KOLINERGIK

Senyawa kolinergik adalah senyawa yang secara langsung atau tidak langsung dapat
menimbulkan efek seperti asetilkolin. Asetilkolin dapat menghasilkan dua jenis efek pada tubuh
yaitu efek muskarinik dan efek nikotinik. Efek muskarinik terjadi pada reseptor post ganglionik
parasimpatetik, yang dapat menyebabkan hambatan irama sinus nodal jantung, vasodilatasi
perifer, kontraksi pupil, peningkatan sekresi kelenjar dan salivasi, peningkatan kontraksi dan aksi
peristaltic saluran cerna dan peningkatan kontraksi saluran seni. Sedangkan efek nikotinik terjadi
pada ganglia dan motor end plate, menyebabkan efek peningkatan tonus otot rangka.
Asetilkolin dapat menghasilkan efek muskarinik dan nikotinik disebabkan karena asetlkolin
dapat membentuk dua konformasi molekul yang berbeda. Bentuk konformasi memanjang
(transoid) dapat berinteraksi dengan reseptor muskarinik dan menimbulkan efek muskarinik,
sedangkan bentuk konformasi tertutup (cisoid/quasi-ring) dapat berinteraksi dengan reseptor
nikotinik dan menimbulkan efek nikotinik.

Efek ganda asetilkolin disebabkan karena asetilkolin dapat berinteraksi dengan kedua reseptor
pada sisi asetilkolin yang berbeda. Asetilkolin berinteraksi dengan reseptor muskarinik melalui
gaya elektrostatik pada bagian ion ammonium kuartener, ikatan hidrogen dengan ester oksigen,
ikatan hidrofobik dan gaya van der Waals dengan gugus metil. Sedangkan, asetilkolin
berinteraksi dengan reseptor nikotinik melalui gaya elektrostatik dengan ion ammonium
kuartener dan melalui ikatan hidrogen dengan atom oksigen pada gugus karbonil.

Efek obat kolinergik dapat dicapai melalui:

1. Rangsangan pada tempat reseptor spesifik dan bekerja secara langsung pada sel efektor
saraf parasimpatetik
2. Penghambatan enzim kolinesterase dan menimbulkan efek kolinergik secara tidak
langsung.

Senyawa Kolinergik dengan Efek Langsung

Senyawa kolinergik dengan efek langsung adalah obat yang mempunyai struktur kimia, jarak
antar gugus-gugus dan distribusi muatan serupa dengan asetilkolin sehingga dapat menghasilkan
efek pada transmitter kimia asetilkolin. Senyawa kolinergik yang bekerja secara langsung juga
disebut dengan kolinomimetik atau parasimpatomimetik. Strutur umum dari senyawa
kolinomimetik adalah garam ammonium sederhana.
R N+(CH3)3
Hubungan struktur dan aktivitas:
1. Aktivitas akan meningkat secara tetap dengan peningkatan jumlah atom yang terikat pada
gugus onium (-N+(CH3)3) sampai R = 5. Sebaliknya, bila R lebih besar dari 5 maka
aktivitas akan menurun secara tetap pula.
2. Gugus onium (-N+(CH3)3) sangat penting untuk aktivitas kolinergik. Penggantian atom N
dengan gugus elektronegatif yang lain (P, S, As) dan penggantian gugus metil dengan
gugus alkil yang lebih tinggi (etil) akan menurunkan aktivitas, dengan urutan : N +(Me)3 >
N+(Me)2Et > P+(Me)3 > N+(Me)2H > As+(Me)3 > N+(Me)(Et)2 > N+(Et)3
3. Perpanjangan gugus asil akan meningkatkan aktivitas muskarinik dan menurunkan
aktivitas nikotinik, sehingga senyawa
4. Pemasukan satu gugus metil pada posisi jembatan etil menghasilkan senyawa asetil-metilkolin dengan aktivitas nikotinik yang kuat dan aktivitas muskarinik yang lemah.
Isomer (+) dan (-) menunjukkan intensitas efek yang sama.
5. Pemasukan satu gugus metil pada posisi jembatan etil menghasilkan senyawa asetil-metilkolin (metakolin) dengan aktivitas nikotinik yang lemah dan aktivitas muskarinik
yang kuat.
6. Gugus ester kurang penting untuk aktivtas kolinergik. Gugus ester dapat diganti dengan
gugus keton, eter, hidroksil tanpa mempengaruhi aktivitas kolinergik.

Senyawa Kolinergik dengan Efek Tidak Langsung (Antikolinesterase)

Antikolinesterase bekerja sebagai penghambat enzim kolinesterase dengan cara beriteraksi
membentuk ompleks dengan enzim tersebut, melalui berbagai ikatan kimia termasuk ikatan
elestrostatik, ikatan hydrogen dan ikatan kovalen. Antikolinesterase dibagi menjadi dua
kelompok yaitu turunan karbamat dan senyawa organofosfat.
-

Turunan Karbamat
Studi hubungan struktur dan aktivitas turunan karbamat menunjukkan bahwa gugus yang
berperan untuk aktivitas antikolinesterase adalah guus amino yang tersubstitusi dan N,Ndimetil karbamat. Mekanisme reaksi turunan karbamat dengan enzim asetilkolinesterase
ditunjukkan sebagai berikut.

Gambar
Kecepatan hidrolisis enzim terkarbamoilasi lebih lambat disbanding asetilkolin sehingga
-

masa kerjanya lebih panjang.

Senyawa Organofosfat
Struktur umum:

Gambar
R dan R dapat berupa gugus alkil, alkoksi, ariloksi, amido, atau merkaptan. X adalah
gugus halogen, siano, karboksil, fosfono oksi, fenoksi, tiofenoksi, atau tiosianat.
Mekanisme reaksi obat dengan enzim asetilkolinesterase dapat ditunjukkan sebagai
berikut.

Gambar
Gugus hidroksil enzim yang bersifat nukleofil kuat akan berinteraksi dengan atom fosfor
membentuk ikatan kovalen yang irreversible.

ANTIKOLINERGIK
Antikolinergik disebut juga sebagai antimuskarinik, parasimpatolitik, kolinotilik, atropinik, dan
pemblok parasimpatetik. Antikolinergik menghambat efek asetilkolin pada saraf postganglionic
kolinergik dan otot polos, menghasilkan efek-efek sebagai berikut:
1. Antispasmodik, yaitu menurunkan tonus dan pergerakan saluran cerna dan sluran
urogenital
2. Antisekresi, mengurangi sekresi air liur, keringat, dan asam lambung
3. Anti-Parkinson, dimana Parkinson adalah suatu penyakit yang disebabkan adanya
ketidakseimbangan kadar dopamine dna asetilkolin di otak
4. Midriatik atau dilatasi pupil mata
5. Siklopegik atau paralisis struktur siliari mata yang menyebabkan paralisis akomodasi
penglihatan dekat
Adapun struktur umum dari antikolinergik adalah

R O
R- C- C-O-(CH2)n-N

a. Struktur antikolinergik sangat mirip dengan senyawa kolinergik. Perbedaan utama adalah
adanya gugus besar yang terikat pada gugus asil, yang dapat meningkatkan kekuatan
ikatan dengan permukaan reseptor.
R dan R adlah gugus meruah, seperti alkil atau cincin aromatic, dihubungkan dengan
basa N melalui jembatan COO- atau gugus isosterik lain dan rantai (CH2)n dengan
n=2 atau 3. Jarak optimal antara basa N dengan gugus CO- 5A 0 dan R bersifat
hidrofob, dan beinteraksi dengan permukaan reseptor melalui ikatan Van der Walls atau
ikatan hidrofob.
b. Pemasukan substituent pada cincin aromatic (gugus fenil) hanya sedikit menunjang
aktivitas.
c. X dapat berupa gugus-gugus H, OH, CH2OH, CH3, atau CONH2. Adanya gugus OH
meningkatkan aktivitas antikolinergik karena dapat menunjang kekuatan interaksi obatreseptor melalui ikatan hydrogen.
d. N berupa ammonium kuartener atau amin tersier yang terprotonasi pada pH fisiologis
atau pada biofasa, membentuk gugus kationik yang dapat berinteraksi dengan sisi anionic
reseptor melalui daya tarik menarik elektrostatik.

e. Substituen pada N-kationik dapat mempengaruhi respons mimetic. Antikolinergik

mungkin mengandung gugus-gugus yang lebih besar dibanding gugus metil pada atom N.
secara umum agar tetap efektif jumlah C tidak lebih dari 4 (butyl).
f. Faktor sterik dapat menyebabkan penyebaran muatan onium sehingga interaksi obatreseptor kurang optimal dan kadang-kadang obat bekerja sebagai antagonis karena ikatan
yang berbeda. Pergantian N dengan atom C menyebabkan hilangnya muatan, tetapi
senyawa masih menunjukkan efek kompetitif dengan asetilkolin meskipun
keefektifannya lebih rendah dibandingkan enyawa yang mempunyai N-kationik