BAB 1

TINJAUAN PUSTAKA

Hiperbilirunemia merupakan salah satu fenomena klinis yang paling

sering ditemukan pada bayi baru lahir. Lebih dari 85% bayi cukup bulan kembali
dirawat dalam minggu pertama kehidupan disebabkan oleh keadaan ini.
Hiperbilirubinemia menyebabkan bayi terlihat berwarna kuning, keadaan ini
disebabkan oleh akumulasi pigmen bilirubin yang berwarna ikterus pada sklera
dan kulit.
1.1 Defenisi
Hiperbilirubinemia adalah peningkatan kadar plasma bilirubin 2 standar
deviasi atau lebih dari kadar yang diharapkan berdasarkan umur bayi atau lebih
dari persentil 90. Sedangkan ikterus neonatorum adalah keadaan klinis pada bayi
yang ditandai oleh pewarnaan ikterus pada kulit dan sklera akibat akumulasi
bilirubin tak terkonjugasi yang berlebih. Ikterus secara klinis akan mulai tampak
pada bayi baru lahir bila kadar bilirubin darah 5-7 mg/dl.
Kadar bilirubin tak terkonjugasi bayi baru lahir (BBL) pada minggu
pertama >2mg/dL. Pada bayi cukup bulan yang mendapat susu formula, kadar
bilirubin akan mencapai puncaknya sekitar 6-8 mg/dL pada hari ke-3 kehidupan
dan kemudian akan menurun cepat selama 2-3 hari diikuti dengan penurunan yang
lambat sebesar 1 mg/dL selama 1 sampai 2 minggu. Sedangkan pada BBL yang
mendapat ASI, kadar bilirubin puncak akan mencapai kadar lebih tinggi (7-14
mg/dL) dan penurunan terjadi lebih lambat. Pada bayi kurang bulan yang
mendapat susu formula juga akan mengalami peningkatan dengan puncak lebih
tinggi dan lebih lama, demikian juga penurunannya jika tidak diberikan fototerapi.
Peningkatan sampai 10-12 mg/dL masih dalam kisaran fisiologis, bahkan sampai
15 mg/dL tanpa disertai kelainan metabolisme bilirubin.
Ikterus non fisiologis merujuk kepada keadaan sebagai berikut ;
1.
2.
3.
4.

Ikterus terjadi sebelum umur 24 jam

Setiap peningkatan kadar bilirubin serum yang memerlukan fototerapi
Peningkatan kadar bilirubin serum > 0,5 mg/dL/jam
Adanya tanda-tanda penyakit yang mendasari (muntah, letargis, malas
menetek, penurunan BB yang cepat, apnea, takipnea, atau suhu yang
tidak stabil)
5. Ikterus bertahan setelah 8 hari pada bayi cukup bulan atau setelah 14
hari pada bayi kurang bulan
1

1.2 Patofisiologi
Pembentukan bilirubin
Bilirubin adalah pigmen kristal berwarna jingga ikterus yang merupakan
bentuk akhir dari pemecahan katabolisme heme melalui proses oksidasi-reduksi.
Langkah oksidasi yang pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan
bantuan enzim heme oksigenase yaitu suatu enzim yang sebagian besar terdapat
dalam sel hati dan organ lain. Pada reaksi tersebut, terbentuk besi yang digunakan
kembali untuk pembentukan hemoglobin. Biliverdin kemudian akan direduksi
menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase.
Biliverdin bersifat larut dalam air dan secara cepat akan diubah menjadi
bilirubin melalui reaksi bilirubin reduktase. Berbeda dengan biliverdin, bilirubin
bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada pH normal bersifat larut.
Pada bayi baru lahir, sekitar 75% produksi bilirubin berasal dari katabolisme
heme hemeglobin dari eritrosit. Satu gram hemoglobin akan menghasilkan 34 mg
bilirubin dan sisanya (25%) disebut early labelled didalam sumsum tulang,
jaringan yang mengandung protein heme (mioglobin, sitokrom, katalase,
peroksidase), dan heme bebas.
Bayi baru lahir akan memproduksi bilirubin 8-10 mgg/kgBB/hari,
sedangkan otang dewasa sekitar 3-4 mg/kgBB/hari. Peningkatan produksi
bilirubin pada BBL disebabkan masa hidup eritrosit lebih pendek (70-90 hari)
dibandingkan dengan orang dewasa (120 hari), peningkatan degenerasi heme,
turn over sitokrom yang meningkat dan juga reabsorbsi bilirubin dari usus yang
meningkat.
Transportasi Bilirubin
Pembentukan bilirubin yang terjadi di RES, selanjutnya dilepaskan ke
sirkulasi akan berikatan dengan albumin. Bayi baru lahir mempunyai kapasitas
ikatan plasma yang rendah terhadap bilirubin karena konsentrasi albumin yang
rendah dan kapasitas ikatan molar yang kurang. Bilirubin yang terikat pada
albumin serum ini merupakan zat polar dan tidak larut dalam air dan kemudian
akan ditransportasi ke sel hepar. Bilirubin yang terikat dengan albumin tidak dapat
memasuki susunan saraf pusat dan bersifat non toksik. Pada bayi kecil bulan,
ikatan bilirubin akan lebih lemah yang umumnya merupakan komplikasi dari
hipoalbumin, hipoksia, hipoglikemia, asidosis, hipotermia, hemolisis, dan
septikemia. Hal tersebut tentunya akan mengakibatkan peningkatan jumlah
bilirubin bebas dan beresiko terjadinya neurotoksisitas.
Bilirubin tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi
yang larut dalam air di retikulum endolaplasma dengan bantuan enzim uridine
diphosphate glucoronosyl transferase (UDPG-T). Katalisa oleh enzim ini akan
2

merubah formasi menjadi bilirubin monoglukoronida yang selanjutnya akan

dikonjugasi menjadi bilirubin diglukoronida. Bilirubin kemudian diekskresikan ke
dalam kanalikulus empedu. Pada bayi baru lahir didapatkan defisiensi aktifitas
enzim, tetapi setelah 24 jam kehidupan, aktifitas enzim ini meningkat melebihi
bilirubin yang masuk ke hati sehingga konsentrasi bilirubin serum akan menurun.
Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresikan
kedalam kandung empedu, kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan
melalui feses. Setelah berada di usus halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak dapat
langsung diresorbsi, kecuali jika dikonversikan kembali menjadi bentuk tidak
terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus. Resorbsi
kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjugasi
kembali disebut sirkulasi enterohepatik.
Mukosa usus halus dan feses bayi baru lahir mengandung enzim glukoronidase yang dapat menghidrolisis menjadi bilirubin yang tak terkonjugasi
yang selanjutnya dapat diabsorbsi kembali. Selain itu pada bayi baru lahir, lumen
usus halusnya steril sehingga bilirubin konjugasi tidak dapat dirubah menjadi
sterkobilin.
Bayi baru lahir mempunyai konsentrasi bilirubin tak terkonjugasi yang
relatif tinggi didalam usus yang berasal dari produksi bilirubin yang meningkat,
hidrolisis bilirubin glukoronida yang berlebih dan konsetrasi bilirubin yang tinggi
ditemukan didalam mekonium. BBL relatif kekurangan flora bakteri untuk
mengurangi bilirubin menjadi urobilinogen yang akan meningkatkan pool
bilirubin usus. Peningkatan hidrolisis bilirubin konjugasi pada bayi baru lahir
diperkuat oleh aktifitas -glukoronidase mukosa yang tinggi dan ekskresi
monoglukorinida terkonjugasi.
Pada ikterus fisiologis, peningkatan kadar bilirubin tak terkonjugasi dalam
sirkulasi disebabkan oleh kombinasi peningkatan ketersediaan bilirubin dan
penurunan clearance bilirubin. Peningkatan ketersediaan bilirubin merupakan
hasil dari produksi bilirubin dan early bilirubin yang lebih besar serta penurunan
usia sel darah merah. Resirkulasi aktif bilirubin di enterohepatik, yang
meningkatkan kadar bilirubin serum, disebabkan oleh penurunan bakteri flora
normal, aktifitas -glukoronidase yang tinggi dan penurunan motilitas usus halus.

Faktor-faktor yang berhubungan dengan ikterus fisiologis

Dasar
Peningkatan bilirubin yang tersedia
Peningkatan produksi bilirubin

Penyebab

Peningkatan sel darah merah

Penurunan umur sel darah merah
Peningkatan early bilirubin
Peningkatan resirkulasi melalui Peningkatan aktifitas -glukoronidase
Kurangnya adanya flora bakteri
enterohepatik shunt
Pengeluaran mekonium yang terlambat
Penurunan bilirubin clearance
Penurunan
clearance
dari Defisiensi protein karier
plasma
Penurunan metabolisme hepatik Penurunan aktifitas UDPGT
Pada bayi yang mendapat ASI terdapat dua bentuk neonatal jaundice yaitu
early dan late. Bentuk early onset diyakini berhubungan dengan proses
pemberian minum, sedangkan bentuk late onset berhubungan dengan kandungan

ASI yang mempengaruhi proses konjugasi dan ekskresi. Pengaruh late onset
berhubungan dengan adanya faktor spesifik dari ASI yaitu 2-20-pregnandiol
yang mempengaruhi aktifitas UDPGT atau pelepasan bilirubin konjugasi dari
hepatosit; peningkatan aktifitas lipoprotein lipase yang kemudian melepaskan
asam lemak bebas ke dalam usus halus; penghambatan konjuhagi akibat
peningkatan asam lemak unsaturated, atau -glukoronidase atau adanya faktor
lain yang meningkatkan jalur enterohepatik.
Faktor etiologi yag berhubungan dengan hiperbilirubinemia pada bayi
yang mendapat ASI;
1. Asupan cairan
Kelaparan
Frekuensi menyusui
Kehilangan berat badan/dehidrasi
2. Hambatan ekskresi bilirubin hepatik
Pregnandiol
Lipase-free fatty acid
Unidentified inhibitor
3. Intestinal reabsorbtion of bilirubin
Pasase mekonium terlambat
Pembentukan urobilinoid bakteri
Beta-glukoronidase
Hidrolisis alkaline
Asam empedu
Penyebab neonatal hiperbilirubinemia indirek
Dasar
Peningkatan produksi bilirubin

Penyebab
Incompabilitas darah fetomaternal (Rh,
ABO)
Peningkatan penghancuran hemoglobin
Defisiensi enzim kongenital
(G6PD, galaktosemia)
Sepsis
Peningkatan jumlah hemoglobin
Polisitemia
(twin-to-twin
transfusion, SGA)
Keterlambatan klem tali pusat
Peningkatan sirkulasi enterohepatik
Keterlambatan pasase mekonium,
ileus
mekonium,
meconium plug syndrome
Puasa
atau
keterlambatan
minum
Atresia atau stenosis intestinal
Perubahan clearance bilirubin hati
Imaturitas
Perubahan produksi atau aktifitas
Gangguan metabolik/endokrine
5

uridine
diphosphoglucoronyl
transferase
Perubahan fungsi dan perfusi hati

Obstruksi hepatik

Asfiksia, hipoksia, hipotermi,

hipoglikemi
Sepsis
Obat-obatan dan hormon
Anomali kongenital (atresia
biliaris, fibrosis kistik)
Statis biliaris (hepatits, sepsis)
Bilirubin load berlebihan

1.3 Diagnosis
Perlu penilaian pada bayi baru lahir terhadap berbagai resiko, terutama
untuk bayi-bayi yang pulang lebih awal. Tampilan ikterus dapat ditentukan
dengan memeriksa bayi dengan pencahayaan yang baik, dan menekan kulit
dengan tekanan ringan untuk melihat warna kuning dan jaringan subkutan. Ikterus
pada kulit bayi tidak terperhatikan pada kadar bilirubin kurang dari 4 mg/dL.
Pemeriksaan fisik harus difokuskan pada identifikasi dari sala satu penyebab
ikterus patologis. Kondisi bayi harus diperiksa pucat, ptekie, ekstravasasi darah,
memar kulit yang berlebihan, hepatosplenomegali, kehilangan berat badan, dan
bukti adanya dehidrasi. Selain itu perlu diketahui kadar bilirubin serum total.
Faktor resiko hiperbilirubinemia berat bayi usia kehamilan 35 minggu
1. Faktor resiko major
Sebelum pulang, kadar bilirubin serum total atau bilirubin
transkutaneus terletak pada daerah resiko tinggi
Ikterus yang muncul dalam 24 jam pertama kehidupan
Inkompatibilitas golongan darah dengan tes antiglobin direk yang
positif atau penyakit hemolitik lainnya
Umur kehamilan 35-36 minggu
Riwayat anak sebelumnya yang mendapat fototerapi
Sefalhematom atau memar bermakna
ASI eksklusif dengan cara perawatan tidak baik dan kehilangan
berat badan berlebihan
Ras Asia timur
2. Faktor resiko minor
Sebelum pulang, kadar bilirubin total atau bilirubin transkutaneus
terletak pada daerah resiko sedang
Umur kehamilan 37-38 minggu
Sebelum pulang, bayi tampak kuning
Riwayat anak sebelumnya kuning

 Bayi makrosomia dari ibu DM

Umur ibu 25 tahun
Laki-laki
3. Faktor resiko kurang
Kadar bilirubin serum total atau bilirubin transkutaneus terletak
pada daerah resiko rendah
Umur kehamilan 41 minggu
Bayi mendapat susu formula penuh
Kulit hitam
Bayi dipulangkan setelah 72 jam
1.4 Manajemen
Strategi mengelola bayi baru lahir dengan hiperbilirubinemia meliputi;
pencegahan, penggunaan farmakologi, fototerapi dan transfusi tukar.
1. Strategi pencegahan hiperbirubinemia
(1) Pencegahan primer
- Menganjurkan ibu untuk menyusui bayinya paling sedikit 8-12 kali
perhari untuk beberapa hari pertama
- Tidak memberikan cairan tambahan rutin seperti dekstrose atau air
pada bayi yang mendapat ASI dan tidak mengalami dehidrasi
(2) Pencegahan sekunder
- Semua wanita hamil harus diperiksa golongan darah ABO dan rhesus
serta penyaringan serum untuk antibodi isoimun yang tidak biasa.
o Jika golongan darah ibu tidak diketahui atau Rh negatif, dilakukan
pemeriksaan antibodi direk (tes coombs), golongan darah dan tipe
Rh darah tali pusat bayi
o Jika golongan darah ibu O, Rh positif, terdapat pilihan untuk
dilakukan tes golongan darah dan tes coombs pada darah tali pusat
bayi, tetapi hal itu tidak diperlukan jikan dilakukan pengawasan,
penilaian terhadap resiko sebelum keluar RS dan tindak lanjut yang
memadai.
- Harus memastikan bahwa semua bayi secara rutin dimonitor terhadap
timbulnya ikterus dan menetapkan protokol terhadap penilaian ikterus
yang harus dinilai saat memeriksa tanda vital bayi, tetapi tidak kurang
dari setiap 8-12 jam.
(3) Evaluasi laboraturium
- Pengukuran kadar bilirubin harus dilakukan pada setiap bayi yang
mengalami ikterus dalam 24 jam pertama setelah lahir.
- Pengukuran kadar bilirubin harus dilakukan jika tampak ikterus yang
berlebihan
- Semua kadar bilirubin harus diintrepretasikan sesuai dengan umur bayi
dalam jam
(4) Penyebab kuning
7

Bayi yang mengalami peningkatan bilirubin direk atau konjugasi harus

dilakukan analisis dan kultur urin
- Bayi sakit dan ikterus pada umur atau lebih dari 3 minggu harus
dilakukan pemeriksaan bilirubin total dan direk untuk mengidentifikasi
adanya kolestatis
- Jika kadar bilirubin direk meningkat, dilakukan evaluasi tambahan
mencari penyebab kolestatis
- Pemeriksaan kadar G6PD direkomendasikan untuk bayi ikterus yang
mendapat fototerapi dan dengan riwayat keluarga atau ernis/asal
geografis yang menunjukan kecenderungan defisiensi G6PD atau pada
bayi dengan respon fototerapi buruk.
(5) Penilaian resiko sebelum bayi dipulangkan
- Setiap bayi harus dinilai terhadap resiko berkembangnya
hiperbilirubinemia berat
(6) Kebijakan dan prosedur rumah sakit
- RS harus memberikan informasi tertulis dan lisan kepada orangtua
mengenai kuning, perlunya monitor terhadap kuning, dan anjuran
bagaimana monitoring harus dilakukan
Bayi Keluar RS
Sebelum umur 24 jam
Antara umur 24 27,9 jam
Antara umur 48 dan 72 jam

Harus dilihat saat umur

72 jam
96 jam
120 jam

(7) Pengelolaan bayi dengan ikterus yang mendapat ASI

- Observasi semua fese awal bayi, pertimbangkan untuk merangsang
pengeluaran jika feses keluar dalam waktu 24 jam
- Segera mulai menyusui dan beri sesering mungkin. Menyusui yang
sering dengan waktu yang singkat lebih efektif dibandingkan dengan
menyusui yang lama dengan frekuensi yang jarang walaupun total
waktu yang diberikan sama
- Tidak dianjurkan pemberian air, dektrosa, atau formula pengganti
- Observasi berat badan, BAK, dan BAB yang berhubungan dengan pola
menyusui
- Ketika kadar bilirubin mencapai 15 mg/dL, tingkatkan pemberian
minum, rangsang pengeluaran/produksi ASI dengan cara memompaa,
dan menggunakan protokol penggunaan fototerapi yang dikeluarkan
AAP
- Tidak terdapat bukti bahwa early jaundice berhubungan dengan
abnormalitas ASI, sehingga penghentian menyusui sebagai suatu
upaya hanya diindikasikan jika ikterus menetap lebih dari 6 hari atau
meningkat diatas 20 mg/dL atau ibu memiliki riwayat bayi sebelumnya
terkena kuning.

2. Penggunaan Farmakologi
(1) Imunoglobulin intravena digunakan pada bayi dengan Rh yang berat
dan inkompabilitas ABO untuk menekan isoimun dan menurunkan
tindakan transfusi ganti
(2) Fenobarbital telah memperlihatkan hasil lebih efektif, merangsang
aktifitas dan konsentrasi UPGDT dan ligandin serta dapat
meningkatkan jumlah tempat ikatan bilirubin
(3) Pencegahan
hiperbilirubinemia
dengan
menggunakan
metalloprotoporphyrin yang merupakan analog sintesis heme. Zat ini
efektif sebagai inhibitor kompetitif dari heme oksigenase, yang
diperlukan untuk katabolisme heme manjadi biliverdin.
(4) Tin-protoporphyrin (Sn-PP) dan tin-mesoporphyrin (Sn-MP) dapat
menurunkan kadar bilirubin serum.
(5) Pemberian inhibitor -glukoronidase pada bayi sehat cukup bulan yang
mendapat ASI dapat meningkatkan pengeluaran bilirubin feses dan
ikterus menjadi berkurang.
3. Foto Terapi dan Transfusi tukar
Penatalaksaan fototerapi pada bayi dengan hiperbilirubinemia
- Lakukan pemeriksaan laboraturium
Bilirubin total dan direk
Golongan darah (ABO Rh)
Tes antibodi direk (Coombs)
Serum albumin
Pemeriksaan darah tepi lengkap dengan hitung jenis dan
morfologi
Jumlah retikulosit
ETCO (bila tersedia)
G6PD (bila terdapat kecurigaan berdasarkan etnis dan
geografis atau respon terhadap terapi kurang)
Urinalisis
Bila anamnesis dan tampilan klinis menunjukan kemungkinan
sepsis lakukan pemeriksaan kultur darah, urin, dan liquor untuk
protein, glukosa, hitung jenis dan kultur

Tindakan
Bila bilirubin total 25 mg atau 20 mg pada bayi sakit atau
bayi <38 minggu, lakukan pemeriksaan golongan darah dan
cross match pada pasien yang akan direncakan transfusi ganti.

Pada bayi dengan penyakit autoimun hemolitik dan kadar

bilirubin total meningkat walau telah dilakukan foto terapi
intensif atau dalam 2-3 mg/dL kadar transfusi ganti, berikan
imunoglobulin intravena 0,5-1 g/kg selama 2 jam dan boleh
diulang bila perlu 12 jam kemudian.
Pada bayi yang mengalami penurunan berat badan lebih 12%
atau secara klinis atau terbukti secara biokimia menunjukan
tanda dehidrasi, dianjurkan pemberian susu formula atau ASI
tambahan.
Pada bayi mendapat foto terapi intensif
- Pemberian minum dilakukan setiap 2-3 jam
- Bila bilirubin total 25 mg/dL, pemeriksaan ulangan dilakukan
dalam 2-3 jam
- Bila bilirubin total 20-25 mg/dL, pemeriksaan ulangan dilakukan
dalam 3-4 jam, bila <20 mg/dL dilang dalam 4-6 jam. Jika
bilirubin total terus turun, periksa ulang dalam 8-12 jam
- Bila kadar bilirubin total tidak turun atau mendekati kadar transfusi
tukar atau perbandingan bilirubin total dengan albumin
(TSB/albumin) meningkat mendekati angkat untuk transfusi tukar
maka dilakukan transfusi ganti.
- Bila kadar bilirubin total < 13-14 mg/dL, foto terapi dihentikan.
- Tergantung kepada penyebab hiperbilirubinemia, pemeriksaan
bilirubin ulangan boleh dilakukan setelah 24 jam setelah bayi
pulang untuk melihat kemungkinan terjadinya rebound.

10

Rasio bilirubin total/albumin sebagai penunjang untuk memutuskan transfusi

tukar
Kategori Resiko

Rasio B/A saat transfusi tukar

Harus
Dipertimbangkan
8,0
0,94
7,2
0,84

Bayi 38 0/7 mgg

Bayi 35 0/7 mg 36 6/7 mgg dan sehat
atau 38 0/7 mgg jika resiko tinggi
atau isoimmune hemolytic disease atau
defisiensi G6PD
Bayi 35 0/7 37 6/7 mgg jika resiko
tinggi atau isoimmune hemolytic
disease atau defisiensi G6PD

6,8

Komplikasi transfusi tukar :

1.
2.
3.
4.
5.

Hipokalsemia dan hipomagnesia

Hipoglikemia
Gangguan keseimbangan asam basa
Hiperkalemia
Gangguan kardiovaskular
Perforasi pembuluh darah
Emboli

11

0,80

 Infark
Aritmia
Volume overload
arrest
6. Perdarahan
Trombositopenia
Defisiensi faktor pembekuan
7. Infeksi
8. Hemolisis
9. Graft-versus host disease
10. Lain-lain : hipoterma, hipertermia,
enterokolitis nekrotikans.

12

dan

kemungkinan

terjadinya