Anomalii genetice

Autor: Paladi Iasmina

Cromozomul X este unul dintre cei doi heterozomi sau gonozomi la

mamifere. Cromozomul X are un rol important n procesul de determinare a
sexului la mamifere. Fiecare individ are cel putin un cromozom X, absenta
cromozomului X din genom fiind incompatibil cu viata. Prezenta sa n dublu
exemplar n genom determin sexul feminin. Dac sunt mai multi de un
cromozom X n genom, atunci numai unul rmne activ, ceilalti devenind inactivi
prin fenomenul numit heterocromatinizare. Mutatiile genelor de pe cromozomul X
pot determina bolile genetice heterozomale a cror transmitere este legat de
sex.
Cromozomul X uman este un cromozom metacentric de mrime medie
apatinnd grupului C de cromozomi.

Numrul de baze: 154 824 264 ;

Numrul de gene : 931.
Fiecare om are cel putin un cromozom X. Absenta cromozomului X este din
genom este incompatibil cu viata. Dac sunt mai multi de un cromozom X n
genom, atunci numai unul singur rmne activ, ceilalti devenind inactivi prin
fenomenul numit heterocromatinizare. Mutatiile genelor de pe cromozomul X pot
determina bolile genetice heterozomale a cror transmitere este legat de sex.
La mamifere mecanismul de compensare a dozei pentru genele situate pe
cromozomul X la sexul feminin se realizeaz prin mecanismul epigenetic de
inactivarea a unuia din cromozomii X sau heterocromatinizare. Acest mecanism a
fost propus de Mary Lyon n 1961, motiv pentru care este cunoscut si sub numele
de lionizare (sau lyonisation n francez).

Inactivarea cromozomului X este caracterizat de elementele urmtoare:

se realizeaz precoce n cursul dezvoltrii embrionare, n

stadiul de morul.

se realizeaz la ntmplare, n fiecare celul unul din cei doi

cromozomi X fiind ales la ntmplare. Astfel, dou populatii celulare sunt
create, o populatie celular ce are inactivat cromozomul X de origine

matern si o populatie celular ce are inactivat cromozomul X de origine

patern.

este definitiv, cromozomul X inactivat, n conditii normale,

ramnnd inactivat pe toata durata de via? a celulei.

este transmisibil la celulele fiice (o populatie celular ce

deriv dintr-o singur celul are inactivat acela?i cromozom X ca n celula
de origine).
Astfel, fiecare organism de sex feminin este un mozaic celular cu dou
populatii celulare: o populatie celular ce are inactivat cromozomul X de origine
matern si o populatie celular ce are inactivat cromozomul X de origine patern.
n conditii normale prezenta acestor dou populatii nu are niciun efect fenotipic.
Dac ns exist mutatii n gene localizate pe cromozomul X, manifestarea lor la
organismele de sex feminin va fi dependent de tipul de mutatie si de proportia
si distributia tisular a celulelor ce au inactivat cromozomul X purtator al genei
mutante. n unele situatii inactivarea cromozomului X nu este ntmpltoare ceea
ce explic manifestarea unor boli recesive cu transmitere legat de sex la femei
(cnd, n mod normal, numai indivizii de sex masculin ar trebui s aib
manifestri ale bolii).

Cromozomul X inactivat se gseste n celul sub forma de heterocromatin

facultativ ce formeaz n interfaz corpusculul lui Barr, structura localizat pe
fata intern a membranei nucleare. Numrul de corpusculi Barr este dependent
de numrul de cromozomi X inactivati: barbatii cu cariotip normal nu au
corpuscul Barr spre deosebire de femeile cu cariotip normal ce au un singur
corpuscul Barr. n cazul anomaliilor de numr ale cromozomului X numrul de
corpusculi Barr este mai mare dect cel normal pentru sexul respectiv: n cazul
sindromului Klinefelter (sex masculin) se observ un corpuscul Barr iar n cazul
sindromului triplo X (sex feminin) doi corpusculi Barr.

Sindromul Turner (45,X)

Sindromul Turner este o anomalie cromozomial de numr cu o frecvent
de aproximativ 1:2.500 nou-nscuti de sex feminin ce rezult din absenta unui
cromozom X. n aproximativ jumtate de cazuri cariotipul este 45,X, n celalte
cazuri ntlnindu-se mozaicuri cromozomice de tipul 45,X/46,XX sau mozaicuri cu
o linie celular continnd anomalii de structur ale cromozomului X. Aceast
anomalie cromozomic este singura monozomie omogen viabil la specia
uman.

Fenotipul poate fi variabil. La nastere nou-nscutii prezint edeme la

nivelul dosului minilor si picioarelor, pterygium colli (plic de piele de la creasta
omoplatului spre ceaf) si talie mic. Malformatiile cardiace si renale pot fi
ntlnite. Organele genitale externe sunt de sex feminin si normal dezvoltate.

ntrzierea cresterii staturale este un element constant al fenotipului. La

pubertate se remarc absenta caracterelor secundare de tip feminin (amenoree
primar, absenta dezvoltrii snilor) datorit disgeneziei gonadale (ovare chistice
nefunctionale sau sub form de bandelete fibroase) ce determin sterilitate.
Dezvoltarea psiho-motorie este, n general, n limite normale. Uneori se pot
observa anomalii subtile privind integrarea social, dificultti n recunoasterea
expresiei faciale sau dificultti scolare. Tratamentul de substitutie cu hormon de
crestere si hormoni estro-progestativi este recomandat.

Sindromul Klinefelter (47,XXY sau 48,XXXY)

Sindromul Klinefelter este o anomalie cromozomic de numr cu o
frecvent de aproximativ 1:600 / 1:800 nou-nscuti de sex masculin ce rezult
din prezenta unui cromozom X suplimentar la sexul masculin (cariotip 47,XXY sau
48,XXYY). n unele situatii poate fi identificat un cariotip n mozaic cu o linie
celular normal. Fenotipul este dependent de vrsta pacientului. La nastere nounscutii prezint o dezvoltare normal, organele genitale externe fiind normal
conformate. La pubertate se poate remarca o talie mai mare dect media si
absenta caracterelor secundare de tip masculin (schimbarea vocii, pilozitatea de
tip masculin) si depunerea tesutului adipos de tip ginoid datorit disgeneziei
gonadice (testicole mici si dure, cu absenta productiei de spermatozoizi). Aceasta
determin un hipogonadism hipogonadotropic si sterilitate. Dezvoltarea psihomotorie este, n general, n limite normale, uneori putndu-se identifica o
diminuare usoar a coeficientului de inteligent. Tratamentul de substitutie cu
hormoni androgeni este recomandat.

Sindromul Triplo X (47,XXX)

Sindromul triplo X este o anomalie cromozomial de numr determinat de
prezenta unui cromozom X suplimentar la indivizi de sexul feminin. Incidenta
acestei anomalii cromozomice este de 1:1.000 - 1:1.200 nou-nscuti de sex
feminin. Ca si n cazul trisomiei 21, a fost observat o corelatie ntre vrsta
matern avansat si incidenta sindromului triplo X. Anomalia survine ca urmare a
unei erori de distributie a cromozomilor X n meioz (cariotipul fiind n acest caz
47,XXX, cel mai frecvent omogen, cu o singur linie celular), sau n mitoz (n
acest caz observndu-se mozaicuri celulare de tipul 47,XXX/46,XX sau
47,XXX/46,XX/45,X)[1]. Fenotipul este caracterizat prin:

dezvoltare fizic normal, adesea putndu-se observa o talie mai

mare dect media populatiei;
dezvoltare sexual normal la pubertate ;
n unele cazuri menopauz precoce;

tulburri psiho-motorii pot fi evidentiate (dificultti de achizitie a

limbajului, dificultti scolare) ns coeficientul de inteligent este
apropiat de limita normal si nu exist ntrziere mintal;
femeile triplo X pot fi fertile si pot avea copii normali. Diagnosticul
prenatal cromozomic este indicat la aceste femei

Izocromozomii bratului scurt si lung ai cromozomului X reprezint anomalii

cromozomiale de structur ce rezult n urma clivrii transversale a
centromerului n cursul diviziunii celulare. Ca urmare, rezult doi cromozomi
derivati: un cromozom ce contine dou copii ale bratului scurt al cromozomului X,
numit izocromozomul bratului scurt al cromozomului X notat si i(Xp), si un
cromozom ce contine dou copii ale bratului lung al cromozomului X, numit
izocromozomul bratului lung al cromozomului X notat si i(Xq).

Izocromozomul bratului scurt al cromozomului X nu contine gena XIST si

deci nu poate fi inactivat la indivizii de sex feminin. Ca urmare, celulele contin
trei copii active ale bratului scurt al cromozomului X. Fenotipul asociat acestei
anomalii este letal, zigotul continnd aceast anomalie cromozomic fiind
eliminat precoce sub forma unui avort spontan .

Izocromozomul bratului lung al cromozomului X contine gena XIST si este

inactivat. Femeile cu cariotip 46,X,i(Xq) au un fenotip similar celui observat n
sindromul Turner.

Cromozomul X n inel - notat cu simbolul r(X) - este o anomalie

cromozomial de structur ce rezult n urma ruperii cromozomului X n dou
puncte (unul pe bratul scurt si cellalt pe bratul lung) urmat de fuzionarea
capetelor apartinnd fragmentului ce contine centromerul si pierderea
fragmentelor distale ale bratelor scurt si lung. n functie de mrimea
cromozomului derivat cromozomii X n inel se mpart n dou categorii:

cromozomi n inel de talie mare;

cromozomi n inel mici, adesea sub form de cromozomi

marker supranumerari (cromozomi mici a cror origine nu poate fi
determinat prin tehnicle de marcare n benzi).
Cromozomi X n inel de talie mare sunt observati numai la indivizi de sex
feminin, structura cromozomic 46,r(X)Y fiind letal. Fenotipul asociat
cromozomului X n inel este variabil, n functie de mrimea fragmentelor pierdute
si de prezenta genei XIST. Cromozomii X n inel care pstreaz gena XIST sunt
inactivati si determin un fenotip identic celui observat n sindromul Turner.
Cromozomii n inel de talie mic, care au pierdut regiunea cromozomic
continnd gena XIST, nu pot fi inactivati. La femeile cu cariotip 46,X,r(X) genele
continute de cromozomul anormal sunt exprimate si determin un fenotip

asemntor sindromului Turner ce asociaz ns si o ntrziere mintal cu sau

fr malformatii, n functie de mrimea cromozomului n inel.

Cromozomii X n inel mici sunt adesea supranumerari si n mozaic

(cromozom n plus prezent doar n unele celule), formula cromozomic fiind
47,XX,r(X) la femei si 47,XY,r(X) la brbati. Deoarece regiunea ce contine gena
XIST este absent, cromozomul nu este inactivat si genele continute se exprim.
Fenotipul asociat este ntrzierea mintal, variabil ca gravitate n functie de
numrul genelor prezente pe cromozomul supranumerar si de proportia celulelor
ce contin acest cromozom si de distributia lor tisular.
Translocatiile reciproce ntre cromozomul X si un autozom sunt anomalii
cromozomiale de structur echilibrate ce apar ca urmare a ruperii cromozomului
X si a unui autozom, fiecare n cte un singur punct, urmat de schimbul reciproc
de fragmente cromozomiale. Cromozomii astfel obsinuti se numesc cromozomi
derivati: cromozomul derivat X este format dintr-un fragment de cromozom X ce
contine centromerul cromozomului fuzionat cu un fragment acentric (fr
centromer) provenind de la un autozom.

Indivizii purttori ai acestei anomalii cromozomiale echilibrate sunt, n

marea majoritate, normali fenotipic. La femei, cromozomul X normal este
inactivat iar cromozomul derivat X este activ. Inactivarea cromozomului derivat X
ar determina att inactivarea genelor prezente pe fragmentul derivat din
cromozomul X ct si a celor situate pe fragmentul cromozomic derivat de la un
autozom, fenotipul n aceast situatie fiind grav, letal n multe cazuri.

Microdeletiile cromozomului X sunt anomalii cromozomiale dezechilibrate

ce apar ca urmare a ruperii cromozomului X n dou puncte apropiate (pn la
cteva megabaze distant) urmat de refacerea integrittii cromozomului X cu
pierderea fragmentului intermediar. Aceste anomalii cromozomice sunt
submicroscopice (nu pot fi observate prin tehnicile conventionale de
citogenetic), diagnosticul lor necesitnd utilizarea tehnicilor de citogenetic
molecular. Fenotipul acestor anomalii cromozomice este variabil si depinde de
mrimea fragmentului pierdut si de genele continute. Cel mai frecvent, aceste
microdeletii determin ntrziere mintal de gravitate variabil la indivizii de sex
masculin si sunt fr manifestare clinic la indivizii de sex feminin.

BIBLIOGRAFIE:

Covic, M., ?tefnescu D., Sandovici I. (2004), Genetic

Medical, Ed. Polirom, Bucure?ti


Gardner, R. J. McKinlay and Sutherland, Grant R. (2004),
Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling - Oxford Monographs
on Medical Genetics, No. 46, Third Edition, Oxford University Press, New
York

Firth, HV., Hurst JA. (2006), Oxford Desk Reference - Clinical

Genetics, Oxford University Press, New York