della
TS da parte del FdUMP dipendente dal cofattore 5,10-CH2-THF, che si combina con TS e FdUMP
per formare un complesso covalente ternario. Un eccesso di cofattore diminuisce la velocit di
dissociazione di questo complesso e perci laggiunta di leucovorina aumenta la citotossicit del 5FU. I principali effetti tossici del 5-FU sono a carico del midollo osseo, con conseguente leucopenia,
ma possono manifestarsi anche trombocitopenia, anemia, perdita di capelli, dermatite e, talvolta,
manifestazioni neurologiche e tossicit cardiaca. Il bassissimo indice terapeutico di questo farmaco
richiede unattenta sorveglianza da parte di clinici esperti nel suo uso.
La citarabina (Ara-C) il pi importante antimetabolita utilizzato nella terapia della leucemia
mieloide acuta. Viene degradata nel tratto gastrointestinale, tanto che dopo somministrazione orale
solo il 20% del farmaco raggiunge la circolazione sistemica. Di conseguenza viene somministrata per
iniezione endovenosa rapida o infusione endovenosa continua. E soprattutto un potente
mielosoppressore, in grado di causare grave leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Altri effetti
tossici si manifestano a carico del tratto gastroenterico.
La citarabina ocfosfato (ottilfosfato) un analogo lipofilo monofosforilato della citarabina
che viene lentamente convertito nel farmaco madre a livello del fegato e rilascia citarabina nella
corrente ematica per periodi prolungati. E efficace dopo somministrazione sia parenterale che orale
e presenta quindi dei vantaggi rispetto alle formulazioni parenterali di citarabina. Ha peraltro le stesse
indicazioni terapeutiche e gli stessi effetti tossici dellAraC.
DepoCyt una preparazione iniettabile a lento rilascio di AraC utile nel trattamento della
meningite neoplastica conseguente a linfoma (meningite linfomatosa). Nel DepoCyt lAraC
incapsulata nelle camere acquose di una matrice sferica di 20 m composta da lipidi (fosfolipidi,
trigliceridi e colesterolo) biochimicamente simili alla membrana della cellula umana normale. Quando
9

 iniettata nel fluido cerebrospinale, le particelle diffondono lungo il neuroasse e rilasciano

lentamente AraC. Una singola iniezione di AraC mantiene concentrazioni citotossiche nel fluido
cerebrospinale per meno di 24 ore, mentre una singola iniezione di DepoCyt capace di mantenere
in gran parte dei pazienti concentrazioni citotossiche di AraC per oltre 14 giorni. Dal momento che la
citotossicit dipende sia dalla concentrazione del farmaco che dalla durata di esposizione allo stesso,
questa formulazione, che garantisce alte concentrazioni di AraC nelle cellule tumorali per prolungati
periodi di tempo, aumenta lefficacia del chemioterapico.
La gemcitabina un analogo nucleosidico fase-specifico, in quanto colpisce in prima istanza
cellule che sintetizzano DNA (fase S), ma capace anche di bloccare la progressione delle cellule
dalla fase G1 alla fase S. Lazione citotossica della gemcitabina da attribuire alla combinazione di
effetti dei rispettivi nucleosidi di- e trifosfati, che porta alla inibizione della sintesi del DNA. Primo, la
gemcitabina difosfato inibisce lenzima NDPR, con conseguente riduzione nella concentrazione di
desossinucleotidi, inclusa la desossicitidina trifosfato. Secondo, la gemcitabina trifosfato compete
con dCTP per lincorporazione nel DNA. La diminuzione della concentrazione intracellulare di dCTP
(per azione del difosfato) aumenta lincorporazione di gemcitabina trifosfato nel DNA (autopotenziamento). Una volta che la gemcitabina nucleotide stato inserito nel DNA, un solo altro
nucleotide pu essere aggiunto alla catena di acido nucleico in crescita: dopo questa aggiunta si
blocca la sintesi ulteriore di DNA. A causa dellaggiunta di questultimo nucleotide, la DNA
polimerasi incapace di procedere alla riparazione della catena in crescita di DNA, rimuovendo la
gemcitabina nucleotide (masked chain termination). Approvata dalla FDA nel 1996, la gemcitabina si
dimostrata clinicamente pi valida del 5-FU in pazienti con cancro pancreatico avanzato,
determinando un miglioramento dei tre sintomi principali: dolore, perdita di peso e compromissione
funzionale. E pertanto diventata la terapia standard del cancro pancreatico avanzato e nel 1998 la
FDA ha approvato la sua combinazione con cisplatino per il trattamento del cancro polmonare non a
piccole cellule.
La capecitabina una fluoropirimidina carbammato che viene somministrata oralmente e
metabolizzata in vivo a 5-FU. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato un rapido assorbimento
della capecitabina, seguito da estesa conversione in 11, con bassi livelli plasmatici di 5-FU. E
interessante osservare che la capecitabina sembra in grado di rilasciare selettivamente il farmaco
attivo nelle cellule tumorali. A livello clinico lefficacia della capecitabina uguaglia o supera quella del
5-FU. La capecitabina trova impiego nel trattamento del cancro mammario e del colon-retto. La
facilit di dosaggio e di somministrazione per os la rende particolarmente gradita ai pazienti.
3.3. Analoghi delle purine
Mercaptopurina (12) e tioguanina (13) sono oggi tra gli antimetaboliti pi efficaci e pi utili
in clinica (Fig. 10). Sono entrambe substrati eccellenti per lHGPRT e vengono convertite
rispettivamente nei ribonucleotidi 6-tioinosina-5-monofosfato (T-IMP) e 6-tioguanosina-5monofosfato (6-tioGMP), che, essendo viceversa substrati deboli per la guanilil chinasi (lenzima che
10

trasforma il GMP in GDP), si accumulano allinterno della cellula ed inibiscono varie tappe cruciali
della conversione dellIMP a nucleotidi guaninici e adeninici. Inoltre, seppure lentamente, possono
essere fosforilate a trifosfati ed essere incorporate nel DNA. Infine possono causare inibizione da
pseudo feed-back della prima tappa nella biosintesi de novo delle purine, la reazione di glutamina e
PRPP a formare ribosilamina-5-fosfato.
Tanto la mercaptopurina quanto la tioguanina sono disponibili per somministrazione orale, a
seguito della quale per il loro assorbimento incompleto e variabile da paziente a paziente, con
bassa biodisponibilit conseguente anche a metabolismo di primo passaggio. Dopo somministrazione
endovenosa lemivita di questi farmaci relativamente breve (circa 50 minuti per la mercaptopurina).
Utili nellindurre o mantenere la remissione di forme leucemiche, questi farmaci non sono
attivi su tumori solidi. Gli effetti tossici comprendono depressione del midollo osseo (che peraltro si
sviluppa pi lentamente che con gli antifolici) ed effetti gastrointestinali (meno marcati con la
tioguanina).
Fludarabina fosfato (14) e cladribina (15) sono analoghi alogenati delladenosina resistenti
allenzima adenosina deaminasi. Dopo trasformazione nel corrispondente trifosfato da parte della
desossicitidina chinasi, la fludarabina inibisce la DNA polimerasi e la NDPR e viene anche
incorporato nel DNA e nellRNA. La cladribina, sempre dopo fosforilazione, viene incorporata nel
DNA provocandone la rottura della catena ed inducendo apoptosi in alcune linee cellulari.
La pentostatina (o 2-desossicoformicina, 16) un composto naturale isolato da colture di
Streptomyces antibioticus che, come analogo dello stato di transizione della reazione catalizzata
dalladenosina deaminasi, un potente inibitore (Ki = 2.5 pM) di questo enzima. Il farmaco ha
unaffinit per lenzima 107 volte superiore a quella del substrato naturale. Il complesso enzimainibitore molto stabile e si dissocia con un t1/2 di circa 25-30 ore. Pertanto, la pentostatina blocca
non solo la deaminazione dei nucleosidi naturali ma anche di molti analoghi impiegati in
chemioterapia. Come inibitore delladenosina deaminasi determina elevati livelli intracellulari di
adenosina e conseguente inibizione della NDPR.
La clofarabina (17) un nuovo membro di questa classe introdotto in terapia nel 2005 per il
trattamento mediante infusione endovenosa in pazienti pediatrici (1-21 anni) della leucemia
linfoblastica acuta recidivante o refrattaria ad altri trattamenti. Sebbene simile strutturalmente alla
fludarabina ed alla cladribina, si differenzia da queste per la presenza del fluoro in 2, che la rende
meno suscettibile di scissione fosforolitica da parte della purina nucleoside fosforilasi. Agisce come
profarmaco, in quanto necessita di attivazione mediante fosforilazione intracellulare al
corrispondente trifosfato, che va ad inibire la DNA polimerasi e la NDPR. La sua maggior potenza
citotossica rispetto alla fludarabina ed alla cladribina attribuita alla efficienza con cui viene
fosforilata ed al lungo tempo (>24 h) di semivita intracellulare del suo metabolita trifosfato.
Fludarabina, cladribina, pentostatina e clofarabina sono disponibili per somministrazione
endovenosa e rappresentano oggi farmaci di prima scelta per il trattamento di varie forme
leucemiche, soprattutto leucemia linfocitica cronica (fludarabina), leucemia a cellule capellute
(pentostatina e cladribina), leucemia linfoblastica acuta (clofarabina). Le principali manifestazioni
11

tossiche sono mielosoppressione, nausea e vomito, complicanze renali e neurologiche (meno gravi
con la cladribina). Lassociazione fludarabina/pentostatina pu provocare tossicit polmonare grave e
perfino fatale.
4. IMPIEGO DI COMBINAZIONI DI ANTIMETABOLITI
I farmaci antineoplastici sono raramente usati da soli, dal momento che combinazioni di
farmaci si sono dimostrate di gran lunga superiori alla monochemioterapia per varie forme tumorali.
Gli antimetaboliti non sono uneccezione: sono stati combinati sia con altri antimetaboliti che con
altri agenti chemioterapici. Lo scopo della terapia combinata trovare farmaci con attivit sinergica,
vale a dire un regime terapeutico il cui effetto complessivo sia superiore alla somma degli effetti dei
singoli farmaci, e che non presentino tossicit sovrapponibili. Poich la maggior parte degli
antimetaboliti interferisce con i processi di biosintesi del DNA, sono state usate molte combinazioni
di antimetaboliti con farmaci che reagiscono con il DNA. Un esempio di ci rappresentato dalla
combinazione del metotressato con il cisplatino. Altre possibili combinazioni potrebbero prevedere
limpiego di antimetaboliti con altri composti capaci di indurre apoptosi, di prevenire langiogenesi, o
con antimetaboliti che vanno a colpire differenti enzimi della stessa via metabolica, come la
combinazione di ciclofosfamide (un agente alchilante il DNA), metotressato e 5-fluorouracile.
Questa associazione, nota come CMF, ha rappresentato una terapia standard nel trattamento del
cancro mammario metastatico: il 5-FU colpisce la via di biosintesi della timidina inibendo la TS,
mentre il MTX va a colpire la stessa via metabolica generale inibendo la DHFR.
Le combinazioni sono prima studiate a livello preclinico in modelli cellulari e animali, ma
lapplicazione successiva in pazienti in ambito clinico spesso complicata da problemi ADMET che
non sono ben predetti dai modelli. Il successo clinico della terapia (combinata o non) stabilito
attraverso la misurazione di una serie di parametri, in confronto con quelli ottenuti con una terapia
standard, che comprendono la tossicit, la frequenza di risposta, i benefici per la sopravvivenza, la
sopravvivenza media e la sopravvivenza dopo un periodo di tempo prestabilito (es. dopo 12 mesi).
Esempi di combinazioni di farmaci studiate recentemente includono lassociazione della
gemcitabina con inibitori della TS, come 5-FU, capecitabina e raltitrexed. Tuttavia la terapia duale
gemcitabina/inibitori nucleosidici della TS o gemcitabina/inibitori antifolici della TS non ha
presentato vantaggi ai fini della sopravvivenza rispetto allimpiego della sola gemcitabina.
In conclusione, nellultimo decennio sono stati fatti molti progressi nello sviluppo e nelluso
clinico di antimetaboliti come chemioterapici antineoplastici. Sia la monoterapia che le combinazioni
si sono dimostrate efficaci e sono in corso studi clinici per valutare la loro efficacia contro una pi
ampia variet di forme tumorali. Sono in fase di studio anche nuovi regimi terapeutici basati sulla
combinazione di due, tre e quattro farmaci.

12

Tabella 2. Principali antimetaboliti oncolitici di impiego clinico (aggiornata al 2007)

Chemioterapico

Nome registrato

Anno di registrazione
(USA)

Indicazione

Antifolici
Metotressato (MTX)
Pemetrexed
Nolatrexed

Folex
Alimta
Thymitaq

1953, 1959, 1971

2004
(Fase III)

Leucemie
Mesotelioma
Carcinoma epatico

Mercaptopurina
Tioguanina
5-Fluorouracile
Citarabina
Fludarabina
Pentostatina
Cladribina
Gemcitabina

Purinethol
Tabloid
Adrucil
Cytosar-U
Fludara
Nipent
Leustatin
Gemzar

1952
1955 (?)
1962
1969
1991
1991
1993
1996
1998

Citarabina liposomica
Capecitabina

DepoCyt
Xeloda

Clofarabina

Clolar

1999
1998
2001
2005

Leucemie
Leucemie
Carcinoma del colon-retto
Leucemie
Leucemie
Leucemie
Leucemie
Carcinoma pancreatico
Cancro del polmone non a
piccole cellule
Meningite linfomatosa
Carcinoma mammario
Carcinoma del colon-retto
Leucemia linfoblastica acuta

Analoghi nucleosidici

13

II. Farmaci provvisti di elevata reattivit chimica ma privi di

specificit di azione (farmaci alchilanti)
Al gruppo degli agenti alchilanti appartengono composti chimicamente reattivi che si
combinano mediante legami covalenti con i centri nucleofili (gruppi aminici, tiolici, ossidrilici,
fosforici) presenti nei materiali biologici (proteine, acidi nucleici), che vengono in tal modo
danneggiati.
1. Mostarde azotate
La prima sostanza ad ottenere lapprovazione per il trattamento in sede clinica di talune
forma di cancro stata la clormetina (mecloretamina negli USA e mustina in UK). Con essa ha avuto
inizio lera della moderna chemioterapia antineoplastica. Sintetizzata nel 1935, tuttora lagente
alchilante di elezione nella cura del morbo di Hodgkin, sia da sola che in associazione con altri
chemioterapici antitumorali (Fig. 11).
Dopo la mecloretamina alcune migliaia di mostarde azotate (caratterizzate dalla presenza del
gruppo beta-cloroetilaminico) sono state sintetizzate, ma solo poche di esse hanno superato il vaglio
della sperimentazione clinica e sono usate attualmente in terapia. Tra queste ricordiamo il nitromin
(forma latenziata della mecloretamina), il melfalan, la ciclofosfamide e suoi analoghi.
Per quanto attiene al meccanismo di azione delle mostarde azotate (Fig. 12) stato provato
che al pH fisiologico la mecloretamina cloridato viene prontamente trasformata in uno ione
aziridinio, il vero agente alchilante altamente reattivo. Ambedue i gruppi cloroetilici reagiscono in
tale maniera, realizzando per tappe una doppia alchilazione. Si ritiene che in vivo la dialchilazione
avvenga prevalentemente a livello del DNA allaltezza della posizione N-7 della guanina, con
formazione di un legame trasversale tra le due eliche complementari (Fig. 13). La formazione di un
tale legame trasversale comporterebbe la successiva depurinazione e la rottura della catena
polinucleotidica del DNA, che sarebbe cos danneggiato e non pi in grado di duplicarsi e di portare
a termine la sintesi proteica.
Il nitromin stato studiato per ovviare allelevato potere vescicante che, per la sua elevata
reattivit chimica, la mecloretamina manifesta in sede di applicazione endovenosa. Il nitromin,
inzialmente inattivo perch non pu generare uno ione aziridinio, verrebbe trasformato per riduzione
in vivo nella mostarda originaria, il vero agente alchilante.
Il melfalan fa parte delle mostarde azotate aromatiche, composti provvisti di minore reattivit
chimica e quindi meno tossici, al punto da poter essere usati per via orale. Sintetizzato con lidea di
ottenere un analogo di un aminoacido naturale (fenilalanina) che possedesse una maggiore selettivit
di azione nei confronti delle cellule neoplastiche, il melfalan trova applicazione per via orale come
farmaco di elezione nel trattamento del mieloma multiplo. E anche utilizzato con eccellenti risultati
nel trattamento post-chirurgico del cancro della mammella. Con la denominazione melfalan si indica

14

lenantiomero levogiro sintetizzato in Inghilterra, mentre laltro isomero ottico od il corrispondente

racemo, studiati in Russia, sono indicati col nome di sarcolisina.
Tutti i composti test visti, con leccezione del nitromin, per la loro alta reattivit chimica
agiscono immediatamente una volta introdotti nellorganismo. Ci significa che sia le cellule sane del
corpo umano che quelle tumorali vengono indifferentemente attaccate dal gruppo alchilante e la
eventuale selettivit di azione del farmaco viene a dipendere esclusivamente dalla struttura portante
(carrier). Queste considerazioni hanno indirizzato gli studiosi verso la messa a punto di composti
che, una volta assunti, risultino inizialmente inattivi e vengano bioattivati solamente dopo aver
raggiunto la sede di azione. In altre parole in essi il gruppo biologicamente attivo sarebbe presente
allinizio in forma latente inattiva, suscettibile per di bioattivazione selettiva a livello del tumore.
Un tale farmaco ideale non stato ancora ottenuto; tuttavia la ciclofosfamide, il pi usato in
sede clinica dei chemioterapici alchilanti, costituisce un eccellente esempio di farmaco in forma
latente. Dal punto di vista clinico la ciclofosfamide la migliore mostarda di cui si disponga per
curare carcinomi e sarcomi, leucemie e linfomi. E anche largamente impiegata nelle associazioni
polichemioterapiche. Tra i molti analoghi e derivati della ciclofosfamide che sono stati
successivamente studiati, due hanno raggiunto il mercato: la ifosfamide e la trofosfamide.
Anche la ciclofosfamide ed i suoi analoghi agiscono come la mecloretamina; essi per
risultano meno tossici in quanto agiscono solo dopo bioattivazione. La ciclofosfamide, inizialmente
inattiva, viene metabolizzata a livello del fegato con formazione di vari prodotti. Alcuni di essi,
risultati inattivi, sono probabilmente prodotti di detossificazione; tra i rimanenti la vera forma
biologicamente attiva non stata tuttavia ancora individuata con certezza (Fig. 14).
2. Aziridine
La constatazione che la vera forma biologicamente attiva delle mostarde azotate il
corrispondente ione aziridinio ha portato come conseguenza a studiare e sperimentare come agenti
anticancro numerosissime aziridine. Il primo agente utile per via orale stata la tiotepa, che resta il
pi importante dei farmaci aziridinici (Fig. 15).
Un composto naturale molto interessante la mitomicina C, antibiotico antitumorale scoperto
nel 1962, nella cui struttura compaiono i raggruppamenti benzochinonico, aziridinico ed uretanico, la
cui presenza in numerosi chemioterapici antitumorali sintetici era gi in precedenza risultata
determinante per il manifestarsi dellattivit biologica.1
Nellorganismo infatti la mitomicina C viene ridotta nella forma diidrochinonica, che per
successiva protonazione allazoto aziridinico si trasforma in un agente elettrofilo capace di legarsi ai
siti nucleofili del DNA per dare prodotti sia di monoalchilazione sia di dialchilazione (legami

Quello della mitomicina C forse uno dei pochi casi, se non lunico, in cui il prodotto naturale viene a
costituire un modello valido non solo per lelaborazione di nuovi prodotti sintetici biologicamente attivi, ma
anche per confermare che il cammino percorso nellambito della chimica degli antitumorali di sintesi poggia su
basi razionali.
1

15

crociati). Lalchilazione avviene preferenzialmente in regioni del DNA ricche di GC per alchilazione
del gruppo amminico in posizione 2 della guanina, come stato dimostrato in vitro (Fig. 16).
3. Altri alchilanti
Anche gli esteri metansolfonici e gli epossidi, analogamente alle mostarde azotate ed alle
aziridine, possono agire da alchilanti (Fig. 17). Esempio saliente di diestere metansolfonico fornito
dal busulfan. Questo agente anticancro caratterizzato da una molecola bifunzionale simmetrica che
ricorda nel meccanismo di azione la mecloretamina. Anchesso infatti agisce formando legami
trasversali tra le due eliche coassiali del DNA, presumibilmente a livello della guanina. Da notare che
mentre gli omologhi inferiori del busulfan sono biologicamente inattivi, gli omologhi superiori sono
ancora provvisti di attivit di rilievo. Tuttavia il busulfan lunico estere metansolfonico entrato in
terapia per il trattamento della leucemia mielogenica cronica.
Tutti i farmaci sin qui trattati contengono due gruppi alchilanti ed in effetti questa la
condizione ideale per avere la massima attivit biologica, tuttavia anche agenti alchilanti
monofunzionali risultano attivi come, ad esempio, le N-cloroetilnitrosouree, quali la lomustina
(CCNU), attiva per via orale su vari tumori solidi ed usata in particolare nel trattamento di taluni
tumori del cervello e, soprattutto in combinazione con FU, nei tumori del colon.
Nellorganismo le cloroetilnitrosouree vengono degradate metabolicamente con formazione
di vari metaboliti dotati di attivit antineoplastica, tra cui un catione vinilico ed un isocianato (Fig.
18). Questi due ultimi sono i gruppi responsabili dellattivit antitumorale e della tossicit
manifestate dalle nitrosouree, farmaci capaci di alchilare gli acidi nucleici e di carbamoilare le
proteine dellorganismo.
Anche la dacarbazina o DTIC, un derivato triazenoimidazolico, si comporta da agente
alchilante. Questo composto, che trova utilizzazione come farmaco di elezione nel trattamento del
melanoma melanotico e mostra sinergismo di azione con doxorubicina nel trattamento dei sarcomi
dei tessuti molli, nellorganismo viene bioattivato attraverso una serie di trasformazioni catalizzate
dal complesso enzimatico CYP450 con formazione inizialmente di MTIC (intermedio comune anche
al profarmaco temozolomide), capace di generare successivamente diazometano, un potente agente
metilante della posizione 7 della guanina (Fig. 19).

III. Farmaci che complessano il DNA

Questo gruppo di farmaci comprende composti, tutti appartenenti alla classe degli antibiotici,
capaci per la loro particolare struttura chimica di intercalarsi periodicamente tra due basi adiacenti
del DNA, stabilendo con esse una unione, mediante legami idrogeno, per lo pi nel giro minore della
struttura bielicoidale del DNA. Come conseguenza di questa intercalazione di un corpo estraneo
elettrostaticamente attivo nel contesto del DNA, viene ostacolato il lavoro della RNA-polimerasi
DNA-dipendente con impedimento della trascrizione.
16

Dei vari antibiotici di questa classe, le antracicline doxorubicina e daunorubicina sono i pi

importanti sul piano clinico (seguite da idarubicina ed epirubicina), con la doxorubicina, pi attiva,
particolarmente indicata nella cura dei tumori solidi, dei linfomi e delle leucemie acute.
Questi antibiotici vengono metabolizzati in vivo con riduzione della funzione chetonica del
gruppo acetile. Gli alcoli corrispondenti risultano attivi al pari dei chetoni di partenza e
contribuiscono anchessi allattivit biologica. Successivamente si mette in libert, per idrolisi
enzimatica a livello del legame glucosidico, la porzione agliconica inattiva (Fig. 20). Tutti questi
antibiotici sono caratterizzati da cardiotossicit (arresto cardiaco), imputabile alla loro capacit di
generare radicali liberi per la presenza del sistema redox antrachinonico.

IV. Inibitori della mitosi

Un altro gruppo molto importante di farmaci antitumorali quello costituito dagli inibitori
della mitosi cellulare.
Hanno manifestato attivit antimitotica gli alcaloidi della Vinca, la colchicina e suoi derivati,
la podofillotossina ed analoghi, la griseofulvina, il paclitaxel e congeneri. Tutti questi composti sono
capaci di arrestare il processo mitotico allo stadio della metafase con alterazione del fuso acromatico.
In base allesatto meccanismo di azione, essi vengono distinti in tre gruppi principali:
composti che stabilizzano i microtubuli, composti che si legano al sito di legame degli alcaloidi della
Vinca e composti che agiscono sul sito di binding della colchicina. I composti del primo gruppo
inibiscono la depolimerizzazione dei microtubuli a tubulina legandosi ad essi e stabilizzandoli, mentre
i composti degli altri due gruppi inibiscono la polimerizzazione della tubulina a microtubuli.
Nonostante queste differenze, la perturbazione dellequilibrio dinamico tubulina-microtubuli conduce
allo stesso risultato finale: arresto della divisione cellulare a livello di metafase e induzione di
apoptosi. Il paclitaxel ed il docetaxel, introdotti di recente in terapia, sono i capostipiti della famiglia
dei taxani antimitotici, ma negli ultimi anni sono stati scoperti altri prodotti naturali capaci di
stabilizzare i microtubuli, come gli epotiloni e leleuterobina (ed il corrispondente aglicone
sarcodictina A). Tutti questi composti interagiscono con i microtubuli legandosi allo stesso sito di
legame dei taxani.
Attualmente solo gli alcaloidi della Vinca (vinblastina e vincristina, Fig. 21) ed il paclitaxel
(Taxol), col suo analogo pi idrosolubile docetaxel (Taxotere) (Fig. 22), sono impiegati in
terapia. Gli alcaloidi della Vinca sono i farmaci di elezione in tutti i tipi di associazioni
chemioterapiche antitumorali. I due taxani di uso terapeutico rappresentano una pi recente
acquisizione nel settore degli antitumorali e mostrano attivit impressionante contro forme avanzate
di tumore delle ovaie, della mammella, del polmone, dellesofago, della vescica.

V. Ormoni

17

I primi tipi di cancro ad essere trattati mediante somministrazione di ormoni sono stati il
cancro della mammella e quello della prostata.
Il concetto guida in questo tipo di terapia che le cellule neoplastiche di un organo sensibile
agli ormoni possono, almeno in qualche stadio dellevoluzione neoplastica, essere sottoposte ad un
controllo ormonale. In effetti una alterazione dellambiente ormonale produce per lo pi una
remissione dei tumori nei casi di cancro della mammella, della prostata e dellendometrio.
Il cancro della mammella una delle forme pi diffuse di cancro umano e causa ogni anno la
morte di molte donne. La resezione chirurgica o mastectomia il primo intervento in caso di
diagnosi di tumore maligno alla mammella; ad esso fa seguito la cobaltoterapia come terapia
coadiuvante al fine di distruggere eventuali cellule neoplastiche ancora presenti ed evitare le
metastasi.
Dopo lisolamento del testosterone e la successiva constatazione che esso manifestava azione
antagonista nei confronti degli effetti fisiologici degli estrogeni, si tent una terapia del cancro
mammario sulla base dellassunzione che questa forma di cancro fosse provocata, od almeno
favorita, da agenti estrogeni. Si cos introdotta nelluso clinico la terapia androgena per curare il
cancro della mammella e ad essa ha fatto seguito successivamente il trattamento con estrogeni
(dietilstilbestrolo, etinilestradiolo) per combattere lo stesso tipo di tumore nella donna in periodo di
post-menopausa (Fig. 23).
Il farmaco classico ad attivit androgena usato in sede clinica per il trattamento del cancro
mammario il testosterone propionato, che per possiede marcati effetti virilizzanti ovviamente
indesiderati da parte delle donne. Pertanto la ricerca si orientata verso lo studio di derivati del
testosterone ad attivit prevalentemente anabolizzante. Un recente acquisto terapeutico il
calusterone, uno dei pi attivi ormonoidi anticancro, usato per via orale e risultato provvisto di
scarsa attivit androgena indesiderata. Il calusterone il pi usato degli steroidi nella terapia
ormonica primaria e secondaria del cancro della mammella.
Alte dose di estrogeni in genere sono risultate pi attive degli androgeni nella terapia
ormonale del cancro della mammella nelle donne in periodo di post-menopausa. A questo scopo
vengono utilizzati indifferentemente il dietilstilbestrolo e letinilestradiolo. E da rimarcare che solo
alte dosi di estrogeni inibiscono il tumore mammario, mentre piccole dosi di tali ormoni addirittura
favoriscono la sua crescita.
Un approccio alternativo si basa sullimpiego di antiestrogeni. Il tamossifene viene usato in
pi di 70 Paesi per il trattamento dei tumori in fase avanzata (metastatica). Esso provoca un blocco
G1 nel ciclo cellulare delle cellule neoplastiche, che viene a sua volta ripristinato dallestradiolo
(ormone estrogeno): perci il tamossifene, che deve essere considerato pi un farmaco tumoristatico
che tumoricida, raccomandato nel trattamento del cancro al seno delle donne in menopausa. Da
notare che dei due possibili isomeri geometrici del tamossifene, solo la forma Z (cis) si comporta da
antiestrogeno, mentre lisomero E (trans) funziona da estrogeno e non viene impiegato nella cura del
cancro mammario.

18

Gli estrogeni sono anche usati nella terapia del cancro della prostata, una forma maligna
molto diffusa tra gli uomini. La crescita ed il funzionamento della prostata regolato dallazione
degli ormoni androgeni, di conseguenza il fine della terapia anticancro ormonica in questo caso
quello di antagonizzare gli stimoli prodotti dagli ormoni androgeni.
I farmaci progestinici, cio i farmaci riferibili per struttura chimica ed attivit biologica al
progesterone, hanno fornito risultati notevoli nella terapia del carcinoma primario dellutero
(endometrio). Il 30-35% delle pazienti in genere risponde favorevolmente alla cura con 17idrossiprogesterone esanoato o con medrossiprogesterone acetato (Fig. 24).
Il ciproterone anchesso un derivato progestinico, ma la sua maggiore utilizzazione riguarda
il cancro della prostata.
I corticosteroidi, anchessi riconducibili chimicamente al progesterone, trovano impiego
principalmente nelle forme leucemiche e nei linfomi. I corticosteroidi naturali, come il cortisone e
lidrocortisone, hanno ormai ceduto il passo ai glucocorticoidi semisintetici (prednisone,
prednisolone, desametazone, triamcinolone).
Recenti scoperte nella terapia endocrina del tumore della mammella hanno dimostrato i
benefici effetti dellinibizione dellenzima aromatasi, un enzima CYP450-dipendente che catalizza lo
stadio finale della biosintesi degli estrogeni (Fig. 25). Linibizione di tale enzima pu essere ottenuta
mediante analoghi steroidici del substrato naturale dellenzima oppure con inibitori non steroidei che
sono strutturalmente correlati con gli antifungini azolici (Fig. 26). Fadrozolo, letrazolo ed
exemestano sono tutti inibitori dellaromatasi di terza generazione attivi per somministrazione orale.
Il fadrozolo cloridrato (racemico) stato introdotto in terapia nel 1995 per il trattamento del
cancro della mammella post-menopausale. E un inibitore potente e specifico dellaromatasi privo di
effetti di tipo androgeno ed estrogeno e di altri significativi effetti collaterali. Esercita la sua azione
coordinando il ferro del nucleo porfirinico del CYP450 probabilmente attraverso la porzione
imidazolica. Questa forte interazione impedisce che il ferro possa legare lossigeno molecolare ed
inattiva reversibilmente lenzima.
Il letrazolo (1996) il pi selettivo tra gli inibitori dellaromatasi studiati finora. Risulta circa
10.000 volte pi potente dellaminoglutetimide, che stato il primo inibitore dellaromatasi ad essere
scoperto. Presenta una potente azione antitumorale ed privo di effetti collaterali indesiderati.
Lexemestano stato sviluppato in Italia dalla Farmitalia Carlo Erba ed stato introdotto per
la prima volta da Pharmacia nel 2000 per il trattamento di tumori estrogeno-dipendenti e del cancro
della mammella post-menopausale. E un nuovo composto steroideo di sintesi strutturalmente
riconducibile al substrato naturale per la biosintesi degli estrogeni, landrostandione. Lexemestano
un inibitore irreversibile dellaromatasi e presenta attivit endocrina minima. Si tratta del primo
rappresentante steroideo degli inibitori dellaromatasi di terza generazione.

VI. Enzimi
La L-asparaginasi costituisce il primo esempio di farmaco antitumorale il cui meccanismo di
azione non comporti linibizione dellaccrescimento e della moltiplicazione cellulare. Questo enzima
19

catalizza la scissione della L-asparagina in acido aspartico ed ammoniaca e priva quindi le cellule
asparagino-dipendenti di un aminoacido indispensabile alla loro vita.
Come noto, per le cellule sane questo non un aminoacido essenziale; al contrario, la
maggior parte delle cellule leucemiche ed un numero molto limitato di tumori solidi avrebbero
perduto la facolt di sintetizzare lasparagina, la cui carenza provocherebbe perci lestinzione di
diversi e importanti processi metabolici con conseguente distruzione delle cellule tumorali stesse.
La L-asparaginasi, prodotta su larga scala in Germania e negli USA usando come fonte
lEscherichia coli, presenta per ovvie ragioni uno spettro di azione limitato e trova applicazione
quasi esclusiva nel trattamento delle leucemie acute linfoblastica e mieloblastica.

VII. Farmaci vari

Molti altri farmaci, alcuni dei quali classificabili ancora nelle precedenti classi, sono reperibili
in commercio (Fig. 27).
Uno dei pi interessanti tra quelli usati negli ultimi anni senza dubbio il cis-platino o cisdiclorodiaminoplatino. Questo composto agisce a livello del DNA alterandone la struttura ed
inibendo i sistemi di riparazione del DNA presenti nellorganismo. Esso, come del resto tutti i
citostatici che attaccano il DNA, provvisto di propriet mutagene. Da solo produce la regressione
totale o parziale di vari tipi di cancro: testicolare, polmonare, dello stomaco, delle ovaie, dellutero e
della cervice. Agisce anche su carcinomi epidermoidi e melanomi. Viene usato soprattutto in
associazione con altri oncostatici (ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, vincristina), scelti
opportunamente a seconda del tipo di cancro da curare.
Due derivati semisintetici ed idrosolubili della camptotecina, lirinotecan e il topotecan, sono
stati introdotti in terapia nel 1994 e nel 1996, rispettivamente, quali nuovi farmaci antineoplastici
inibitori della topoisomerasi-I, un enzima cellulare deputato al mantenimento della struttura del DNA
durante i processi di traslazione, trascrizione e mitosi. Nonostante lelevata analogia strutturale, i due
composti presentano uno spettro di attivit antitumorale ed effetti collaterali decisamente diversi.
Lirinotecan (un profarmaco che in vivo subisce lidrolisi del gruppo carbammato per dare il
metabolita attivo, 1000 volte pi potente del precursore) usato per il trattamento del cancro
colorettale. Sebbene meno tossico della camptotecina, provoca gravi forme di diarrea,
nausea/vomito, leucopenia, alopecia. Il topotecan non un profarmaco ed utilizzato nel carcinoma
ovarico e polmonare. Provoca neutropenia.
Alcune piccole molecole organiche, che non derivano da modificazione di composti naturali
ma dallo screening di composti di sintesi capaci di interferire con specifiche chinasi tumorali, sono
state introdotte in terapia molto recentemente (Fig. 28). Tali composti si legano al sito di legame
dellATP di tirosino chinasi specificamente coinvolte nello sviluppo dei tumori, impedendo il
trasferimento del gruppo fosfato ai residui di tirosina di vari substrati e riescono cos a bloccare
langiogenesi e la proliferazione delle cellule tumorali. Gli inibitori delle chinasi sono descritti come
farmaci mirati perch la loro potenza viene ottimizzata in vitro attraverso saggi su un enzima che
20

collegato specificamente allo stato patologico. Questo approccio mirato dovrebbe in teoria
comportare minori effetti collaterali rispetto alla pi tradizionale terapia citotossica con altri
antitumorali (5-FU, paclitaxel, composti del platino), ed effettivamente questi nuovi composti
sono generalmente ben tollerati (nausea non grave, vomito, diarrea, crampi muscolari, edema,
ipertensione sono gli effetti tossici pi comuni) dopo somministrazione orale lontano dai pasti (i
grassi riducono lassorbimento orale di questi composti). In quanto substrati del sistema CYP3A4,
possono dare origine ad interferenza con altri farmaci inibitori di questo sistema enzimatico. Come
inibitori di diverse chinasi vitali per la progressione tumorale, questi composti potrebbero mostrare
un ampio spettro di attivit antitumorale e diventare unarma efficace contro una variet di tumori
solidi.
Imatinib (Gleevec o Glivec, 2001): tumori del tratto gastroenterico e leucemia mieloide cronica
Gefitinib (Iressa , 2002): cancro del polmone non a piccole cellule
Erlotinib (Tarceva, 2004): cancro del polmone non a piccole cellule e cancro pancreatico
Sorafenib (Nexavar, 2005): carcinoma della cellula renale.
La sintesi dellimatinib descritta in Fig. 29.

21

Fig. 1. Ciclo cellulare

22

HN
O

CH3

HN
N

dUMP

dTMP

TS
N5,N10-CH2-THF

7,8-DHF
NADPH + H+

Glicina
SHMT

O
HO

DHFR

THF

R=

NADP+

Serina

OH

O
OH

OH
N
H2N

N
N
H

CO2H
N
H

O
CO2H
OH
N

N5,N10-CH2-THF

OH
N
H2N

H
N
N
H

H2N

CO2H
N
H

HN

HN

N
H

CO2H
N
H

CO2H

7,8-DHF

CO2H

THF

Fig. 2. Passaggi fondamentali nella biosintesi della timidina.

23

NH2
PRPP

CoF

PRNH2

NH
RP

Aza, DON
MP , TG

H
N
O

MTX

CHO

NH
RP

THF

glutamina

Aza, DON

glutamato
HO2C

H2N

N
H2N

HN

RP

CHO

NH
RP

RP

HO2C

THF
O

O
HO2C

H
N

N
H

H2N

H2N

H2N

H2N

CoF

OHC

N
RP

RP

MTX

N
N
H

HN
N

N
RP

IMP

N
RP

MP
O

O
N

HN
H2N

glutamato

glutamina

GMP

RP

HN

Aza, DON

Legenda: IMP ac. inosinico

AMP adenosina monofosfato
XMP xantina monofosfato
GMP guanosina monofosfato

NH2

N
H

XMP

N
RP

N
N

AMP

N
RP

THF ac. tetraidrofolico

C oF coenzimi ac. folico
MP mercaptopurina
TG tioguanina

Le frecce rosse indicano i punti di attacco di alcuni antimetaboliti

Fig. 3. Biosintesi dei nucleotidi purinici

24

NH2
O
N

H2N

HN

H2N

AMP

RP
N

RP

RP

AICAR

HN

IMP
H2N

RP

AICARFT

10-CHO-THF

GMP

THF

GARFT

H2N

OHC

HN

RP

formilglinamide
ribonucleotide

H2N

RP

GR

H
N

OHC
OH H N
N
N

N
H

CO2H
N
H

O
CO2H

HO

RP =
10-CHO-THF

OH

O
OH

OH

Fig. 4. Passaggi fondamentali nella biosintesi delle basi puriniche.

25

O
N

HN
X

Chinasi

HN
X

HO

O
OH OH

N
O

PNP

HGPRT

Inosina
X=H
Guanosina X = NH2

OH OH

O
N

HN
X

N
H

Ipoxantina X = H
Guanina X = NH2
Legenda: PNP purina nucleoside fosforilasi
HGPRT ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi
Fig. 5. Trasformazione di guanosina ed inosina nei corrispondenti nucleotidi.

26

O
HO

P
OH

O
O

O
O

Base

OH

O
OH

NDPR

OH

HO

P
OH

O
O

Base

OH

O
OH

Fig. 6. Formazione dei desossinucleotidi

27

NH2
N

N
H2N

CH3

O
HN

N
CO2H

N
H

H2N
CO2H

N
H

CO2Na

N
H

CO2Na

sito di formazione
del poliglutammato
Fig. 7. Profarmaci antifolici

28

a)

HN

HO

HN

O
P

N
O

OH

N
H

HO

O
F

HN
O
HO

O
O

OH

OH

HO

OH
HO

HN

P
OH

O
O

OH

OH

N
O

OH
HO

b)
NH2

NH2

N
N

HO

HO

Citarabina (7)

OH
HO

N
O

HN

H3C

O
N

F
HO

Gemcitabina (8)

HO

OH

Capecitabina (9)

Fig. 8. a) Metabolismo del 5-FU (3); b) altri antimetaboliti nucleosidici a struttura pirimidinica.

29

O
HN
F

H 3C

OR
F

N
N
O

esterasi

H 3C

OH

N
N
O

citidina

epatiche
HO

NH2

H3C

NH
N
O

OH

10

timidina

deaminasi
HO

fosforilasi
HO

OH

11

NH
N
H

Fig. 9. Metabolismo della capecitabina (9) a 5-FU (3).

30

S
N

HN

N
H

H2N

NH2

NH2
N

HO

N
O

N
Cl

OH
OH

Fludarabina fosfato (14)

OH

Cladribina (15)
NH2

HO

HN
N

HO

N
HO

N
H

Tioguanina (13)

Mercaptopurina (12)

F
HO

HN

Cl
HO

N
O

F
OH

Pentostatina (16)
(2'-desossicoformicina)

OH

Clofarabina (17)

Fig. 10. Antimetaboliti nucleosidici a struttura purinica.

31

H3C

CH2CH2Cl
CH2CH2Cl

H3C

mecloretamina
O

O
P

NH

CH2CH2Cl
CH2CH2Cl

ciclofosfamide

CH2

CH2CH2Cl
CH2CH2Cl

melfalan
O

O
P

CH2CH2Cl

H
C
NH2

nitromin
O

CH2CH2Cl

HO2C

CH2CH2Cl

CH2CH2Cl
CH2CH2Cl

trofosfamide

O
P

NH CH2CH2Cl

CH2 CH2Cl

ifosfamide

Fig. 11. Mostarde azotate

32

Cl
H3C

clor met ina

Cl

Cl

CH3

HN
Cl

H2N

ione
azir idinio

HO3POCH2

O
OPO3H

CH3
N

H2N

HN

Cl
H2N

HO3POCH2

O
OPO3H

O
OPO3H

H2N

O
HN
N

HO3POCH2

HN

CH3

HO3POCH2

H2N

CH3

HN

Cl

HO3POCH2

NH2
CH2OPO3H

OPO3H

OPO3H

NH

HO3POCH2

OH

OPO3H

OPO3H

H2PO4

CH3
N

O
HN
H2N

NH
N

NH2

HO3POCH2

OH

OH

Fig.12. Meccanismo d'azione delle mostarde azotate

33

OH

O
O

O
HO

O
O

HN

CH3

CH2

HO

H2N

O
O

OH
O

CH2

HN

H2N
O

O
N

H2
C

CH3
C
H2

C
H2

CH2

H2
C

CH2

NH

NH2

O
HO

O
O

O
CH2

OH
O

O
N

NH2

CH2

H3C
O

NH

O
O

OH
O

O
HO

O
O

Fig. 13. Meccanismo d'azione delle mostarde azotate

34

HO
NH O
P
CH2CH2Cl
N
O

O
NH O
P
CH2CH2Cl
N
O

CH2CH2Cl

H2N
P
HO

CH2CH2Cl

H2N

O
N

CH2CH2Cl

OCHCH2CH2

CH2CH2Cl
H2C

NH O
P
CH2CH2Cl
N
O

CH CHO

CH2CH2Cl

H2N

O
N

CH2CH2Cl

HOOCCH2CH2

CH2CH2Cl

inat t ivo

O
N

CH2CH2Cl

CH2CH2Cl

H2O
c (d)

CH2CH2Cl
HN
c

CH2CH2Cl

NH 3

O
ClCH2CH2

CH2CH2Cl

Legenda: (a) enzimi micr osomiali epat ici, O2, NADPH

(b) aldeide ossidasi, O2

H 3 PO4

(c) spont anea

(d) f osf or amidasi

inat t ivo

(e) CO2 nel sangue

Fig. 14. Metabolismo della ciclofosfamide

35

CH2OCONH2

H2N

OCH3

H3C

NH

tiotepa

mitomicina C

Fig. 15. Aziridine naturali e sintetiche

O
H2N

OCH3
N

H3C

OH

CH2OCONH2
r iduzione

NH
CH3OH

OH
H2N

NH2

NH

OH

OH

CH2

N
OH

H3C

DNA

H3C

H2N

CH2OCONH2

H2N

CH2

DNA

H3C
OH

NH2

Fig. 16. Bioattivazione riduttiva della mitomicina C

36

CH2OSO2CH3

CH2

CO

CH2

busulfan

HN

lomustina (CCNU)

CONH2

CONH2
N

CH2CH2Cl

NH

CH2OSO2CH3

NO

CH3
CH3

dacarbazina (DTIC)

N
N

CH3

temozolomide

Fig. 17. Altri alchilanti

37

O
Cl

N
H

N
NO

C H2
CH
catione
vinilico

Cl

NO

N2

N
OH

H2O

HO

H
N

N
O

isocianato

Fig. 18. Metabolismo delle cloroetilnitrosouree

38

CONH2

N
H

DTIC

CH3

CH3

CONH2

N
H

t emozolomide

CH3

H2O

CH2OH

CH3

CONH2

NH
N

NH2

DNA
N

NHCH3
N
N

N
H

CH2O

MTI C

CH3

N
H

N
N

CONH2

CONH2

CH3

CH3

NH2

DNA

N
N
DNA

NH
N

NH2

Legenda: (a) CYP450 (b) spont aneo

Fig. 19. Attivazione metabolica della dacarbazina (DTIC) e della temozolomide

39

CH3O

OH

OH

CH2OH

OH

CH3

CO

CO

OH

OH

CH3O

OH

O
OH

CH3

OH

NH2

Doxorubicina (Adriamicina)

OH

CH3O

OH

CH2R

CHOH

O
OH

CH3
NH2

NH2

CH2R

OH

CH3

Daunorubicina (Daunomicina)

CH2R
OH

OH
H

OH

OH

CH2R
CHOH

OH
CH3O

OH

OH

O
OH

CH3
NH2

R = H, OH

Fig. 20. Antibiotici che complessano il DNA

40

HO
CO 2 Me
N
H

Me O

Et

OH

H
Me OOC

OCOMe

vinblastina(VLB)R=CH3
vincristina(VCR)R=CHO
Fig .21.Alca loidide llaVinca

CH3

O
O
O

NH

H3C
H3C

CH3
O

O
O

OH

OH
NH

OH

O
OH

HO
O

OH
O

O
H3C

paclitaxel(Taxol)

O
O

HO
O

O
O

H3C

docetaxel(Taxotre)

Fig .22.Taxa ni

41

Cancrodellamammella
CH3

OCH2CH2N(CH3)2

OCOCH2CH3

CH3

CH3

OH
CH3

CH3

CH3

calusterone(bolasterone)

testosteronepropionato

tamossifene(isomeroZ)

Cancrodellaprostata
CH3

OH

H3 C

OH
C

CH3

CH
CH3

HO

HO

O
OCOCH3

O
Cl

dietilstilbestrolo

etinilestradiolo

ciproteroneacetato

Fig .23.Ormonie dormonoidius a tiinte ra pia a ntine opla s tica

42

Carcinomadell'utero
H3C
CH3
CH3

H3C

CH3

OCO(CH2)4CH3

CH3

O
OCOCH3

idrossiprogesteroneesanoato

CH3

medrossiprogesteroneacetato

Leucemieelinfomi
HOH2C
O
CH3

CH3

O
OH

prednisoneealtricorticoidi
(prednisolone,triamcinolone...)

Fig .24.Ormonis teroide ius a tiinte ra piaa ntine opla s tica

43

Me

R1

Me

R2

O
androstendione: R1, R2 = O

X = CH3

Me

R1

estrone: R1, R2 = O

X = CHO

estradiolo: R1 = OH, R2
=H

Fe+3
O

R2

R2

HO

O
X = CH2OH

testosterone: R1 = OH, R2 = H

HCOOH

R1

Me
OH

R1

R2

HO

Fig. 25. Biosintesi degli estrogeni

44

N
N

HCl

CH3

CH3
CN

N
CN

O
CH2

NC

Fadrozolocloridrato
(racemico)

Letrazolo

Exemestano

Fig .26.Inibitoride ll'a roma ta s i

45

Cl
Cl

Pt

NH3
NH3

Me2N
N

O
O

HO

cis-platino

O
HO

irinotecan

topotecan

HO

Fig. 27. Altri farmaci

46

N
H
N

N
N

H
N

Me

O
O

Me

NH

Cl

Imatinib (Gleevec o Glivec, 2001)

tumori del tratto gastroenterico
e leucemia mieloide cronica

N
N

OCH3
OCH3

Erlotinib (Tarceva, 2004)

cancro del polmone non a piccole cellule
e cancro pancreatico

OCH3

Gefitinib (Iressa , 2002)

cancro del polmone non a piccole cellule

Cl
NH

F3C

O
N
H

N
H
O

NHCH3

Sorafenib (Nexavar, 2005)

carcinoma della cellula renale

Fig. 28. Inibitori delle tirosino chinasi

47

Me

OMe
N

Me

H2N

OMe

H
N

NO2

NH
Me

H
N

N
N

NO2

Me

Cl

H2
Pd/C

N
H
N

N
N

H
N

O
N

Me

N
Me

Imatinib

NEt3

N
H
N

N
N

NH2

Me

N
Me

Fig. 29. Sintesi dell'imatinib

48