OPTA ENDOKRINOLOGIJA

Prof. dr Gordana Cviji

Skripta koja predstavljaju dopunu Udbeniku

ENDOKRINOLOGIJA Opta i uporedna
V.M. Petrovi i G. Cviji

2010

UVOD

Razvie vieelijskih organizama zapoinje oploenjem jajeta i njegovom

deobom. Dalje razvie zavisi od konstantne proliferacije elija, rasta i diferencijacije
ukljuujui histogenezu i organogenezu. Integracija ovih dogaaja, kao i drugih sloenih
fiziolokih procesa metabolizma, disanja, ekskrecije, kretanja, reprodukcije itd,
neophodna i zavisi od hemijskih materija koje se sintetiu i izluuju iz specijalizovanih
elija u organizmu. Znaajno mesto u familiji ovakvih materija imaju hormoni. Hormoni
se sintetiu u elijama endokrinih lezda ali i tkivima koja reguliu rad drugih elija u
organizmu. Nauka koja prouava funkciju endokrinih lezda i tkiva koja sintetiu
hormone naziva se Endokrinologija. Endokrinologija je potdisciplina Fiziologije. Pored
izuavanja fizioloke uloge hormona, endokrinolozi izuavaju biosintezu, hemiju,
magacioniranje i sekreciju hormona, faktore i mehanizme koji kontroliu sekreciju
hormona, transport i molekularne mehanizme hormonskog delovanja i na kraju
patofiziologiju disfunkcije hormonskog sistema. Uporedni endokrinolozi izuavaju i
uporeuju endokrini sistem razliitih sistematskih kategorija invertebrata i vertebrata.
Endokrine lezde su karakteristine po tome to, za razliku od egzokrinih lezda,
nemaju izvodne kanale ve proizvode svoje sinteze, hormone, izluuju u "unutranju
tenu sredinu" organizma ili nervni sistem. Hormoni su organska jedinjenja koja
deluju na efektorne "ciljne" elije najee udaljene od mesta sinteze, kao to su na
primer hormoni endokrinih lezda: hipofize, titaste lezde, gonada, kore i sri
nadbubrenih lezda. Ima meutim hormona koji se sintetiu tkivima nelezdanog

porekla i deluju lokalno, obino blizu mesta sinteze kao tp su na primer sekretin i
holecistokinin.
Endokrine lezde i sva tkiva koja sintetiu hormone povezana su u funkcionalni
sistem - endokrini sistem, koji kontrolie i prilagoava aktivnost i potrebe organizma i
njegovih organskih sistema prema promenama spoljanje i unutranje sredine. To se
ostvaruje hormonima koji reguliu mnogobrojne procese u elijama i tkivima i ostvaruju
biohemijsku integraciju organizma
U znaajne karakteristike hormonskog dejstva spada mogunost da isti hormon
ostvaruje razliite efekte u razliitim tkivima jednog istog organizma. Na primer,
glukokortikoidi ostvaruju katabolike efekte u perifernim tkivima i limfnom sistemu. a
anabolike u jetri. Pored toga ima primera da razliiti hormoni mogu regulisati istu
funkciju u razliitim ciljnim elijama istog organizma: adrenalin, na primer, deluje na
jetru i popreno prugaste miie, dok glukagon deluje samo na jetru, a oba hormona
izazivaju isti fizioloki proces, glikogenolizu. Pored toga jedan hormon moe da
promeni aktivnost drugog hormona pa su neke kompleksne funkcije u ivim biima
esto regulisane kombinovanom aktivnou razliitih hormona kao to su dijabetogeni
faktori: adrenalin, glukokortikoidi, tiroksin i dr.

Istorijske perspektive
Uvid u istoriju nastanka i razvoja endokrinologije prua nam mogunost da
zakljuimo sledee: 1 - endokrinologija se snano razvila uglavnom zahvaljujui
interesima medicine u nastojanju da se ree odreeni poremeaji zabeleeni u
medicinskoj praksi; kao osnovna nauka ona se razvija tek u novije vreme; 2 -

hemijskim otkriima hormona i njihove strukture prethodio je dui period prouavanja i

upoznavanja fiziolokih efekata hormona; 3 - otkrie novih hormona dovodilo je vrlo
esto do preterivanja u tumaenju njihove uloge u organizmu; 4 - funkcionalna
povezanost nervnog i endokrinog sistema i znaaj njihovih interakcija je tek nedavno
shvaena; 5 - korienjem savremenih metoda i novih tehnikih dostignua postignut je
napredak u poznavanju unutarelijskih mehanizama to je dovelo do nove orijentacije u
endokrinologiji. U prvi plan se istie interesovanje za delovanje hormona na ciljne,
efektorne elije, organele i njihove membrane, kao i samu naslednu osnovu ivota.
Prvi eksperimenti sa endokrinim lezdama, iako nesvesno, obavljani su jo u doba
Aristotela koji je posmatrao kastrirane ivotinje i uporeivao promene u njihovom
izgledu i ponaanju sa promenama kod ljudi koji su tragino izgubili testise. Ima pisanih
tragova da su odstranjivanja lezda vrena i u cilju poboljanja nekih osobina domaih
ivotinja.
Ipak prvi pravi eksperiment izvrio je, znatno kasnije, francuski fiziolog Bertold
(1984), koji je zakljuio da kastrirani petao nema razvijenu krestu, a takoe ne pokazuje
ponaanje karakteristino za mujake. Ove osobine se ponovo uspostavljaju kada se
kastriranim petlovima implantiraju oba ili samo jedan testis. Bertold je zakljuio da su
testisi sami funkcionalni i ne zavise od nervne aktivacije. Takoe je pokazao da je testis,
koji je sam implantiran vei nego kada su oba prisutna time je udario temelje
dananjem shvatanju pojma KOMPENZATORNE HIPERTROFIJE (poveana veliina
jednog organa u cilju funkcionalne kompenzacije drugog, koji nedostaje). Takodje je
potvrdio da organ jedne ivotinje (donora) moe da bude transplantiran u organizam

druge (domaina) gde postaje funkcionalan. Bertold je, dakle, zakljuio da testisi utiu na
razvijanje mukih sekundarnih seksualnih karakteristika i pretpostavio da:
1. testisi aktiviraju ili modifikuju jednu ili vie komponenti u krvi koji dalje deluju na
pomenuti nain
2. otklanjaju neke inhibitorne supstance
3. sami proizvode i isputaju neke materije u krv.
Da je trea predpostavka tana pokazano je mnogo godina kasnije kada je
potvreno da ekstrakt testisa ostvaruje iste fizioloke efekte u odsustvu ovih organa. Sam
proizvod hormon testosteron je izolovan kao kristalna substanca tek 86 godina kasnije.
Bayliss i Sterling (1902) su izveli prvi kritian eksperiment u endokrinologiji
(experimentum cruces) kojim su pokazali prisustvo hormona. Pokazali su da elije
mukoze dvanaestopalanog creva oslobaaju neku supstancu koja stimulie pankreas na
luenje enzima, neophodnih za proces varenja. Njihov eksperiment je pokazao da je
luenje pankreasnog soka regulisano nekim humoralnim faktorom, a ne nervnom
stimulacijom. Potvrda za ove tvrdnje bilo je ponavljanje fiziolokog efekta oslobaanja
enzima iz pankreasa pod delovanjem ekstrakta izolovanog creva. Aktivna supstanca
dobila je ime SEKRETIN. Sterling je kasnije za ove humoralne faktore predloio naziv
HORMON od grkog stimulisati (pobuditi) mada danas znamo da postoje i inhibitorni
humoralni faktori, termin je zadran za sve supstance koje funkcioniu na ovaj nain.
Mering i Minkovski (1889) su pokazali da hirurko odstranjivanje pankreasa
pasa izaziva simptome sline onim koji se javljaju kod humanog diabetes mellitus-a,
veoma visok nivo eera u krvi. Pankreasni hormon nazvan je INSULIN od strane
Shaefera (1912).

Banting i Best (1922) su ustanovili da specifine elije pankreasa

Langerhansova ostrvca lue materiju kljunu za metabolizam ugljenih hidrata i uspeli su
da izoluju ovu materiju, a zatim da je ubrizgaju psima prethodno operisanimpankreatimisanim i time im znaajno spuste nivo eera u krvi.
Sanger (1953) je ustanovio da je ovaj hormon polipeptid sa karakteristinim
redosledom amino kiselina. Za ovaj rad dobio je Nobelovu nagradu. Njegova metoda
omoguila je rasvetljavanje hemijske strukture mnogih peptidnih hormona.
Vincent di Vigneand je prvi sintetisao hormone peptidne strukture i to su bili
OKSITOCIN i VAZOPRESIN, za ta su takoe dobili Nobelovu nagradu. Interesantno je
da je on takoe sintetisao analog oksitocina VAZOTOCIN koji je tek kasnije otkriven
kod velikog broja vertebrata. Jo jedno vano otkrie u endokrinologiji je bilo ono koje je
pokazalo da je hipofiza, do tada nazivana gazdom meu lezdama kontrolisana
materijama poreklom iz modanog regiona HIPOTALAMUSA. Geoffrey Harris:
Hipofiza je kontrolisana humoralnim faktorima hipotalamusa. Posle ovog saoptenja
brojni naunici prionuli su poslu i ukljuili se u trku za Nobelovu nagradu! Andrew
Shally i Roger Guillemin, rade odvojeno ali dobijaju iste rezultate na dve razliite
eksperimentalne ivotinje, svinji i ovci. Obradivi vie od 250000 hipofiza svinje Shally
dokazuje strukturu faktora koji stimulie oslobaanje TSH i naziva ga TRH. Isti faktor
koji deluje na hipofizu ovce identifikuje i Guillemin. U nastavku svoga rada obojca
izoluju i GnRH u obe ivotinje. Guillemin i saradnici prvi otkrivaju i jedan inhibitorni
hormone, SOMATOSTATIN, koji spreava luenje hormona rasta iz hipofize. Za
doprinos u otkrivanju, izolovanju i odreivanju strukture hipotalamusnih regulatornih

peptida Guillemin i Shally dobijaju nobelovu nagradu 1978. U isto vreme za utvrivanje
i razvijanje metoda za merenje koncentracije peptidnih hormona u krvi Rosalin Yalow je
dobila takoe Nobelovu nagradu.
Jo jedno vano otkrie iz oblasti delovanja hormona zasluilo je Nobelovu
nagradu. Dobio je 1971. godine Earl Sutherland za otkrie cAMP-a i adenilat ciklaze,
enzima koji je odgovoran za produkciju ovog ciklinog nukleotida. Sutherland je utvrdio
da kada se odreeni hormoni inkubiraju sa membranama hepatocita dolazi do produkcije
cAMP-a, koji je nazvan sekundarnim glasnikom u fiziolokim efektima hormona na
efektorne elije.
U novije vreme Nobelovu nagradu iz fiziologije i medicine dobili su Rita LeviMontalcini i Stenley Cohen za otkrie EGF (epidermalni faktor rasta), peptidnog
hormona koji regulie diferencijaciju, rast mnogih epitelijalnih i drugih elija.
Takoe vano otkrie za razvoj endokrinologije bilo je otkrie Cannon-a koji je
utvrdio da odreeni hemijski glasnici mogu da se oslobaaju sa krajeva nerava, kako u
centralnom tako i u autonomnom nervnom sistemu, u blizini efektorne elije na koju
deluju Postoji autoregulacija fiziolokih procesa od strane autonomnog nervnog
sistema! Oto Laewi (1921) je nastavio ove eksperimente i pokazao da hemijske materije
osloboene sa nerava utiu na relaksaciju i kontrakciju sranog miia abe. Supstancu
koja se oslobaa sa n. vagusa i relaksira srani mii nazvao je ACETILHOLIN, a
supstancu koja stimulie kontrakcije srca NORADRENALIN.
Vane nove informacije, koje se svakim danom mnoe u oblasti endokrine
fiziologije, a u vezi su sa mehanizmom delovanja peptidnih i steroidnih hormona, mogu
da budu novi kandidati za Nobelovu nagradu.

Organizacija i principi regulacije endokrinog sistema

a) Uloga hormona u odravanju homeostaze
Jedna od osnovnih funkcija endokrinog sistema je odravanje stalnosti
unutranje sredine i adekvatno reagovanje na promene u spoljanjoj sredini. Stabilnost
unutranje sredine organizama, homeostaza, je uslov njihovog opstanka jer im obezbeuje izvestan stepen funkcionalne slobode u odnosu na spoljanju sredinu.
Fizioloki procesi (metabolizam, nadraljivost, razmnoavanje, razvie, sposobnost prilagoavanja) se javljaju strogo organizovano vremenski i prostorno. Organizovanost fiziolokih sistema nije stanje ve proces meusobno zavisnih kompatibilnih procesa
razgradnje i izgradnje. ivi sistemi su otvoreni sistemi, u stalnoj materijalnoj, odnosno
energetskoj razmeni sa spoljanjom sredinom. Stabilnost unutranje sredine ivotinja, integracija organizma i adekvatno reagovanje na promene u spoljanjoj sredini postiu se
prvenstveno regulatornom aktivnou fiziolokih sistema meu kojima su najznaajniji
nervni i endokrini sistem. U sluaju nervnog sistema informacije se prenose nervnim impulsima, pri emu je prenos informacija brz i u znatnoj meri lokalizovan. U sluaju endokrinog sistema prenosioci specifinih informacija su hormoni i taj proces je sporiji i
dugotrajniji. Velike varijacije u spoljanjoj sredini izazivaju podjednako snane odgovore
kontrolnih sistema sa krajnjim ciljem da ublae uznemiravanje ivotinja. Neto efekat
tih velikih promena u spoljanjoj sredini je znatno ublaen u organizmu to znai da je
homeostaza uspostavljena. Retko koji organizam ivi u uslovima gde spoljanji faktori ne
variraju to znai da se pokretanjem fiziolokih mehanizama bore da u tim uslovima odravaju stabilnost unutranje sredine. Ukoliko se faktori sredine znaajno promene i siste-

mi ne mogu vie da odre ravnoteno funkcionalno stanje tada nastaju krupni fizioloki
poremeaji praeni nizom patolokih stanja odnosno bolesti.
Claud Bernard 1872 Ravnotea unutranje sredine organizma (miilieu interier) je uslov ivota

Walter Cannon 1900 definisao pojam homeostaze (Nobelova nagrada)

Evolucija fiziolokih sistema koji odravaju homeostazu bila je kljuni faktor za
prilagoavanje ivotinja novim uslovima okoline. Povratna kontrola fiziolokih procesa
je osnova u odravanju homeostaze. Regulacija homeostaze se zasniva na principima
povratne sprege: negativne i pozitivne povratne sprege. Najvanija odlika povratne
sprege u biolokom smislu je da je podsticaj za njenu aktivaciju obino promena
koncentracije neke supstance, a da je reakcija

obino brzina

dalje

promene

koncentracije. Poveanje koncentracije neke supstance X dovodi do poveanja A a

poveanje A dovodi do poveanja B, to dalje izaziva smanjenje A - to je negativna
povratna sprega. U drugom sluaju poveanje X dovodi do poveanja A a to dalje
dovodi do poveanja B i ponovno poveanje A to predstavlja pozitivnu povratnu
spregu. Pozitivna povratna sprega moe znaajno da dejstvuje u okviru ogranienih
delova sistema i da oscilatorno delovanje prenese na sistem u celini. To je posebno
vano za "kaskadne" ili autolitike pojave kao to su koagulacija krvi ili regulacija
glikogenolize i sinteze glikogena. Negativna povratna sprega je osnovni put regulacije
endokrinih procesa. Aktivnost endokrinog sistema je potpuno integrisana. Poremeaj do
koga dolazi usled disfunkcije jedne lezde dovodi do poremeaja funkcija drugih lezda
i remeenja ispoljavanja aktivnosti drugih hormona. Ciljne elije na koje hormoni deluju
imaju sopstvene autoregulacione mehanizme koji funkcioniu i u odsustvu hormona ali
brzina i veliina odgovora su malih vrednosti. Na primer, funkcija tireoidnih elija
zavisi od koncentracije jodida u plazmi koji su neophodni za sintezu njenih hormona. U

nedostatku joda lezda ne sintetiu hormone. Razlika je samo u intenzitetu sinteze kada
na lezdu deluje ili ne deluje tireostimuliui hormon (TSH). Primer negativne povratne sprege je regulacija funkcije titne lezde tireoidne lezde. Primer za pozitivnu povratnu spregu su tzv. kaskadni fizioloki procesi, kao to je ve pomenuti proces
zgruavanja krvi. U tom procesu uestvuje veliki broj razliitih materija i svaka podstie
nastanak one druge i povratno, nastanak druge podstie na jo intenzivnije luenje prethodne materije.
Regulacija sekrecije hormona koja podrazumeva da fizioloki efekat koji
ostvaruju pojedini hormoni utie na njegovu dalju sintezu i sekreciju postoji izmeu
insulina i eera u krvi, hormona paratireoidne lezde i kalcijumovih jona u plazmi. Za
ove regulatorne procese, koje nazivamo horizontalnim, karakteristino je odsustvo
kontrole od strane hipotalamusa i hipofize. U ovom sistemu negativna povratna veza
deluje kao relativno zatvorena petlja na koju utiu neki drugi nervni ili humoralni faktori
koji mogu da je menjaju. Endokrinu horizontalnu kontrolu, oslobaanjem prekursora
hormona (hormonogen) i njegove aktivacije enzimom iz drugog organa nalazimo u
sistemu angiotenzinogen - angiotenzin - aldosteron. I ova kontrola je bez uea
hipotalamusa.
Snana hijerarhijska podreenost ostvarena je u sluaju hipotalamusne kontrole
prednjeg renja hipofize, a preko nje i drugih endokrinih lezda. Radi se o sloenom
sistemu koji se odvija po principu negativne povratne sprege u obliku tzv. vertikalne
povratne regulacije, regulatorni mehanizmi nisu na nivou endokrine lezde ve je
mesto kontrolnog delovanja hipotalamus. Primer za jednu vrstu ovakve regulacije
(kratka) je kontrola hormona rasta od strane adenohipofize, vazopresina od strane

10

neurohipofize i adrenalina od strane sri nadbubrenih lezda. Naime hormon rasta je

regulisan oslobaajuim hormonom poreklom iz hipotalamusa (growth hormon releasing
hormon - GHRH ili Ghrelin), vazopresin koji se izluuje iz neurohipofize se sintetie u
samom hipotalamusus, a oslobaanje adrenalina iz sri nadbubrenih lezdi je takoe pod
nervnom kontrolom koja potie iz hipotalamusa. U ovom sluaju fizioloki efekti
hormona su ti koji povratno zaustavljaju njihovo dalje oslobaanje posredstvom
odgovarajuih hormona iz hipotalamusa i hipofize. Na primer, kada vazopresin ostvari
svoj fizioloki efekat na svom efektornom tkivu, elijama bubrenih tubula gde utie na
zadravanje vode u organizmu, promena koncentracije elijskih tenosti u pravcu
smanjenja osmotskog pristiska - razblaenja, zaustavie njegovo dalje oslobaanje.
Na najviem stupnju sloenosti je sistem u kome centralno mesto ima prednji
reanj hipofize koga kontrolie hipotalamus u okviru tzv duge vertikalne povratne
sprege. Takva je regulacija tireoidne, adrenokortikalne i gonadne aktivnosti. Tipian
primer je regulacija tiroidne aktivnosti. Iz adenohipofize koja se nalazi u bazi lobanje putem krvi do nje dospeva TSH (tireostimuliui hormon-tirotropin) koji podstie sintezu i
sekreciju hormona tiroksina (T4) i trijodtironina (T3). Na TSH stimulatorno utie TRH
(tireotropni oslobaajui hormon) poreklom iz hipotalamusa, koji do hipofize dospeva
lokalnim krvotokom. On do hipofize dospeva takoe putem krvi koja cirkulie u lokalnom krvotoku. Kada se TSH izlui u perifernu cirkulaciju, to negativno deluje i na hipotalamus da lui TRH i na hipofizu da lui TSH. Slina je regulacija sekrecije polnih
hormona. Iz hipotalamusa se izluuju gonadotropni oslobaajui hormoni (GrnRH) koji
putem lokalnog portalnog krvotoka dospevaju do hipofize gde utiu na oslobaanje
gonadotropina (FSH-folikulostimuliui hormon i LH-luteotropni hormon) koji putem

11

peroferne cirkulacije dospevaju do polnih lezda, testisa i ovarijuma gde utiu na

oslobaanje mukih polnih hormona androgena i enskih estrogena i progestina.
Meutim, pored ovog primera u regulaciji aktivnosti gonada postoji i petlja pozitivne
povratne sprege koja ima ulogu u usklaivanju redosleda u oslobaanju hipofiznih i
polnih hormona a koja zavisi od koncentracije osloboenih hormona. U regulaciji
gonadne funkcije, krajnji proizvodi su estradiol i progesteron koji deluju i kao
negativni i kao pozitivni efektori povratne sprege i usklauju redosled sekrecije
hipofiznih i hipotalamusnih faktora. Ravnotea sistema moe biti poremeena pod
uticajem faktora izvan zatvorene petlje. Meutim bitni odnosi povratne sprege ostaju
nepromenjeni.

Hormoni i stres
Promena faktora sredine, van granica normale, deluje stresogeno na ivi organizam. Izmenjeno, poremeeno ravnoteno stanje fiziolokih procesa nazivamo stresnim
stanjem ili stresom. Cannon i Selye (1936), rodonaelnici teorije stresa, tvrde da je stres
nespecifini odgovor organizma na izmenjene uslove sredine koji prvenstveno aktivira
koru nadbubrenih lezda da lui glukokortikoidne hormone (kortizol) i sr nadbubrenih
lezda da lui hormone kateholamine (adrenalin). Novija istraivanja ukazuju da odgovor
organizma na stres moe da bude itekako specifian i da zavisi od vrste stresora.
O stresogenim faktorima iz okoline organizam se informie preko ula i krvotoka.
Njih prepoznaju i integriu nervni centri u mozgu i prenose ih direktno ili posle obrade u
neuroendokrini centar hipotalamus. Od njega se dalje informacije prenose na hipofizu i
druge endokrine lezde, koje svojim hormonima utiu na kardiovaskularne, metabolike i
druge fizioloke funkcije.

12

Endokrini i nervni sistem imaju vanu ulogu u regulaciji ovih procesa

Svet u kome ivimo je daleko od idealnog i ivi organizmi se konstatno suoavaju

sa izazovima koje okolina pred njih postavlja. Svaki od faktora sredine ukoliko je
prekomeran po jaini i dovoljno dugo traje predstavlja stresor i izaziva stresne reakcije
u organizmu ili stres.
Tokom evolucije stvoreni su mehanizmi kojim se organizmi tite od tetnih
uslova sredine. Takva zatita zahteva mnoge promene u razliitim fiziolokim sistemima
u organizmu, a hormoni koordiniu funkcionisanje ovih veoma brojnih i raznovrsnih
reakcija. Kada opasnost za organizam proe smanjenje nivoa hormona signalizira da je
sve u redu i organizam reaktivira druge fizioloke procese kao to su ishrana,
reparacija istroenih tkiva, reprodukcija. Ali ako se kriza za organizam produava, ili smo
ubeeni da kriza nije prola, hormoni nastavljaju da stimuliu oajnike mere,
neophodne za stvarnu krizu, i neminovno nastaju razliiti poremeaji i bolesti (ir na
elucu, pad imuniteta, infarkt miokarda, povean nivo eera u krvi itd).
Svaki od faktora sredine ukoliko je prekomeran po jaini i dovoljno dugo traje
predstavlja stresor i izaziva stresne reakcije u organizmu ili stres.
Nae telo je fizioloki tako organizovano da moe da odgovori na ove izazove
stalno teei ravnotenom stanju homeostazi.
Zadivljujue ali i zbunjujue deluje injenica da organizam reaguje na veoma
razliite stresore istim utvrenim reakcijama, kao to je, na primer, luenje hormona,
glukokortikoida-kortizola i adrenalina. I zebra, koju juri lav, i sam lav su u istom,

13

fizioloki posmatrano, stresnom stanju. Strah i eventualna povreda su stresori za zebru, a

glad i napad, stresori za lava. Iako razliiti, ovi stresori izazivaju isti efekat, izbacuju su iz
ravnotenog stanja-homeostaze i zebru i lava , i jedna i druga ivotinja moraju ponovo da
uspostave fizioloku ravnoteu. Za to im je neophodna energija.
Za vraanje u stanje ravnotee organizmu je potrebna energija i kiseonik. Energiju
u stresu obezbeuju hormoni glukokortikoidi i adrenalin. Oni mobiliu energetske
rezerve pretvaraju ih u lako dostupne oblike, one koje u svakom trenutku mogu da se
iskoriste. Takav je eer koji se krvotokom brzo prenosi u miie i druga tkiva gde se
obilato koristi. Pored eera u stresu je za obavljanje biohemijskih procesa neophodan i
kiseonik (zato se u stresu ubrzano die da bi se unelo vie kiseonika). I kiseonik se
krvotokom doprema do svih tkiva kojima je potreban. Izlueni adrenalin omoguava
ubrzanu cirkulaciju krvi tako to intenzivira rad srca, a ubrzava i proces disanja.
Da bi se organizam u stresu rasteretio drugi, energetski skupi a u tom trenutku
nepotrebni fizioloki procesi, se zaustavljaju. Uzimanje hrane, reprodukcija, rast,
obnavljanje tkiva nemaju prioritet u stresu, tada se organizam bori za ivot. (Kada
oekujete da va grad zahvati uragan, onda ne farbate kuhinju ili ne presaujete lale u
bati). Odbrambeni, (imunski) sistem organizma je takoe suprimiran. Setimo se primera
zebre, u normalnim okolnostima posle povrede noge, dolo bi do niza fiziolokih procesa,
kao to je irenje krvnih sudova, dopremanje krvi u povreeni deo i sa njom odbrambenih
elemenata kao to su bela krvna zrnca, dolo bi do zapaljivih procesa (upale), noga bi
otekla, bila bi bolna i to bi opominjalo ivotinju da miruje, odmara se i tako pomogne
iscelenju rane. Ali u trenutku dok joj preti smrtna opasnost od lava, zebra nema vremena
za ovakav luksuz i ceo sistem je suprimiran, zaustavljen. I kod ljudi je pokazan fenomen

14

stresom izazvane analgezije-bezbolnosti, vojnik u borbi ne osea bol od rane dok

opasnost traje.
Znai, kada je organizam izloen fizikom stresu, zahvaljujui nervnom i endokrinom
sistemu, aktiviraju se fizioloki procesi koji mobiliu energiju iz rezervi, alju ih u delove
tela kojima je potrebna, zaustavljaju nepotrebne procese, umanjuju bol i zapaljenja, sve
ono to pomae organizmu da preivi stresne uslove i vrati se u ravnoteu.
Sistem izgleda idealan. Meutim, odmah je bilo jasno i rodonaelniku teorije
stresa, Hans Selye-u da sistem nije savren. Njegove eksperimentalne ivotinje izlagane
stresu, dobile su ir, oslabio im je odbrambeni sistem. Ovakav nain reagovanja na
ekstremne uslove sredine, izgraen tokom evolucije, je stimulatoran i idealan za
organizam kada se on bori sa stresorima sa kojima se povremeno i kratko suoava. A ta
se deava onda kada se organizam, naroito ovek, sree sa velikim brojem razliitih
stresora, koji dugo traju i ponavljaju se (hronini stresori), koji nisu samo fizike prirode
nego mnogo ee psiholokog-sociolokog porekla, a svi izazivaju pomenute odgovore
organizma.
Sa ponavljanjem i produenim delovanjem stresora, odgovor organizma moe da bude
isto tako tetan kao i sam stresor.
Tada fizioloki sistemi ne mogu da vrate organizam u ravnoteu i nastaju razni
poremeaji koji se manifestuju u vidu bolesti. eer, za koji smo videli da je nephodan u
stresu, a koji nastaje zahvaljujui delovanju razliitih hormona (glukokortikoida,
adrenalina, glukagona) ostaje stalno povien u krvi, to ima negativne efekte. Izluivanje
insulina, hormona koji smanjuje koliinu eera u krvi se u stresu zaustavlja. Poveanje
zapremine krvi i suavanje krvnih sudova, nastali u stresu pod uticajem kateholamina,

15

izaziva visok pritisak, koji oteuje srani mii, slabi zidove krvnih sudova, na njima se
nagomilavaju masne naslage, to sve poveava rizik za infarkt. (Potvreno je da oseanja
nestrpljenja, stalnog nadmetanja, mrnje i neprijateljstva predstavljaju snaan hronian
stres sa visokim rizikom za oboljenja krvnih sudova i srca). U organima za varenje stres
izaziva pojavu ira, zato to brojni mehanizmi kao to je snabdevanje ovih organa krvlju,
stvaranje zatitnog, sluzavog omotaa na zidu eluca i duodenuma se smanjuju i oni
postaju osetljivi na kiselinu koja ih nagriza. Danas se zna da je uzronik nastanka ira
bakterija (Helicobacter pylory), koja enzimima oteuje elije zaduene za stvaranje
sluzavog omotaa, a u uslovima oslabljene odbrambene moi organizma ubrzano se i
razmnoava. Stresori mogu na razliite naine da umanje reproduktivnu mo, ili izazovu
trenutnu sterilnost, ali ipak retko ostavljaju trajne posledice. Stresno stanje smanjuje
procese obnavljanja postojeih tkiva u organizmu. Glukokortikoidi, koji se izluuju u
stresu u smanjuju ugraivanje kalcijuma kosti i tako one postaju osetljive na prelome.
Najzad, hormoni koji se izluuju kao odgovor organizma na stres mogu na
razliite naine da utiu na mozak, odnosno na uenje, pamenje, podlonost depresivnim
stanjima, agresivnom ponaanju itd.
Od funkcionalnog stanja, odnosno sposobnosti sistema hipotalamus-hipofiza-nadbubrene lezde da odgovori na signale iz okoline, zavisi odgovor itavog organizma. Informacije o pojedinim stresorima (na primer, hipoksija - smanjena koncentracija kiseonika; hemijske substance koje se udiu) koji su oznaeni kao sistemski i predstavljaju neposrednu opasnost za fizioloke sisteme (respiratorni, kardiovaskularni ili imunoloki),
alju se direktno u hipotalamus a odatle u hipofizu i nadbubrene lezde. Drugi signali

16

psiholoko-socioloke prirode predthodno prolaze obradu u posebnim delovima mozga

limbikom sistemu, pa se potom prenose na hipotalamus i hipofizu.
UNUTRANJA STABILNOST ORGANIZMA JE VAAN INILAC OPSTANKA
IVOTINJA A RAZLIITI FIZIOLOKI PROCESI TO OMOGUAVAJU
PRIRODNA SELEKCIJA JE DOVELA DO RAZVOJA FIZIOLOKIH ADAPTACIJA KOJE SU NASTALE I NASTAJU KAO ODGOVOR ORGANIZMA NA
STALNE IZAZOVE OKOLINE.
Osnovni problemi sa kojima se svaka ivotinja susree je ta valja uiniti ili ne u
datoj situaciji koju odreuje ivotna sredina, ili KAKO SE PONAA IVOTINJA. ta
regulie i odreuje specifino ponaanje ivotinja. Nervni i humoralni sistem su kljuni
faktori u regulaciji ovog fiziolokog fenomena.

Hormoni i ponaanje
Etolozi su naunici koji izuavaju ponaanje ivotinja u njihovom prirodnom okruenju. Konrad Lorenc i Niko Timbergen su ustanovili da je repertoar ponaanja ivotinja
izgleda konstruisan od elementarnih motornih i senzornih jedinica. Motorne jedinice
ponaanja su oznaili kao fiksne, utvrene naine ponaanja (Sl. 20), a odgovarajue senzorne jedinice kljunim stimulusima ili znacima. Utvreni fiksni naini ponaanja imaju est karakteristika: 1. predstavljaju kompleksne motorne radnje, a ne jednostavne reflekse; 2. aktiviraju se delovanjem specifinih kljunih stimulusa a ne optim; 3. inicira ih
kljuni stimulus ali ako je jedanput inicirana ne prestaje sa prestankom dejstva stimulusa;
4. reakcije na stimulus koji inicira utvrene naine ponaanja zavise od fiziolokog stanja
ivotinje. Na primer, odmah posle kopulacije neke ivotinje ona ne moe istim stimulusom biti potdstaknuta na novu kopulaciju, osim ako stimulus nije izuzetno jak; 5. na isti

17

stimulus sve jedinke iste vrste, starosti i pola reagovae na skoro identian nain; 6. ovi
naini ponaanja su tipini i kod ivotinja koje su prvi put izloene nekom stimulusu.
UTVRENI NAINI PONAANJA SE NASLEUJU, GENETSKI PRENOSE
Meutim, postoje dokazi da oni mogu biti modifikovani iskustvom ivotinje.
to je neka ivotinja na viem stupnju razvoja, nagoni, genetski determinisani, zapameni i kontrolisani brojnim fiziolokim i molekulskim mehanizmima mogu da se modifikuju novim iskustvima. Na primer, kokoka koja je tri puta za redom polagana na paja jaja,
prvi put je bila iznenaena kada su paii poli u vodu, drugi i trei put se sasvim navikla.
ak je, kada je etvrti put izlegla svoja jaja, uporno nastojala da pilie natera u vodu.
Susreui se sa zahtevima koje je ivotna sredina postavljala pred organizme
tokom evolucije oni su razvili mnogobrojna i raznovrsna fizioloka reenja, sa ciljem da
se to bolje prilagode tim uslovima, odre u ivotu i nastave postojanje vrste kroz
ostavljanje potomstva. Ali ivotna okolina ne prestaje da se menja i jedinke moraju ne
samo evolutivno posmatrano nego i trenutno da svoje fizioloke procese prilagode
promenama ivotne sredine. Stimulusi iz okoline uznemiravaju fizioloku homeostazu
tako to delujui na jedan deo sistema, uslovljavaju prenoenje informacija o tim
promena u sve delove sistema, to izaziva adekvatne odgovore, kompromise,
prilagoavanja. Ponekad kada su stimulusi jaki (stresori) odnos izmeu dva ili vie
fiziolokih sistema moe da bude poremeen, i organizam ovakvo stanje moe da
podnosi samo odreeno vreme. U poetku pokuava da posledice nadoknadi aktiviranjem
nekih drugih fiziolokih sistema, ali ovakva reenja mogu da traju ogranieno vreme,
posle toga nastaju trajni poremeaji i na kraju smrt. Na primer, ako u ivotnoj okolini
doe do smanjenja kiseonika, vode, hrane, toplote, ivotinja e moi da tolerie nove
18

nepovoljne uslove samo odreeno vreme, a vreme tolerancije se razlikuje za svaki od

pomenutih faktora. ivotinje due mogu da izdre bez hrane i vode nego bez kiseonika ili
toplote.
Stepen tolerancije na promene faktora u okolini razlikuje se i od vrste do vrste. Na
primer ovek moe da preivi bez kiseonika svega nekoliko minuta, kornjaa vie sati, a
neki mikroorganizmi znatno due.
Veoma je vano, u izuavanjima odnosa organizama prema ivotnoj sredini
posmatrati interakcije izmeu razliitih fiziolokih sistema u odgovoru na te
promene, a ne samo izolovanu reakciju pojedinog sistema na odreeni faktor.
Treba uvek nastojati da se posmatra organizam kao celina.
Ovakav integrativni pristup neophodan je kako tokom izuavanja funkcionisanja
fiziolokih sistema tako i u ekolokoj fiziologiji i u evoluciji.
Razliiti uslovi sredine zahtevaju razliitu fizioloku strategiju u razliito vreme.
Osnovno pitanje je kako se organizam informie o uslovima koji vladaju u okolini
i kako se oni dalje prenose do razliitih fiziolokih sistema od kojih se zahteva da
adekvatno reaguju. Kako se vri transdukcija signala? Uloga neuroendokrinog sistema
od presudnog je znaaja za prenoenje, trandukciju ovih signala iz okoline do razliitih
delova fiziolokih sistema u organizmu. Neuroendokrinologija je nauka koja prouava
interakcije izmeu nervnog i endokrinog sistema. Ova dva sistema su meusobno
povezana

na

nivou

hipotalamusa.

Njihova

interakcija

obezbeuje

efikasno

funkcionisanje homeostatskih regulacionih sistema jedinke i odravanje vrste. Panju

privlae dva aspekta: jedan se odnosi na ulogu nervnog sistema u kontroli
endokrinih funkcija, a drugi na delovanje hormona na centralni nervni sistem.

19

U toku embrionalnog razvoja prisustvo Y hromozoma transformie polno

neodreene gonade u testise, a ukoliko ovaj hromozom nije prisutan razvie se ovarijumi.
Ostale polne karaktersitike zavise od intenziteta sinteze i koliine sekrecije mukih,
odnosno enskih hormona. Polni steroidi mogu da deluju na mozak, kako tokom
njegovog razvoja, utiui na organizaciju i razvoj mozga, tako i kasnije moduliui
funkcionisanje ve razvijenog mozga to se manifestuje karakteristinim ponaanjem
ivotinja. Meutim, pored unutranjih faktora, hormona i nervnog sistema koji utiu na
ponaanje i spoljanji stimulusi su od velikog znaaja. Mujaci prugaste zebe koje ive u
pustinjama Australije poseduju visoku koncentraciju testosterona, a enke odravaju
estrusni ciklus preko cele godine. U tim krajevima kia padne jednom u dve do tri godine
i ona samo tada inicira reprodukciju. U toku 10 minuta dolazi do parenja, za 4 asa ptice
naprave gnezda, jaja poloe u toku nedelju dana. Iz ovog primera je jasno da, iako su
neophodni za proces parenja polni hormoni nisu dovoljni, potreban je spoljanji stimulus.
S druge strane sposobnost spoljanjih faktora (kia) da aktivira seksualno ponaanje
zavisi od prisustva polnih hormona. Ne zna se taan mehanizam ove veze, posebno kada
se zna da je u eksperimentima sa ovim ivotinjama voda bila uvek prisutna i one su
mogle da je koriste. Socijalni stimulusi su takoe vani kod monogamih ptica u kojima
mujak pomae enki da hrani mladunce, visok nivo testosterona je prisutan u krvi samo
kratko, a kod vrsta kod kojih se mujak pario sa vie enki i koji ne pomae pri ishrani
potomstva, visok nivo testosterona i ispoljavanje agresivnog ponaanja se ispoljava
tokom cele sezone parenja.
Hormoni takoe imaju vanu ulogu u specifinom ponaanju, koje mnogi
smatraju kritinim za uspenu reprodukciju, udvaranju. U toku ovog procesa

20

predstavnik jednog pola proizvodi seriju signala - stimulusa koji podstiu jedinku
suprotnog pola na parenje. Kod mnogih vrsta udvaranje je inicirano ponaanjem mujaka.
Interesantno je objanjenje Trivers-a koji smatra da je razlog zato se uvek mujaci bore
za naklonost enke, a ona je u poziciji da bira taj to enke u procesu stvaranja jajeta
troe mnogo vie energije (enke, pored polnih elija, stvaraju uto telo koje rani embrion
odrava u ivotu), nego to je potrebno za stvaranje spermatozoida. Karakteristian oblik
ponaanja za mnoge vrste je proizvodnja specifinog zvuka, koje proizvode insekti, abe,
pesme kod ptica, koje nastaju zajednikom funkcijom pojedinih delova u mozgu i
prisustva polnih hormona u cirkulaciji.
Testikularni steroidi, svojim delovanjem u ranim fazama razvia (za vreme prva
tri meseca trudnoe u ljudi), izazivaju potenciranje maskulinizirajuih efekata u adultnom
dobu. Posle tog perioda androgeni postaju znaajno manje funkcionalni u odnosu na
razvoj mukih sekundarnih seksualnih karakteristika. Ako se eksperimentalne ivotinje u
ranom razvoju tretiraju androgenima hormonima one pokazuju izraenije muke polne
karakteristike u odraslom dobu, a ako se inhibira efekat androgena u mladosti one u
odraslom dobu pokazuju feminizirano ponaanje. Ovaj fenomen nije u potpunosti
objanjen ali odreene hipoteze pretpostavljaju da je i nervni sistem osetljiv na
maskulinizirajue efekte steroida samo u kratkom periodu embrionalnog razvoja.
Interesantno je da sline efekte maskulinizacije izaziva i tretman estrogenima, enskim
polnim hormonima, primenjen u isto vreme i na isti nain. Objanjenje za to lei u
injenici da su testosteron i estrogen vrlo sline hemijske strukture i da se testosteron vrlo
lako transformie u estrogene aromatizacijom (zamena hidroksilne grupe sa dvogubo
vezanim kiseonikom i gubitak vodonikovog atoma i metil grupe) koju katalizuje enzim

21

aromataza. U novije vreme je pokazano da hipotalamus i odraslih i novoroenih pacova

sadri ovaj enzim. Obrnuta reakcija pretvaranja estrogena u testosteron je energetski vrlo
skupa te s toga retka i fizioloki bez znaaja. Pretvarajui se u estrogene testosteron
potencira svoje fizioloke efekte koristei, pored svojih, i receptore za estrogene u
hipotalamusu za prenos signala u eliju. Ova hipoteza sugerie da maskulinizirajue
efekte na mozak izazivaju ustvari aromatizovani estrogeni. ta onda spreava da
estrogeni, poreklom od majke (koji mogu da prou kroz placentu u plod) izazovu
maskulinizirajue efekte na mozgu enskog potomstva. Pretpostavlja se da je to protein
-fetoprotein (AFP).
Sa biolokog stanovita, iz evolucione perspektive agresivno ponaanje ivotinja
predstavlja nain kompeticije u odnosu na ograniene uslove sredine (hranu, prostor,
jedinku suprotnog pola) i omoguavanje uspene reprodukcije, ostavljanja potomstva i
nastavak vrste. Ovakva definicija logino ukljuuje i manifestaciju agresivnog ponaanja
u smislu odbrane ovih resursa. Kod primata agresivno ponaanje najee je instrument
za ispoljavanja dominacije unutar grupe. Meutim, vrlo esto su odnosi unutar
ivotinjskih grupa tako regulisani da dominantna jedinka ne mora da ispoljava
agresivnost u tom pravcu jer potinjeno ponaanje ostalih jedinki potencira taj odnos.
Ove relacije su upravo znaajne za endokrinologiju ponaanja jer su dominantno i
potinjeno ponaanje izgleda regulisani funkcijom endokrinog sistema.
Jedna od hipoteza o uticaju hormona na ponaanje uopte, kao to smo ranije
videli, pretpostavlja da izlaganje jedinki odreenim hormonima u ranoj fazi razvoja utie
na organizacioni razvoj mozga tako da e se odreeno ponaanje manifestovati i kod
adulta. Ako se ova hipoteza primeni na agresivno ponaanje (a pojedini autori to i ine) to

22

znai da e izlaganje ivotinja hormonima, koji utiu na agresivno ponaanje u ranom

razvoju rezultirati ispoljavanjem agresivnog ponaanja u odraslom dobu. Veina
naunika smatra da hormoni utiu na agresivno ponaanje time to modifikuju osetljivost
centara u mozgu, koji uestvuju u transmisiji signala za ispoljavanje agresivnog
ponaanja. Hormoni su u stanju da oblikuju agresivno ponaanje na brojne naine: putem
sekrecije feromona, poveavanjem pojedinih delova tela, promenama u senzornim i
perceptivnim oseajima itd. Ovo potvruje da su i testosteron i ranija zapamena iskustva
znaajna za nova ispoljavanja agresivnog ponaanja. Izgleda da androgeni hormoni utiu
na nervni sistem u organizacionom pogledu, pripremajui ga za agresivno ponaanje u
budunosti.
Polni hormoni predstavljaju samo jedan od mnogobrojnih faktora
odgovornih za regulaciju pojave agresivnog ponaanja.
Ovo se naroito odnosi na oveka. Statistiki podaci govore o mnogo veoj
proporcionalnoj zastupljenosti osoba koje su poinile agresivne zloine sa posedovanjem
XYY hromozoma nego to se oekivalo. Ove osobe bre sintetiu i imaju znaajno vii
nivo testosterona u krvi od normalnih osoba iste starosti. Meutim ove osobe su esto i
retardirane pa zbog toga istitucionalizovane i pokazuju opte antisocijalno ponaanje.
Kod normalnih odraslih osoba nije naena jasna korelacija izmeu nivoa testosterona u
plazmi i agresivnog ponaanja mada primeri korelacije ispoljavanja ovakvog ponaanja
srednjokolaca i visokog nivoa androgena postoje. Ove korelacije ne dokazuju da je
testosteron uzrok ovakvog ponaanja, verovatnije je da on poveava motivaciju za
agresivno ponaanje u sluajevima kada su osobe predisponirane za ovakvo ponaanje
usled delovanja razliitih socijalnih faktora.

23

Jo jedna grupa hormona - kateholamini, koji se sintetiu u sri nadbubrenih

lezda i na krajevima simpatikih nerava, ima znaajnu ulogu u agresivnom ponaanju.
Oni pripremaju individuu za borbu, javlja se nesposobnost logikog rasuivanja, suenje
svesti, smanjenje oseaja za bol itd. Pokazano je takoe da postoji bifazinost delovanja
kateholamina u mozgu blaga aktivacija stimulie agresivno ponaanje, a snana
smanjuje borbenu reakciju, to omoguava da se potenciraju ili ublae reakcije i izbegne
konflikt, u zavisnosti od snage socijalnog izazova. Enzim monoamino oksidaza (MAO),
koji razgradjuje kateholamine i tako ih uklanja iz organizma, indirektno moe da utie na
agresivno ponaanje. U retkim sluajevima kada dodje do poremeaja koji izazivaju
smanjenje ili potpuni izostanak sinteze ovog enzima, agresivno ponaanja moe da se
potencira i produi.

24

Podela hormona prema hemijskoj strukturi

Hormoni mogu da se grupiu (kategorizuju) na nekoliko naina. Po mestu
nastanka: hormoni titne lezde; hormoni hipofize prednjeg i zadnjeg dela; hormoni
ovarijuma, hormoni kore nadbubrenih lezdi itd. Po funkciji koju obavljaju: hormoni
koji reguliu homeostazu kalcijuma i fosfata u organizmu: parathormon (poreklom iz
paratiroidne lezde), kalcitonin (poreklom iz tiroidne lezde), derivati vitamina D;
hormoni koji reguliu rad polnih lezda i kontroliu proces reprodukcije: androgeni
(poreklom iz testisa), estrogeni (poreklom iz ovarijuma), itd.
Najea podela hormona u literaturi izvrena je po hemijskoj strukturi. Po
hemijskoj grai razlikujemo veliki broj

primera meu hormonima, od jednostavno

izmenjenih aminokiselina (adrenalin) derivata holesterola (estrogeni, kortizol) do

proteina (glukagon, insulin, hormon rasta).
Meu hormonima podeljenih na ovaj nain razlikujemo nekoliko kategorija:
(a) proteini i polipetidi, (b) steroidi, (c) amini i derivati aminokiselina, (d)
eikozanoidi derivati masnih kiselina (prostaglandini) i (e) feromoni.
a) Proteini i polipeptidi
U ovu grupu spadaju svi hormoni hipofize, aktivni humoralni faktori
hipotalamusa koji kontroliu funkciju adenohipofize, hormoni pankreasa, neki tkivni
hormoni i nekoliko aktivnih faktora koji se sintetiu u nervnom tkivu beskimenjaka.
Danas je molekulska struktura, kao i redosled aminokiselina u ovim hormonima
uglavnom poznata. S obzirom na veliinu svojih molekula i injenicu da se ne
rastvaraju u lipidima, ovi hormoni ne mogu da uu u svoju efektornu eliju ve se

25

vezuju za odgovarajue receptore na povrini plazma membrane gde iniciraju fizioloki

odgovor koji se dalje prenosi u eliju preko sistema sekundarnih glasnika.
elijska struktura razliitih tkiva, koji sintetiu polipeptidne hormone je vrlo
slina, to je u vezi sa samom hormonskom sintezom, magacioniranjem i oslobaanjem
hormona.

Polipeptidni hormoni se sintetiu na granuliranom endoplazmatinom

retikulumu, na istom mestu gde nastaju i drugi proteini ija je namena izbacivanje iz
elije. Iz ribozoma se nakon sinteze odvajaju i ubacuju u cisternu endoplazmatikog
retikuluma. Nasuprot njima proteini koji se sintetiu u eliji i tu ostaju nastaju na
slobodnim

ribozomima.

endoplazmatinog

Polipeptidni

retikuluma

ima

molekul
viak

koji

se

ubacuje

aminokiselina

cisternu

naziva

se

PREPROHORMON. Njegov poluivot je vrlo kratak jer ga u lumenu endoplazmatinog

retikuluma brzo razlau enzimi slini tripsinu. Dalja dorada, izmena i dopuna hormona
odvija se neposredno pre njegove sekrecije. Na primer pre sekrecije hormona koji su po
svojoj hemijskoj strukturi glukoproteini (TSH, LH, FSH) dodaju im se eeri. Drugim
hormonima se pre izluivanja odvajaju signalni proteini, meutim ako kod nekih i posle
tog procesa ostane viak aminokiselina onda takvi hormoni i nakon sekrecije jo nisu
aktivni i nazivaju se PROHORMONI. Na primer prohormon za insulin je tzv. proinsulin
sa jednim proteinskim lancem, koji ima mogunost savijanja, pribliavanja dva kraja,
tako da se disulfidna veza unutar lanca moe neometano formirati. Na kraju procesa
srednja sekvenca proinsulina, tzv. vezujui (C) peptid se ukloni i ostaju dva lanca
aktivnog insulina.
U nekim sluajevima prohormon moe da bude prekrusor za vei broj
peptidnih hormon. Primer za to je PRO-OPIOMELANOKORTIN koji se u razliitim

26

delovima hipofize i mozga cepa na razliite peptide (ACTH, MSH, beta-endorfin).

Hormoni se u eliji magacioniraju u specifinim granulama ili vezikulama. Naime posle
izbacivanja u lumen endoplazmatinog retikuluma, hormoni se putem unutarelijskih
mikrotubula transportuju u Goldi kompleks gde se nalaze ove granule. Pomenute
promene na hormonskim molekulima (glikozilacija, pretvaranje prohormona u
hormon) deavaju se u toku ovog transporta. U nekim sluajevima zajedno sa
hormonom u granulama se uvaju i ATP, kalcijumovi joni itd. Razlog za uvanje
hormona u granulama ili vezikulama je taj to se oni, po potrebi, iz njih brzo oslobode,
dok je za ceo put sinteze potrebno znatno due vreme.
b) Steroidni hormoni
Za razliku od polipeptida steroidni hormoni se ne magacioniraju u elijama gde
se sintetiu ve se brzo nakon sinteze vri njihova sekrecija. Sinteza ovih hormona
zapoinje holesterolom i odvija se u razliitim delovima elije, citoplazmi, glatkom
endoplazmatinom retikulumu i mitohondrijama. elije koje izluuju steroide odlikuju
se velikim brojem ovih organela kao i lipidnih granula koje sadre pomenuti prekursor
holesterol. Steroidni hormoni nastaju iz acetata i holesterola.
Hormoni kore nadbubrenih lezda su derivati holesterola, koji kao i une
kiseline,

vitamin

D,

ovarijalni

testikularni

steroidi

sadre

ciklopentanoperhidrofenantrensko jezgro. Adrenokortikalni steroidi javljaju se u dva

strukturalna tipa, jedan od njih ima boni lanac od dva ugljenikova atoma na poziciji 17,
prstena D i sadri 21 ugljenikov atom ("C - 21 steroidi"), dok drugi strukturalni tip ima
keto ili hidroksilnu grupu na poziciji 17 i sadri 19 ugljenikovih atoma ("C - 19
steroidi"). Veina "C-19" steroida ima keto grupu na poloaju 17, zbog ega se nazivaju

27

C-17 ketosteroidi. Grupa C-21 steroida koji imaju hidroksilnu grupu na poziciji 17 uz
dodatak bonog lanca nazivaju se i 17-hidroksikortikosteroidi. "C-19" steroidi imaju
androgenu

aktivnost,

dok "C-21" steroidi imaju i glukokortikoidnu

mineralokortikoidnu aktivnost. Ipak, meu hormonima iz ove dve grupe jedni imaju
dominantnu glukokortikoidnu, a drugi mineralokortikoidnu aktivnost.
c) Amini i derivati aminokiselina
Aminokiselina

tirozin ima u organizmu razliite puteve

promena: 1-

dekarboksilacijom tirozin prelazi u tiramin, jedinjenje koje samo pokazuje bioloku

aktivnost kod nekih beskimenjaka (dovodi do vazokonstrikcije krvnih sudova to za
posledicu ima hipertenziju); 2-oksidacijom uz uee enzima tirozinaze, tirozin prelazi u
dihidroksifenilalanin (DOPA) i dalje pod uticajem enzima DOPA-dekarboksilaze u
dopamin. Dopamin prelazi uz delovanje dopamin-beta-hidroksilaze

(DBH) u

noradrenalin, a iz njega nastaje adrenalin uz delovanje feniletanolamin-N-metil

transferaze (PNMT). Ova grupa hormona (dopamin, noradrenalin i adrenalin) nastaje u
elijama sri nadbubrenih lezda, a izluuje se i u vidu neurotransmitera na krajevima
simpatikih nerava.
Osim toga tirozin moe preko niza meuproizvoda da gradi mrke pigmente koji
predstavljaju sadraj melaninskog kompleksa. Tirozin je polazni materijal i za sintezu
tireoidnih hormona, tiroksina i trijodtironina

koji nastaju njegovom jodinacijom.

Proces ugraivanja joda odvija se na molekulima tirozina u sastavu polipeptidnih lanaca

proteina tireoglobulina, a ne na slobodnim aminokiselinama. U toku ovoga procesa dolazi
do formiranja dijodtirozina ili monojodtirozina koji se dalje meusobno kupluju. Dva
molekula dijodtirozina grade hormon tiroksin, a molekul monojodtirozina sa molekulom

28

dijodtirozina hormon trijodtironin. Sintetisani hormoni do signala za sekreciju ostaju

vezani za tireoglobulin u folikulu tireocita.
d) Eikozanoidi derivati masnih kiselina (prostaglandini)
Ova grupa hemijskih glasnika je otkrivena relativno skoro i poto je prvo
otkrivena u semenoj tenosti dobila je ime prostaglandini (prostata). Prostaglandini su
derivati masnih kiselina i to konkretno arahidonske kiseline. Srodni hemijski glasnici
sline hemijske strukture, koji se s toga svrstavaju i istu kategoriju su : prostaciklini,
leukotrieni, tromboksani. Sve ove materije imaju vanu ulogu u regulaciji mnogih
fiziolokih procesa posredovanih hormonima, tako to uestvuju u transdukciji
hormonskih signala.
e) Feromoni
Feromoni predstavljaju aktivne materije - hormone koji nastaju u organizmu a
izluuju se sa povrine jedne jedinke u okolnu sredinu, preko koje deluju na drugu
jedinku. Postoji veliki broj identifikovanih feromona koji iniciraju irok spektar
fiziolokih odgovora. Meu insektima feromoni slue za identifikaciju jedinki iste
kolonije. Osim toga, kod mnogih vrsta imaju vanu ulogu u reprodukciji, budui da u
periodu parenja, enke lue feromone (bombikol kod svilene bube) i time privlae
mujake. Nije redak sluaj da pravi hormoni ili njihovi metaboliti koji se izlue u
okolinu preuzmu ulogu feromona. enka zlatne ribice, u toku ovulacije, isputa u vodu
estrogene i njegove metabolite, a ovi produkti stimuliu mujake da budu seksualno
aktivniji.

Hemijska transmisija hormona

a) Specifinost delovanja i interakcije sa ciljnim tkivom
Osnovni princip po kome funkcionie najvei broj hormona je tzv. endokrini, koji
podrazumeva izluivanje aktivnih materija-hormona iz elija u kojima se sintetiu

29

direktno u cirkulaciju (krv). Putem krvi hormoni dospevaju do svojih ciljnih tkivaorgana, esto veoma udaljenih od mesta sinteze, gde ostvaruju svoj efekat.
Neki hormoni ostvaruju svoje dejstvo iskljuivo na jedan efektorni organ (na pr.
tireostimuliui hormon iz hipotalamusa-TSH, deluje samo na tireocite, elije tiroidne
lezde), a neki (insulin i tiroidni hormoni) na vie tkiva (jetra, mozak, koa).
Specifinost hormonskog delovanja u pojedinim tkivima odreena je prisustvom
specifinih receptora u elijskoj membrani ili u citoplazmi. Dalji fizioloki odgovor
elije zavisi od njene genetske programiranosti, koja je aktivirana delovanjem
odreenog hormona. Zahvaljujui tome isti hormon moe da ima razliito dejstvo na
razliita tkiva. Glukokortikoidni hormoni imaju anaboliki efekat na proteine jetre a
kataboliki u drugim tkivima. Opti mehanizam delovanja hormona je percepcija stimulusa koji on nosi od strane specifinih receptora koji se nalaze na ili unutar ciljne elije.
Dalji proces ukljuuje prenoenje informacija na unutarelijska kaskadna dogaanja. Pod
ovim procesom podrazumevamo i sumiranje razliitih stimulusa koji u isto vreme stiu
eliji, kao i pojaavanje inicijalnog stimulusa. Kao rezultat svih ovih dogaanja
dobijamo finalni fizioloki odgovor elije. Unutarelijsko prenoenje i pojaavanje
hormonskih stimulusa je specifino i uglavnom ukljuuje aktiviranje cAMP-a i
kalcijumovih jona, kao sekundarnih glasnika. Tome u veini sluajeva sledi de novo
sinteza RNK i proteina. Dalji fizioloki procesi nisu specifini za hormone ve
uglavnom slede opte tokove aktivacije elije, zabeleene u kontroli drugih biolokih
procesa, kao to su na primer kontrakcija miia izazvana elektrinom stimulacijom,
razvitak oploenog jajeta itd.

30

b) Sekrecija hormona
Hemijska transmisija hormona, odnosno nain na koji mogu da dopru do svojih
efektornih tkiva je razliit i moe da se odvija po autokrinom, parakrinom, endokrinom,
intrakrinom principu a, kao to smo videli, hormoni mogu da se izluuju i u spoljanju
sredinu gde ostvaruju odgovarajue fizioloke efekte, to je okarakterisano kao egzokrini
nain sekrecije.
Osnovni princip po kome funkcionie najvei broj hormona je endokrini koji
podrazumeva izluivanje hormona u perifernu cirkulaciju putem koje dospevaju do svojih
ciljnih organa, najee udaljenih od mesta sinteze hormona, gde ostvaruju fizioloke
efekte. Na ovaj nain funkcioniu hormoni hipofize, tiroidni hormoni, hormoni
pankreasa, nadbubrenih lezda itd.
Osim toga, hormoni mogu da se sintetiu u jednoj eliji, da se izlue iz nje u
ekstraelijski prostor i veu za odgovarajui receptor na istoj eliji to predstavlja
autokrini princip delovanja. Primer za autokrinu sekreciju je noradrenalin koji kada se
izlui na krajevima simpatikih nerava osim delovanja na susednu eliju (parakrino
dejstvo) deluje i na istu eliju iz koje se izluuje inhibirajui svoje dalje oslobaanje
(preko 2 receptora). Pored noradrenalina na ovaj nain deluju i prostaglandini i njima
srodne materije, prostaciklini, tromboksani itd.
Hormoni koji deluju po parakrinom principu se izluuju iz elija u kojima su
sintetisani u meuelijski prostor i vezuju za receptore na susednim elijama. Pored gore
navedenog primera delovanja noradrenalina koji se nakon izluivanja sa noradrenergikih
nervnih zavretaka vezuje za receptore na elijama koju inerviu i u kojoj ostvaruju
fizioloke efekte, primer za parakrino dejstvo je i delovanje histamina na proces

31

vazodilatacije krvnih sudova u podruju koje je zahvaeno inflamatornim procesima.

Histamin se lui iz okolnih elija podruja zahvaenim zapaljivim procesima. Sekretin,
koji se izluuje iz elija zida dvanaestopalanog creva ulazi u cirkulaciju, putem koje
dospeva do elija egzokrinog pankreasa gde stimulie oslobaanje pankreasnog soka koji
uestvuju u procesu varenja, to predstavlja endokrini princip delovanja. Meutim, ima
podataka koji pokazuju da ovaj hormon moe da ostvaruje fizioloke efekte i na susedne
elije to spada u parakrino dejstvo. Takoe, neki hormoni, kao to su opioidi (betaendorfin) ili enkefalini mogu u jednom sluaju deluju parakrino, a u drugom endokrino.
Najnovija istraivanja su pokazala da u pojedinim fiziolokim stanjima hormoni
mogu da deluju i intrakrino, to znai da svoje fizioloke efekte ispoljavaju u istoj eliji
u kojoj su i sintetisani, bez oslobaanja u pericelularni prostor. Primer za ovakvu
aktivnost je sinteza estrogena i androgena u perifernim ciljnim tkivima viih primata.
Kod ena, na primer, najvei deo estrogena (75% pre menopauze i skoro 100% posle
menopauze), a kod mukaraca dobar deo androgena (40%), nastaje u perifernim tkivima
transformacijom

prekursora

seksualnih

steroida

poreklom

iz

sri

nadbubrega

(dehidroepiandrosteron, androstendion) pod dejstvom steroidogenih enzima.

Egzokrino delovanje, iji primer takoe nalazimo u funkcionisanju hormona,
podrazumeva izluivanje aktivnih materija sa povrine jedne jedinke u okolnu sredinu
preko koje deluju na drugu jedinku. Primer za to je izluivanje feromona koji iniciraju
irok spektar fiziolokih odgovora.
Jedan isti hormon kod nekih ivotinja moe u razliitim funkcijama da deluje
razliito, autokrino, parakrino i endokrino. Na primer, kalcitonin koji nastaje u krgama
pacifikog lososa modulie kalcijumski tok (fluks) kroz krge vezujui se za

32

kalcitoninske receptore na samom organu. Kalcitonin se, pak, kod ovih ivotinja
proizvodi i u ultimobranhijalnom telu i odatle izluuje u cirkulaciju (krv) i tako dolazi do
krga i deluje na njih po nedokrinom principu.
c) Transport hormona
Pojedini hormoni se u perifernoj cirkulaciji vezuju za specifine proteine plazme i
pomou njih transportuju do svojih ciljnih elija. Na primer tiroidni hormoni, steroidni
hormoni ili hormoni neurohipofize se vezuju za proteine ime se produava njihov
poluivot, od nekoliko desetina minuta do jednog sata i vie. Znaajno je napomenuti da
se pre vezivanja za odgovarajue receptore na efektornim tkivima i zapoinjanja prenosa
signala u eliju ovi hormoni odvajaju od proteina nosaa i tek slobodni postaju aktivni.
Druga grupa hormona kao to su insulin ili kateholamini putuje kroz perifernu
cirkulaciju u slobodnoj formi to znaajno skrauje njihov poluivot koji nije vei od
nekoliko minuta.

Mehanizmi delovanja hormona

Hormoni reguliu samo specifine elije koje ulaze u sastav odreenih tkiva koja
predstavljaju za njih ciljna ili efektorna (target) tkiva. Postavlja se pitanje koji
mehanizam ili karakteristika tih elija odreuje da li e to tkivo odgovoriti na specifian
hormon ili ne. Odreene komponente elije zaduene su da omogue ovakvu specifinu
interakciju hormon-elija, i nazivaju se receptori. Receptori obezbeuju inicijalan nain
interakcije hormona sa elijom i tite eliju od delovanja velikog broja razliitih
hemijskih glasnika u svakom momentu. Kada ne bi postojali receptori sve elije bi
reagovale na sve hemijske glasnike hormone i fizioloki odgovor bi bio kontinuiran i
doveo bi, na primer, do konstantne kontrakcije miia ili konstantnog mobilisanja

33

kalcijuma iz kostiju i svih tkiva koji ga sadre, to bi ostavilo negativne posledice po

organizam. Zbog toga elije ne poseduju receptore za sve hormone ve uglavnom za
ogranien broj hormona.
U bazalnim fiziolokim uslovima svaki hormon interaguje sa svojim specifinim
receptorom, na primer estrogeni reaguju sa receptorima za estrogene a ne i sa receptorima
za druge steroidne hormone kao to su progesteron ili glukokortikoidi.
Znai, hormoni izazivaju svoje efekte u eliji na taj nain to se vezuju za
specifine receptorne proteine smetene ili na povrini elije ili unutar elije. Mnogi
liposolubilni (hidrofobni) hormoni kao to su steroidni i tireoidni lako prolaze kroz
membranu i vezuju se za receptore u eliji. S druge strane hidrofilni hormoni, koji ne
mogu da prou kroz plazma membranu, vezuju se za receptore na povrini elije.
a) Opte karakteristike hormonskih receptora
Kao to je pomenuto, receptori za hormone nalaze se na razliitim mestima u
eliji. Mesta vezivanja za peptidne hormone i kateholamine su uglavnom veliki
glukoproteini, koji se nalaze na ili unutar elijske membrane, ukljuujui plazma
membranu, membranu Goldi kompleksa, i jedarne membrane. Receptori za steroidne
hormone su locirani u citoplazmi i jedru, za tiroidne hormone na plazma membrani,
jedru i mitohondrijama.
Bez obzira gde se nalaze i koje hormone vezuju svi receptori imaju neke
zajednike osobine. Veza hormon-receptor je nekovalentna, reverzibilna, hidrofobna,
ukljuuje vezivanje vodonika i elektrostatike sile. Izmeu hormona i receptora
formiraju se jonske veze izmeu suprotnih naelektrisanja (Van der Wals-ova interakcija
prolazni dipol u jednom atomu generie suprotan dipol u atomu sa kojim je u kontaktu

34

stvarajui tako elektrostatiku interakciju). Hidrofobne interakcije se ostvaruju izmeu

nenaelektrisanih grupa.
Receptori prepoznaju "svoj" hormon prema njegovoj stereohemijskoj strukturi,
to znai da su receptori specifini za hormon - za jedan receptor moe da se vee samo
odreeni hormon i to na taj nain to se uzajamna veza ostvaruje preko termodinamikih
sila koje se mere obostranim afinitetom. Fizioloki znaaj uloge receptora ogleda se i
u sledeim osobinama: broj receptora u eliji za jedan hormon je ogranien, odnosno u
svakom fiziolokom stanju prisutna je odreena koncentracija receptora koja moe da se
zasiti hormonom. Kada se zaposednu sva mesta vezivanja i nema vie mogunosti za
vezivanje novih koliina hormona, tada govorimo o zasienju receptora. Pojedine
materije meutim mogu da utiu na broj i da ga menjaju. Reverzibilnost - podrazumeva
injenicu da se reakcija vezivanja hormona ne odvija samo u jednom smeru jer svakog
trenutka postoji mogunost da se kompleks hormon-receptor raspadne. Ova mogunost
je manja to je afinitet receptora za hormon vei. Da bi se osigurala specifinost,
afinitet receptora za odreeni hormon mora da bude znatno vei nego za druge materije.
Signalni efekti inicirani hormonima koji se veu za receptore u plazma membrani
mogu da se podele u 6 koraka :
1.

Prepoznavanje signala od strane receptora koje se ogleda kroz

formiranje elektronskih i hidrofobnih veza (gore pomenutih).

2.

Transdukcija signala

podrazumeva konformacione promene u

receptoru, koje zapoinju vezivanjem hormona, a manifestuju se bilo

iniciranjem katalitike aktivnosti samog receptora, bilo ostvarivanjem

35

veze sa drugim membranskim ili citoplazmatinim komponentama iji

krajnji korak je nastanak sekundarnih glasnika.
3.

Transmisija sekundarnog glasnika na odgovarajui efektor (enzimi,

jonski kanali, transkripcioni faktori).

4.

Modulacija efektora predstavlja korak u transdukciji signala koji se u

esto zavrava aktivacijom protein kinaza (koje dodaju fosfatne
grupe na proteine) i fosfataza (koje skidaju fosfatne grupe sa
proteina) te na taj nain utiu na aktivnost drugih enzima i proteina.

5.

Odgovor elija na stimulus predstavlja skup procesa koji nastaju kao

odgovor na jedan stimulus ili kombinaciju vie stimulusa.

6.

Zavretak odgovora odreenim povratnim mehanizmima, na

pojedinom ili svim nivoima signalnog puta zaustavlja se proces iniciran
hormonom.

Dakle, definitivno je potvreno da bi signalni molekuli, meu koje spadaju i

hormoni, mogli da ostvare svoje dejstvo, prethodno moraju da se veu za receptore.
Postoji vie kategorija receptornih proteina sa kojima hormoni mogu da interaguju :
jonski kanali (hormon se vee za receptor koji je sastavni deo kanala i na taj nain utie
na njegovo otvaranje ili zatvaranje ime se poveava ili samnjuje ulazak ili izlazak jona.
(primer : membranski receptori za tireoidne hormone) ; receptori koji reaguju sa G
proteinima (primer : kateholamini); katalitiki receptori, kada su aktivirani ligandom
oni ili sami postaju enzim ili su deo nekog enzimskog kompleksa(primer : insulinski
receptori, recptori za faktore rasta) ;

36

Postoji vie razliitih grupa membranskih receptora. U jednu od njih spadaju

receptori za insulin (IGF-I insulin growth factor) i tzv. EGF (receptori za epidermalni
faktor rasta). Ovi receptori sadre veliki spoljanji deo koji viri iz membrane, kratak
membranski deo i unutranji, promenljive veliine, koji ulazi u citoplazmu i ima
tirozin kinaznu aktivnost. IGF-I je tetramer sagraen iz alfa i beta subjedinice
meusobno povezane disulfidnim vezama. Alfa subjedinica pripada spoljanjem delu
receptora, a beta membranskom i unutranjem.
Drugu grupu membranskih receptora ine oni koji imaju osobinu da interaguju sa
G proteinima. U njih spadaju alfa i beta-adrenergiki receptori, koji sadre 7
transmembranskih hidrofobnih regiona, nekoliko koji tre u ekstracelularnom prostoru i
citoplazmatine

delove

promenjljive veliine

jedan

slobodan kraj takoe

promenjljive veliine koji se naziva rep. Ovi unutarelijski regioni interaguj sa Gproteinom. Pored adrenergikih i receptori za glukagon, vazopresin, TRH, ACTH itd
takoe reaguju sa G-proteinom.
b) Membranski sistemi prenosa signala i unutarelijski sekundarni glasnici
Prenos signala sa receptora smetenih na plazma membrani omoguen je
aktivacijom brojnih efektornih proteina membrane, kao to su adenilat ciklaza,
fosfolipidni sistem itd. Receptori i efektorni proteini su funkcionalno povezani preko Gproteina koji imaju sposobnost da vezuju i hidrolizuju GTP. G-proteini se sastoje od alfasubjedinice i beta i gama subjedinice. Ovi proteini mogu da imaju sasvim suprotan
efekat na adenilat-ciklazu budui da mogu da je aktiviraju ili inhibiraju, i prema tome
oznaeni su kao G-stimulatorni i G-inhibitorni proteini. Ovi proteini utiu i na regulaciju
kalijumovih i kalcijumovih kanala. Mehanizam delovanja G-proteina je sledei: nakon

37

vezivanja hormona za receptor na mestu alfa subjedinice G-protein zamenjuje vezani

GDP sa GTP-om. Pri tome nastaje kompleks receptor-G-protein, koji se brzo razlae na
alfa subjedinicu i beta-gama dimer. Svaka od ove dve komponente G-proteina aktivira
razliite efektore a takoe uzrokuje smanjenje afiniteta receptora za hormon. Alfa subjedinica ostaje vezana za efektor sve dok sopstvenom GTP-aznom aktivnou G-protein ne
razloi GTP na GDP. U tom obliku alfa subjedinica je inaktivirana i ponovo se spaja sa
beta-gama dimerom.
Aktivaciju adenilat ciklaze, osim G-proteina, mogu da menjaju i neki drugi
faktori kao to su kalcijumovi joni, prostaglandini. Joni kalcijuma u velikom broju
sluajeva funkcioniu kao sekundarni glasnici u prenoenju hormonskih informacija u
eliju. Ovi joni mogu da funkcioniu i u kombinaciji sa specifinim kalcijum-vezujuim
proteinima, od kojih je najznaajniji kalmodulin. To je mali, visoko kiseli protein koji
moe da egzistira i kao subjedinica nekog enzima (fosforilaza kinaza na primer).
Aktiviranje elije preko kalcijum-kalmodulin kompleksa prati pojaan promet
membranskog fosfatidilinozitola i njegovih fosforilisanih derivata. Kalcijum je
funkcionalno povezan i sa drugim ciklinim nukleotidom kao to je cGMP.
U normalnim fiziolokim uslovima koncentracija c-AMP-a u eliji je niska, jer ga
enzim c-AMP-fosfodiesteraza odmah nakon delovanja nekog hormona neutralie.
Poveanje c-AMP-a, u najveem broju sluajeva aktivira specifine enzime kao to je na
primer protein-kinaza.

Ovaj enzim

je vezan sa specifinim c-AMP-receptornim

proteinom, i u tom obliku je neaktivan. Meutim kada se za receptorni protein vee cAMP kinaza postaje aktivna na taj nain to se kompleks c-AMP-receptorni protein (u
ijem sastavu se jo nalaze Mg joni i ATP) odvoji od protein kinaze. Ovakvo vezivanje

38

c-AMP-a titi ga od degradacije. Aktivna protein kinaza zapoinje nove procese u eliji,
procese fosforilacije specifinih proteina, koji izazivaju promene u eliji i integriu
njen odgovor na hormonski signal.
Prvu ideju o hipotezi sekundarnih glasnika dao je Sutherland sredinom 1950-tih.
On je otkrio cAMP kao unutarelijsku regulatornu supstancu. U svojim eksperimentima
pokazao je da se pretvaranje ATP-a u cAMP, koje se odvija uz katalitiko dejstvo
adenilat ciklaze intenzivira u prisustvu hormona. Pored toga pokazao je da nestaje
aktivnost adenilat ciklaze ako se razore membrane elija. To ga je podstaklo da zakljui
da je za aktivnost enzima adenilat ciklaze potrebno prisustvo kompleksa hormonreceptor.
Iako je poznat veliki broj hormona, koji u razliitim elijama izazivaju raznovrsne
fizioloke odgovore identifikovane su samo tri kategorije sekundarnih glasnika:
1- Ciklini nukleotid monofosfati (cNMP) u koje spadaju cAMP (ciklini 3, 5
adenosin-monofosfat) i cGMP (ciklini 3,5 guanozin monofosfat).
2- Inozitol fosfolipidi u koje spadaju inozitoltrifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG)
3- Ca2+
Ciklini AMP, kao to je napomenuto, se vezuje za inhibitornu subjedinicu
protein kinaze A i oslobaa katalitiku jedinicu koja, koristei fosfate bogate energijom
sa ATP, fosforilie specifine proteine. Fosforilacija ovih proteina moe ili da povea ili
smanji njihovu aktivnost izazivajui tako razliite elijske odgovore. Neki efektorni
proteini su enzimi koji katalizuju dalje hemijske reakcije, drugi su membranski kanali,
strukturni ili regulatorni proteini.

39

Osnovni problem cAMP signalnog puta je objanjenje kako se umnoavaju

signali koji zapoinju vezivanjem nekoliko hormonskih molekula u viestruki odgovor
brojnih molekula u eliji. Nastanak jednog hormon-receptor kompleksa moe da aktivira
vei broj G-proteina a oni dalje vei broj adenilat-ciklinih molekula. Vreme vezivanja
hormona za receptor je kratkotrajno, oko 1 sekund ili ak krae i nije dovoljno za
umnoavanje signala, ali vreme aktivacije G proteina moe da potraje sve dok je GTP
vezan za njega (oko 10 do 15 sekundi) i predstavlja dovoljno dug period umnoavanja
primarnog signala. Poto cAMP, siromaan energijom, nastaje iz ATP, bogatim
energijom, reakcija znai podrazumeva veliki pad energije, te je stoga favorizovan ovaj
put ka nastanku cAMP-a. Zbog toga vezivanje jednog hormona za recptor u trajanju od,
samo 1 sekund, moe da generie stotine molekula cAMP-a. Svaki cAMP dalje aktivira
katalitiku jedinicu protein-kinaze A koja takoe moe da aktivira mnoge efektorne
proteine, a svaki od njih takoe mnoge elijske procese.
Sada se postavlja pitanje kako zaustaviti, odnosno kako kontrolisati ovu kaskadu,
kako smanjiti ili ukinuti primarni hormonski signal. Postoji vie naina, pre svega
postojanje stimulatornih i inhibitornih receptora, kao i odgovarajuih molekula Gproteina, Gs i Gi, koji stimuliu, odnosno inhibiraju aktivnost adenilat-ciklaze. Krajnji
efekat odgovora elije bie rezultat delovanja ova dva puta. Na primer, razgradnja lipida,
lipoliza u masnom tkivu stimulisana je vezivanjem adrenalina za -adrenoreceptor dok je
proces inhibicije ovog procesa regulisan vezivanjem istog hormona za -adrenoreceptor,
a takoe i adenozina za adenozinske receptore.
Drugi vid kontrole regulisan je nastajanjem enzima fosfodiesteraze koja pretvara
cAMP u AMP a aktivira se pod dejstvom kalcijumovih jona. Aktivnost ovog enzima se

40

inhibira delovanjem kofeina, teofilina, to znai produava dejstvo cAMP-a na procese u

eliji.
Najzad elijski odgovor na hormonski signal moe biti regulisan defosforilacijom
efektornih proteina, to se deava pod uticajem fosfoprotein fosfataza ijom aktivnou,
dakle moe da se regulie stepen i trajanje elijskog odgovora na hormonski signal.
Veoma veliki broj hormona ostvaruje svoje efekte preko cAMP-a pa se postavlja
pitanje kako jedan sekundarni glasnik moe da proizvede mnotvo razliitih odgovora na
jedan inicijalni signal. Najpre se mislilo da je to mogue zahvaljujui prisustvu vie
razliitih protein kinaza ali danas je potvreno da postoji samo jedan oblik cAMP-zavisne
protein kinaze, protein kinaza A, ija je struktura zadivljujue zadrana tokom evolucije.
Znai razliite odgovore omoguava prisustvo ili odsustvo razliitih efektornih proteina
unutar elije.
U mnogim ivotinjskim elijama cGMP takoe moe da ima ulogu sekundarnog
glasnika, meutim njegova koncentracija predstavlja deseti deo ili ak manje od
koncentracije cAMP-a. Signalni put cGMP je manje razjanjen od cAMP puta, ali se zna
da postoje znaajne razlike u njihovom funkcionisanju. Pretvaranje GTP-a u cGMP
katalizuje guanilat-ciklaza koja se javlja u dve forme, jedna vezana za membranu a druga
slobodna u citoplazmi. Znamo da je adenilat-ciklaza uvek vezana za membranu. Ova dva
enzima se razlikuju i u njihovom odnosu prema kalcijumovim jonima. Naime, adenilat
ciklaza je maksimalno aktivna u prisustvu niskih koncentracija kalcijuma i inhibira se
poveanjem koncentracije ovih jona. Naprotiv, guanilat-ciklaza je neaktivna pri niskim
koncentracijuma kalcijumovih jona, a poveava joj se aktivnost sa poveanjem Ca2+.

41

Znai, sinteza cGMP-a vie zavisi od prisustva kalcijumovih jona to sugerie da u nekim
elijskim procesima Ca joni imaju ulogu sekundarnog, a cGMP tercijernog glasnika.
Hormonska stimulacija istog tipa receptora u razliitim tkivima moe da izazove
promenu i cAMP i cGMP nivoa istovremeno. Na primer, stimulacija -adrenoreceptora u
mozgu, limfocitima, sranim i glatkim miiima izaziva poveanje koncentracije cAMPa, a smanjenje koncentracije cGMP-a.
Ranih 1950-tih Hokin i Hokin su pokazali da neki hormonski signali stimuliu
inkorporaciju radioaktivnih fosfata u fosfatidil-inozitol fosfolipide koji se nalaze u
plazma membrani, to sugerie njihovu ulogu u prenosu hormonskih signala. Od tada su
ove materije izazvale intersovanje u naunom svetu, zatim su neko vreme bili
zapostavljeni, pa je dolo do kontraverznih rezultata i miljenja, da bi ranih 1980-tih bili
u potpunosti prihvaeni kao vaan sekundarni glasnik u transdukciji mnogih hormonskih
i drugih vanelijskih signala. Kao i u cAMP putevima prenosa signala i u ovaj put su
ukljueni membranski G-proteini ali za razliku od cAMP-signalnog puta ovde su znaajni
samo G-stimulatorni proteini i zbog nekih razlika u strukturi oznaeni su kao Gq.
Aktivacija Gq izaziva aktivaciju specifine fosfatidilinozitol fosfolipaze C koja stimulie
hidrolizu fosfatidil-inozitol-4,5-bifosfata u dva glavna sekundarna glasnika, inozitoltrifosfata (IP3) i diacilglicerola (DAG). Prvi se odvaja od membrane i odlazi u
citoplazmu, a drugi ostaje vezan uz citoplazmatski deo membrane. Oba glasnika se brzo
metaboliu. IP3 deluje na unutarelijske depoe kalcijumovih jona, vezivanjem za IP3
zavisne kalcijumove kanale, i stimulie njihovo oslobaanje. Jedan deo IP3 moe da se
fosforilie u IP4 i kao takav stimulie kalcijumove kanale, odnosno ulazak kalcijumovih
jona iz ekstracelularnog prostora. Ovako osloboeni kalcijumovi joni deluju dalje na

42

elijske procese kao prenosioci informacija i s toga se mogu smatrati kao glasnici treeg
reda. Oni mogu da se veu za kalmodulin, troponin kao i druge efektorne molekule. Veza
kalcijum-troponin stimulie kontrakciju miia, a Ca-kalmodulin deluje sam kao
efektorni protein, ili aktivira druge efektorne proteine kao to je Ca2+-kalmodulin kinaza.
Diacilglicerol ima dve mogue signalne uloge. Prva je u nastanku arahidonske kiseline
prekursora u sintezi prostaglandina i drugih bioloki aktivnih eikozanoida (eikos = 20
grki). Druga, izgleda vanija uloga je u aktivaciji membranski vezanog enzima proteinkinaze C. Aktivacija protein-kinaze C zavisi od Ca2+ i fosfatidil serina, jo jednog
fosfolipidnog konstituenta membrane. Vezivanje diacilglicerola i fosfatidil serina za
protein-kinazu C poveava njen afinitet za vezivanje Ca2+, tako da moe biti aktivirana i
pri niskim koncentracijama kalcijuma u citosolu. Primeri nekih fiziolokih efekata
izazvanih hormonskom aktivacijom ovog signalnog puta su:
1. Razgradnja glikogena u jetri izazvana adrenalinom posredstvom 1 receptora.
2. DNK sinteza u fibroblastima stimulisana hormonom rasta
3. Sekrecija prolaktina iz adenohipofize stimulisana sa TRH
Mnogo komplikovaniji primer je delovanje serotonina, amina koji se ne rastvara u
lipidima pa se vezuje na povrini elije. On s jedne strane funkcionie kao
neurotransmiter a s druge kao hormon, i regulie sekreciju u gastrointestinalnom traktu i
kontrakciju glatkih miia u krvnim sudovima. Ovaj hormon se vezuje za vie receptora
koji su povezani sa razliitim sistemima sekundarnih glasnika i jonskih kanala, s tim to
neki od njih konvergiraju a neki divergiraju. Zahvaljujui ovako komplikovanim
sistemima prenosa signala ovaj lipoinsolubilni hormon vezuje se za receptore na povrini
elije, a deluje tako to aktivira gensku transkripciju, razliito od mnogih drugih lipid
insolubilnih hormona.

43

Iako se sistem sekundarnih glasnika esto istrauje i opisuje kao izolovan put
prenosa signala u in vitro uslovima, u in vivo uslovima on tako ne funkcionie. To je zbog
toga to postoji iroka i komplikovana interakcija izmeu mnogih elemenata razliitih
puteva prenosa signala, pa mi ne moemo razumeti fizioloku ulogu jednog signalahormona posmatrajui samo jedan od ovih puteva prenosa.
Pojedini hormonski signali se prenose u eliju aktivnou samog receptora. Takvi
receptori imaju ligand-vezujui domen na povrini elije i katalitiki domen na
unutarelijskom delu membrane. Vezivanjem liganda dolazi do konformacionih promena
u receptoru koje dovode do aktivacije katalitikog dela. Najbolje istraeni od svih su
receptori sa tirozin-kinaznom aktivnou za koje se, kao to smo videli, vezuje insulin i
razliiti faktori rasta. Kada je aktiviran ovakav receptor prenosi fosfatnu grupu sa ATP-a
na hidroksilnu grupu na tirozinskim reziduama selektivnih proteina u citosolu. Ovi
receptori se takoe autofosforiliu poveavajui na taj nain kinaznu aktivnost receptora.
Koncentracija kalcijumovih jona u eliji moe da bude poveana na dva naina:
1. Oslobaanjem kalcijuma iz unutarelijskih depoa kao to su endoplazmatini
retikulum ili sarkoplazmatini retikulum u popreno prugastim miiima.
2. Ulaskom iz ekstraelijskog prostora kroz membranske kalcijumove kanale.
Koncentracija ukupnog kalcijumskog sadraja u eliji je oko 1mM (10-3M), ali
koncentracija kalcijuma kao slobodnih jona je veoma niska i iznosi 10-7M. Ostatak se
odmah po ulasku vezuje za citoplazmatske proteine. Prednost ovako male koncentracije
slobodnih kalcijumovih jona je u tome to ulazak jako male koliine kalcijumovih jona u
eliju znatno povea unutranju koncentraciju to aktivira razliite hemijske procese.
Poto je spoljanja koncentracija kalcijuma negde oko 10-3 M a unutranja 10-7 M, to na

44

osnovu elektrohemijskog gradijenta favorizuje njegov ulazak u eliju. elija se pak brani
od intenzivnog poveanja kalcijumovih jona na razliite naine, jedan smo ve pomenuli,
to je vezivanje jona za citosolne proteine koji funkcioniu kao pufer (slino kao u
odravanju pH), kad ima viak kalcijumovih jona vezuje ih, a kad se njihova
koncentracija smanji, otputaju ih. Drugi nain je ulazak jona u endoplazmatini
retikulum, zatim izbacivanje van elije aktivnim transportom kroz membranu, istim
putem kuda su i uli, kroz kalcijumove kanale. Ako je iz nekog razloga citoplazmatska
koncentracija kalcijumovih jona ekstremno visoka i mitohondrije mogu da ih preuzmu u
zamenu za H+.
Kalcijumovi joni se vezuju za specifina vezujua mesta u odreenim enzimima i
razliitim regulatornim proteinima. Ova mesta imaju veliki afinitet vezivanja za
kalcijumove jone, a sastoje se od aminokiselinskih ostataka koji su negativno
naelektrisani i bogati kiseonikovim atomima. Vezivanje kalcijuma za ove molekule
obino vodi njihovim konformacionim promenama. Kalcijum-kalmodulin, pored
troponina-C je najbolje prouen kalcijum-vezujui protein. Prisutan je u znatnoj koliini
u eukariotskim elijama. Sagraen je od 148 aminokiselina a ima 4 vezujua mesta za
Ca2+. Kada kalcijumovi joni zauzmu sva etiri mesta formiraju kalcijum-kalmodulinski
kompleks koji moe da aktivira brojne enzime i efektorne proteine i utie tako na brojne
procese u eliji.
Ranije smo pomenuli da kalcijumovi joni mogu da igraju ulogu tercijernog glasnika u
fosfatidil-inozitol signalnom sistemu, ali da funkcioniu i kao jedini sekundarni glasnik.
Na primer aktivacija -adrenoreceptora u jetri i pljuvanim lezdama od strane adrenalina

45

stimulie ulazak kalcijumovih jona kroz otvaranje kalcijumovih kanala, dok membranska
depolarizacija otvara kalcijumove kanale u miiima.
U unutarelijske receptore spadaju citoplazmatski, receptori smeteni na
membrani jedra, u samom jedru, na membrani mitohondrija.
Svi citoplazmatski proteinski receptori koji vezuju liposolubilne hormone imaju
neke zajednike karakteristike: poseduju steroid vezujui domen, DNK- domen. U
odsustvu hormona ovi receptori su vezani za inhibitorni protein koji blokira DNK domen
i ini ga neaktivnim. Kada se hormon vee za receptor ovaj inhibitorni protein disosuje,
odvaja se, kompleks hormon-receptor prelazi u jedro gde DNK vezujui domen reaguje
sa regulatornim sekvencama unutar DNK i tako regulie transkripciju specifinih gena i
dalje proizvodnju specifinih proteina. Hormoni koji funkcioniu na ovaj nain mogu da
stimuliu ili inhibiraju sintezu specifinih proteina. Fizioloki efekti izazvani na ovaj
nain mogu da traju satima ili danima.

46

NEUROENDOKRINOLOGIJA
HIPOTALAMO-HIPOFIZNI SISTEM
Neuroendokrinlogija prouava interakcije izmeu nervnog i endokrinog sistema.
Ova dva sistema su meusobno povezana na nivou hipotalamusa. Njihova interakcija
obezbeuje efikasno funkcionisanje homeostatskih regulacionih sistema jedinke i
odravanje vrste. Panju privlae dva aspekta: jedan se odnosi na ulogu nervnog
sistema u kontroli endokrinih funkcija, a drugi na delovanje hormona na centralni nervni
sistem. Poznavanje neuroendokrinog regulacionog mehanizma, pored fundamentalnog
ima praktini znaaj u klinikoj praksi, odnosno u tretiranju endokrinih poremeaja.
Kao to je ve bilo izloeno nervni sistem kontrolie endokrine funkcije preko
neurosekreta poreklom iz hipotalamusa. Oni krvotokom dospevaju do adenohipofize gde
uestvuju u sintezi i sekreciji tropinih faktora adenohipofize. Ova transformacija
neuralnih informacija u hemijsku kontrolu naziva se "neuroendokrina transdukcija". Sr
nadbubrenih lezda, neurohipofiza i eminencija medijana hipotalamusa su tri primeramesta neuroendokrine transdukcije gde dolazi do pretvaranja nervne informacije u
endokrinu informaciju. Na primer, hormoni sri nadbubrega se oslobaaju u perifernu
cirkulaciju kao odgovor na nervnu stimulaciju koja se odvija posredstvom acetilholina
koji se izluuje na krajevima nerava. Hormon neurohipofize, vazopresin se sintetie u
neuronima paraventrikularnih i supraoptikih jedara hipotalamusa u odgovoru na nervni
stimulus koji informie sistem o osmotskom stanju u organizmu. Transportuje se du
nervnih vlakana i oslobaa iz elija neurohipofize u perifernu cirkulaciju gde funkcionie
kao hemijski glasnik. U eminenciji medijani je prisutan gust splet nervnih zavretaka gde

47

se kao odgovor na nervni signal oslobaaju hemijski glasnici, oslobaajui hormoni koji
se ulivaju u lokalni portalni krvotok.
ivi sistemi poseduju svoju unutranju sredinu (internal environment) koja treba
da opstane u spoljanjoj sredini (external environment). Opstanak ukljuuje razliite
fizioloke procese, odravanje ravnotee odnosa telesnih tenosti i rastvorenih mineralnih
materija u njima, odravanje telesne temperature (endotermni organizmi), regulisanje
biohemijskih procesa u eliji itd. Unutranja kontrola se postie interakcijom razliitih
sistema: nervnog, biohemijskog i fizikog. U svakom od njih osnovne komponente su:
signali, transdjuseri, senzori i efektori. Signali mogu da budu elektrini impulsi ili
hemijske materije kao to su neurotransmiteri i hormoni. Transdjuseri su jo nedovoljno
poznati sistemi koji pretvaraju jedan oblik energije u drugi, na primer pretvaranje
elektrinog impulsa u hemijski neurotransmiter. Senzori su skoro uvek receptorske
komponente proteina koji prepoznaju signal. Transdjuseri pretvaraju reakciju vezivanja u
naredni elektronski ili hemijski odgovor. Efektori su brojne elije koje proizvode finalni
odgovor u obliku stimulisanja ili suprimiranja sekrecije hormona ili neurotransmitera.
U komplikovane procese regulacije funkcionisanja brojnih hormonskih sistema
ukljuuje se hipotalamus preko koga se prenose informacije o nizu spoljanjih i
unutranjih signala. Njihovo prenoenje poinje od specifinih delova centralnog
nervnog sistema, limbikog sistema, hipokampusa i amigdala. Specifini nervi polaze od
ovih struktura do odreenih delova hipotalamusa gde depolarizacijom nervnih zavretaka
podstiu sintezu i sekreciju specifinih materija, tzv. oslobaajuih - (releasing)
hormona. Svaki oslobaajui hormon deluje na odreene elije u hipofizi do kojih se
prenosi ili putem krvi ili transportuje du aksona. Poluivot oslobaajuih hormona je

48

vrlo kratak, u granicama od nekoliko minuta, a izluuju se u koncentracijama od

nekoliko nanograma. Odgovarajui hormoni u hipofizi, na koje deluju izluuju se u
znatno veim mikrogramskim koncentracijama i imaju dui poluivot. Ako uzmemo u
obzir da hormoni hipofize utiu na druge endokrine lezde, a njihovi produkti na jedan
ili vie efektornih organa postaje jasno kako jedan jedini signal moe preko pomenutih
neuroendokrinih mehanizama da aktivira praktino ceo organizam.

Hipotalamus
a) Anatomska i funkcionalna povezanost hipotalamusa i hipofize
Hipotalamus je jedan od filogenetski najstarijih delova centralnog nervnog
sistema. Kod niih kimenjaka je najrazvijeniji i najznaajniji deo mozga. Lei na bazi
mozga i deo je meumozga. Sadri veliki broj grupa neurona oznaenih kao jedra
hipotalamusa, a koja sintetiu specifine materije neophodne u regulaciji sekrecije
hormona hipofize.
Hipotalamus je vidljivim strukturama podeljen na: prednji ili supraoptiki
hipotalamus, srednji ili tuberalni hipotalamus, zadnji ili mamilarni hipotalamus.
Hipotalamus je smeten oko tree modane komore ispunjene cerebrospinalnom
tenou. Na donjem kraju hipotalamusa nalazi se modana struktura eminencija
medijana.
U procesu embrionalnog razvoja mozga posle pojavljivanja diencefalona dolazi
do njegove deobe na tri dela: dorzalni-epitalamus; srednji-talamus i ventralnihipotalamus. U hipotalamusu se ukrtaju i optiki nervi i to u predelu optike hijazme.
U hipotalamusu se formira veliki broj specifinih jedara koja predstavljaju grupacije

49

nervnih elija, od kojih polaze peptidergika nervna vlakna neurohipofiznog i

hipofizotropnog ili tuberoinfundibularnog sistema.
Ako posmatramo hipotalamus sa prednje strane uoavamo srednji deo i lateralne
delove. U srednjem delu su smetena jedra koja su ushodnim i nishodnim nervnim
putevima povezani sa ostalim delovima mozga. Najvei broj jedara koji kontroliu
funkciju adenohipofize kao i visceralne funkcije organizma, smeten je u mediobazalnom delu hipotalamusa, koji se naziva i hipofizotropnom zonom.
Jedra hipotalamusa, prema poloaju, grupiemo na :
-

supraoptika - paraventrikularno, supraoptiko i suprahijazmatino

jedro. Aksoni paraventrikularnog i supraoptikog jedra projektuju se u
zadnji reanj hipofize neurohipofizu. Ova jedra sadre velike
vaskularizovane elije sa dugim debelim, mijelizovanim aksonima i
ine magnocelularni sekretorni sistem. Paraventrikularna jedra sadre
i druge, manje elije koje su u tesnoj vezi sa brojnim hipotalaminim
neuronima nazvanim parvocelularni sekretorni sistem. Njihove aksone
karakterie odsustvo mijelina, kraa su, tanja i gusto meusobno
isprepletana. Neurohormoni ovog sistema reguliu sekreciju hormona
prednjeg renja hipofize adenohipofize. Suprahijazmatina jedra, koja
lee iznad optike hijazme su vana u regulisanju cirkadijalnog ritma
hormonske sekrecije i ponaanja.

tuberalna

ili

srednja

grupa

jedara

hipotalamusa

obuhvata

ventromedijalna, dorzomedijalna jedra i nukleus arcuatus. Kao i

paraventrikularno jedro i tuberalna jedra su povezana sa drugim

50

delovima mozga, ukljuujui i kimenu modinu, modano stablo i sivu

masu srednjeg mozga. Nukleus arcuatus je autonomni generator vanih
reproduktivnih ritmova i od njega se prostiru brojni aksoni do drugih
delova hipotalamusa i prednjeg mozga.
-

mamilarna ili zadnja grupa jedara nije u potpunosti definisana i njihovi

aksoni u kaudalnom delu ulaze u sivu masu srednjeg mozga. U ovoj
oblasti ima znatan broj magnocelularnih neurona koja sadre
neurotransmitere kao to su gama-amino buterna kiselina (GABA),
histamin i dr.

Na sredini bazalne strane hipotalamusa nalazi se ispupenje, koje je oznaeno

kao eminencija medijana, koja predstavlja zbirno mesto u kome se sakupljaju
peptidergika

vlakna

neurohipofiznog

hipofizotropnog

sistema.

Vlakna

neurohipofiznog sistema samo prolaze kroz eminenciju medijanu i dalje kroz tzv
hipofiznu drku, koja povezuje hipotalamus sa hipofizom, i odlaze do neurohipofize.
Vlakna hipofizotropnog sistema se u eminenciji medijani prekidaju i sadraj sekretornih
vezikula ovih neurona se izluuje u njen bogato

razgranat krvotok. Bogata

vaskularizacija i odsustvo hematoencefalne barijere u eminenciji medijani od velikog

su znaaja za nesmetanu neurohumoralnu transmisiju. Ovi se krvni sudovi, sputajui se
iz hipotalamusa meusobno "udruuju" formirajui duge sudove koji prolaze kroz
hipofiznu drku i ulivaju se u sinusoidne prostore prednjeg renja hipofize gradei
gustu mreu hipotalamo-hipofiznog portalnog

krvotoka. Dakle, odgovarajui

oslobaajui hormoni koji deluju na adenohipofizu izluuju se u pomenuti lokalni

krvotok i na taj nain (endokrini princip sekrecije) dospevaju do svojih ciljnih elija.

51

Drugi produkti hipotalamusa do neurohipofize dospevaju transportujui se du nervnih

vlakana i tek na krajevima aksona se izluuju (parakrini princip sekrecije).
b) Hormoni hipotalamusa
Neurosekretorne elije hipotalamusa imaju dvojaku ulogu. Ove elije su sa
jedne strane tipini neuroni u pogledu sposobnosti da budu nadraeni i sprovode
akcione potencijale. S druge strane u odgovoru na nervnu stimulaciju one su sposobne
da, zahvaljujui genetskom aparatu za sintezu, deponovanje i sekreciju, na svojim
zavrecima izlue specifine supstance, oslobaajue (releasing) hormone, i to u
perivaskularni prostor. Taan broj ovakvih materija - hormona/faktora (ako je tano
utvren hemijski sastav ovih materija nazivaju se hormoni, a ukoliko je poznata samo
fizioloka uloga a ne zna se hemijski sastav nazivaju se faktori) se jo ne zna, ali je do
danas osam hormona u potpunosti proueno i hemijski odreeno.
Neuroni koji sintetiu oslobaajue hormone i neurotransmitere su sline grae
bez obzira da li u njima nastaju mali molekuli (neurotransmiteri) ili veliki polipeptidi
(oslobaajui hormoni hipotalamusa). Meutim oslobaajui hormoni se uglavnom
sintetiu u telima neurona, dok neki aminski neurotransmiteri nastaju u nervnim
zavrecima. Oslobaanje na nervnim zavrecima nastaje kao reakcija ne neki signal koji
moe da bude elektrini i koji se takoe prostire du nervnog vlakna. Ovaj signal
uzrokuje depolarizaciju nervnih zavretaka kao i preuzimanje kalcijumovih jona, to je
neophodno za proces egzocitoze.
Hipofizotropni hormoni - veina hipotalamikih hormona koji deluju na
adenohipofizu su stimulatorni mada su identifikovana i 2 inhibitorna (regulacija
sekrecije hormona rasta i prolaktina).

52

1. Gonadotropni oslobaajui hormon - GnRH (gonadoliberin)

Brojni rezultati potvruju da je oslobaanje gonadotropina iz adenohipofize
regulisano sa GnRH ija je znaajna koliina zabeleena na krajevima nervnih vlakana
koja su u kontaktu sa krvnim sudovima lokalnog hipotalamo-hipofiznog portalnog
krvotoka. Ima ga i u sistemskoj cirkulaciji, ali u znatno manjoj koliini. Koncentracija
ovog hormona se poveava u lokalnoj cirkulaciji posle kastracije ili elektrine stimulacije
odgovarajuih zona hipotalamusa. Eksperimenti na rezus majmunima pokazali su da se
GnRH oslobaa iz hipotalamusa u pulsacijama i da konstatno egzogeno dodavanje ovog
hormona ne izaziva odgovor hipofize u smislu sekrecije gonadotropina. Mogue je da
ovakav nain sekrecije izaziva desenzitaciju ili nishodnu (down) regulaciju procesa
odgovornih za oslobaanje GnRH. Pored toga interesantno je kako jedan isti hormon,
GnRH stimulie sekreciju dva hormona hipofize FSH i LH, odnosno ta je to to
uslovljava da se kao odgovor na GnRH jedanput sintetie vie FSH, a drugi put vie LH.
Izgleda da je frekvencija pulsativne sekrecije gonadoliberina ta koja regulie ove procese,
manje frekventna pulsacija sekrecije ovog hormona izaziva sekreciju FSH, a vie
frekventna pulsacija sekreciju LH.
GnRH pripada familiji peptida koji su strukturno veoma slini kod svih
vertebrata. GnRH vertebrata je dekapeptid sa oko 50% identinih sekvenci. Molekularno
bioloka istraivanja su pokazala da je i humani GnRH vrlo slian sa drugim sisarima.
Kod vodozemaca koncentracija GnRH u hipotalamusu varira u zavisnosti od
reproduktivnog ciklusa. Sintetiki GnRH izaziva gonadotropne efekte kod sisara, ptica i
vodozemaca.

53

Pod uticajem interneuronskog prenoenja signala posredstvom aminskih

neurotransmitera indukuje se sinteza GnRH koji se magacionira u nervnim zavrecima,
odakle se nervnom transdukcijom oslobaa i transportuje lokalnim portalnim krvotokom
do elija adenohipofize koje sintetiu FSH I LH.
Mehanizam delovanja GnRH na ove elije uslovljen je, kao i kod drugih
hormona, njegovom hemijskom strukturom. Pretpostavlja se da se 2 molekula GnRH
vezuju za 2 receptorna proteina na membrani luteotropnih elija. Posle vezivanja i
stvaranja kompleksa hormon-receptor, oni se kreu jedan prema drugom i u momentu
kada se priblie na rastojanje od oko 150nm poinje aktivacija sekundarnih glasnika
koju prati otvaranje kalcijumovih kanala i poveanje koncentracije kalcijumovih jona
unutar elije iji izvor mogu biti i unutarelijske rezerve. Signal se prenosi posretstvom
G-proteina i aktiviranjem fosfolipaze-C, koja omoguava oslobaanje sekundarnih
glasnika diacil-glicerol (DAG) i inozitol-trifosfat (IP3) iz fosfatidil-inizitol-bifosfata. IP3
utie dalje na oslobaanje kalcijumovih jona iz unutarelijskih depoa, a DAG aktivira
protein kinazu-C. I osloboeni kalcijum stimulie protein kinazu-C ijom aktivacijom
dolazi do fosforilacije specifinog proteina plazme koji omoguava kretanje granula koje
sadre FSH i LH do membrane gde se procesom egzocitoze oslobaa njihov sadraj.
Ove

procese prati i

premetanje citoplazmatinog kalmodulina u unutranjost

membrane i formiranje kalcijum-kalmodulin kompleksa, kao i nastanak arahidonske

kiseline iz fosfolipida uz uee fosfolipaze-A. Smatra se da formiranje kompleksa
kalcijum-kalmodulin i nastanak arahidonske kiseline takoe doprinose oslobaanju FSH i
LH procesom egzocitoze.

54

2. Tireotropni oslobaajui hormon (TRH)

Tireotropni oslobaajui hormon je prvi hipotalamusni hormon hemijski
identifikovan, sintetisan i primenjen u dijagnostike svrhe kod ljudi.

Po hemijskoj

strukturi on je tripeptid sainjen od aminokiselina glutamina (Gln), histidina (His) i

prolina (Pro). Na C terminalnom kraju prolina nalazi se amid, te je TRH zapravo
piroglutamin-histidin-prolin-amid. Ovaj hipotalamusni hormon stimulie sekreciju TSH
(tireostimulirajueg hormona hipofize) i prolaktina.
Imunocitohemijskim metodama je ustanovljeno da se TRH nalazi u hipotalamusu
i eminenciji medijani svih sisara, ukljuujui i oveka. Najvea koncentracija ovog
hormona u hipotalamusu oveka naena je u gornje dve treine hipofizne drke, neto je
manja u kaudalnim nukleusima i najmanja u prednjem delu hipotalamusa. Kod pacova je
utvreno da je periparaventrikularna zona hipotalamusa bogata telima neurona koja su
najaktivnija u sintezi TRH, te je oznaena kao tireotropna zona. Lezija ove zone u
hipotalamusu izaziva hipotireozu koju prati smanjenje koliine TRH u hipotalamusu za
70% od normalne. Znatne koliine TRH pronaene su i u zadnjem renju hipofize do
koga takoe dopire mrea nervnih vlakana koja u sebi sadri TRH. Odreene koliine
ovog hormona naene su u talamusu i cerebralnom korteksu. U mozgu majmuna,
posebno u oblasti limbikog sistema i modanoj kori, naeni su receptori za TRH sa
visokim afinitetom za ovaj hormon. TRH je naen i u pinealnoj lezdi gde pokazuje
sezonsku ritminost u promeni koncentracije sa najveim vrednostima u jesen. TRH je
prisutan i ekstraneuralno, u gastrointestinalnom traktu, pankreasu sa najveim
koncentracijama u Langerhansovim ostrvcima

55

Pokazano je da TRH pored stimulacije sekrecije TSH utie i na oslobaanje

prolaktina kod ljudi, ovaca, pacova. Takoe ovaj hormon stimulie sekreciju hormona
rasta kod nekih ivotinja i ljudi koji su bolesni od akromegalije i bubrene insuficijencije,
a ima podataka da utie i na sekreciju ACTH. Kada se TRH dodaje egzogeno izaziva
odreene efekte u funkciji centralnog nervnog sistema koje se manifestuju u vidu blage
euforije, a na periferiji izaziva hipertenziju i poveanju potrebu za mokrenjem.
TRH je detektovan kod mnogih vrsta vertebrata, ali njegova fizioloka aktivnost
u oslobaanju TSH nije u poptunosti razjanjena. Izgleda da je sposobnost tireotropnih
elija adenohipofize da odgovore na TRH nastala sa pojavom endotermije. U organizmu
vodozemaca znaajna koliina TRH cirkulie kroz organizam (Rana pipens), a prisutna je
u koi u dvostruko veoj koncentraciji od one u hipotalamusu. Prema tome uloga TRH
izgleda da nije ograniena samo na centralni nervni sistem. TRH je prisutan kod
amfioksusa i u ezofagealnoj gangliji pua, a poto oni nemaju hipofizu pretpostavlja se da
je funkcija TRH u stimulaciji sekrecije TSH nastala evolutivno kasnije i da je ovo primer
kako organizam razvija potrebu za novu fizioloku ulogu hemijske materije koja je ve
postojala.
Mehanizam delovanja TRH se ostvaruje vezivanjem za membranski TRHreceptor pri emu se formira kompleks koji, najverovatnije posredstvom G proteina i
PLC utie na konverziju fosfatidilinozitol, 4,5-difosfata (PIP2) u inozitol-trifosfat (IP3) i
diacilglicerol. IP3 dalje utie na oslobaanje kalcijumovih jona iz endoplazmatinog
retikuluma u citoplazmu koji podstie sekreciju TSH egzocitozom. TRH posredstvom
fosfolipaze-A dovodi do stvaranja eikozanoida koji omoguavaju stimulaciju sekrecije
prolaktina.

56

3. Somatotropni oslobaajui (releasing) inhibitorni hormon, Somatostatin

(SRIH)
Hormon rasta (somatotropni hormon - STH) se lui povremeno kod svih
ivotinjskih vrsta ukljuujui i oveka. Pulsativan nain izluivanja ovog hormona iz
hipofize rezultat je delovanja dva hormona hipotalamusa, stimulatornog koji podstie
njegovu sekreciju (growth hormon releasing hormon - GHRH) i inhibitornog
somatostatina (SRIH) koji zaustavlja njegovo oslobaanje.
elije koje lue ovaj polipeptid, SRIH nalaze se u periventrikularnom regionu
odmah iznad optike hijazme. Potvreno je da ovaj hipotalamiki hormon pored
inhibicije sekrecije hormona rasta inhibira i sekreciju TSH. Sinteza somatostatina
zapoinje od prosomatostatina koji ima 28 aminokiselina, dok aktivna forma ima 14
aminokiselina, pri emu se izmeu aminokiselina cisteina koje se nalaze na 3. i 14.
mestu formiraju dva disulfidna mosta, to ovom hormonu daje ciklinu strukturu.
Oksidovani prsten hormona i redukovani linearni deo imaju punu bioloku aktivnost u in
vitro i in vivo uslovima.
Pored osnovne uloge u regulisanju sekrecije hormona rasta SRIH ima i iru
fizioloku ulogu (SS14 u CNS-u). Naime, pokazano je da on sniava koliinu glukoze u
krvi i da je ovo njegovo dejstvo povezano sa regulacijom sekrecije glukagona i insulina iz
pankreasa. Utvreno je da se somatostatin u pankreasu sintetie u D elijama
Langerhansovih ostrvaca. Somatostatin (SS28) se izluuje i u gastrointestinalnom traktu iz
D elija smetenih u antrumu i fundusu eluca, a nalaze se u bliskom kontaktu sa
parijetalnim elijama koje lue eludanu kiselinu i G elijama koje lue gastrin.
Intravenska primena somatostatina dovodi do inhibicije luenja gastrina i eludane
kiseline jer ovaj hormon deluje direktno na G elije. Pri primeni somatostatina kod

57

oveka primeeno je da dovodi do munine, vrtoglavice, znojenja i opte malaksalosti, ali

nije potvreno da li su ove promene direktno ili indirektno uslovljene somatostatinom.
Druga istraivanja ukazuju da somatostatin inhibira sekreciju renina, parathormona,
kalcitonina, acetilholina i adrenergikih neurotransmitera. Pored toga nivo SRIH-a u
plazmi pada i ostaje na niskom nivou nekoliko sati posle delovanja stresa. Ovo ukazuje
da je regulacija oslobaanja hormona rasta u stresu kod pacova posredovana ovim
hormonom.
Somatostatin je naen u mozgu, koi i pankreasu abe, vie vrsta riba i
ciklostoma. Prisustvo SRIH-a kod skoro svih vrsta vertebrata ukazuje da je on ouvan u
toku evolucije.
4. Somatotropni oslobaajui hormon (GHRH) - somatokrinin
Neuroni malog dijametra n. arkuatusa sintetiu oslobaajui hormon koji
stimulie sekreciju hormona rasta u hipofizi. To je polipeptid sagraen od 44 amino
kiseline, prvi put izolovan iz tumora pankreasnih ostrvaca pacijenta obolelog od
akromegalije. Ovaj hormon stimulie sekreciju somatotropnog hormona iz hipofize u in
vitro i in vivo uslovima i nazvan je somatokrinin. Somatokrinin poseduje homologe
sekvence sa peptidima gastrointestinalnog trakta, sekretin-glukagon familije peptida.
Ovaj hormon je naen u hipotalamo-hipofiznom regionu mnogih sisarskih vrsta,
vodozemaca i raznih vrsta riba. Prasekvenca od 29 amino kiselina ovog peptidnog lanca
ima punu aktivnost itavog lanca od 44 amino kiseline. Ova osobina somatokrinina
karakteristina je za sve ivotinje kod kojih je naen to potvruje visoku konzervisanost
ovog molekula i nedostatak specififnosti u odnosu na vrste.

GHRH se vezuje za

membranske receptore i posredstvom Gs i adenilat ciklaze i poveanjem koncentracije

58

cAMP-a aktivira transkripcione faktore koji uslovljavaju poveanu sintezu hormona rasta
(GH). S druge strane poveanje cAMP-a dovodi do poveanja koncentracije jona
kalcijuma koji obezbeuje proces egzocitoze i sekreciju GH.
5. Prolaktin oslobaajui faktor (PRF)
Do skora je bilo poznato da postoji materija poreklom iz hipotalamusa, koja
stimulie oslobaanje prolaktina iz hipofize, ali ona jo uvek nije bila izolovana i
sintetisana. Pre nekoliko godina je utvreno da materija koja predstavlja derivat
dopamina (1-metil-6,7-dihidroksi- 1,2,3,4-tetrahidroksikuinolin), a koja je nazvana
salsolinol predstavlja potentni liberin prolaktina. Ona je detektovana u znatnoj koliini u
oblasti eminencije medijane, kao i u neurohipofizi i srednjem renju hipofize. Svoju
ulogu u oslobaanju prolaktina salsolinol ostvaruje kako i in vitro tako i u in vivo
uslovima, ne utiui pri tom na osboanja drugih hormona hipofize. Utvreno je,
meutim, da PRF aktivnost imaju i oksitocin, VIP (vazoaktivni intestinalni polipeptid) i
TRH.
6. Prolaktin inhibirajui faktor (PIF)
Kao i za oslobaanje, postoje takoe vrsti fizioloki dokazi da je sekrecija
prolaktina iz hipofize pod inhibitornim uticajem hipotalamusa, ali do danas nije izolovana
materija koja to izaziva. Pokazano je da funkciju prolaktin inhibirajueg faktora ima
dopamin, jer je eksperimentalno utvreno da ovaj kateholamin jedini

znaajno

fizioloki inhibira sekreciju prolaktina. Pored toga pokazano je prisustvo ovog

kateholamina, kako u lokalnom hipotalamo-hipofiznom krvotoku, tako i u samom
prednjem renju hipofize. Primena antagonista ili agonista delovanja dopamina izaziva
adekvatne efekte na sekreciju prolaktina. Takoe injekcija L-DOPA, dopaminskog

59

supstrata za posledicu ima inhibiciju sekrecije prolaktina. Pacijenti sa lezijama u

hipotalamusu i hipofiznoj drci imaju povean nivo prolaktina u cirkulaciji. Kod pacova
elektrolitika lezija u predelu eminencije medijane izaziva znaajno poveanje sekrecije
prolaktina.
7. Kortikotropin oslobaajui hormon (CRH)
Kortikotropin oslobaajui hormon hipotalamusa (CRH) je polipeptid koji
stimulie sekreciju ACTH i beta-lipotropina (LPH), a sintetie se u paraventrikularnim
jedrima u neposrednoj blizini TRH elija. CRH je prvi hipotalamusni hormon koji je
detaljno prouen. Predstavlja jednolanani polipeptid sastavljen od 41 aminokiseline.
Svojim delovanjem na prednji reanj hipofize dovodi do oslobaanja ACTH, i taj
odgovor je zavistan od prisustva jona kalcijuma. Regulacija sekrecije ACTH od strane
CRH zapoinje vezivanjem za odgovarajui receptor na kortikotropnim elijama
adenohipofize. Za proces regulacije sinteze ACTH karakteristina je multireceptorska
regulacija jer u isto vreme mogu da se za svoje receptore veu i kateholamini (betaadrenergiki receptori) i argininski vazopresin (AVP) koji predstavlja potentni skretagog,
naroito u stresu, kao i vazoaktivni polipeptid (VIP). Svi oni podstiu aktivnost Gs i
adenilat-ciklazu i dovode do stvaranja c-AMP-a kao sekundarnog glasnika koji uz
pomo kalcijumovih jona omoguava oslobaanje ACTH iz elije. Pokazano je takoe,
da je i somatostatin umean u regulaciju prenosa signala u kortikotropnu eliju za sintezu
ACTH. Delujui preko svog receptora somatostatin moe da inhibira katalitiku jedinicu
adenilat ciklaze ili da aktivira njenu inhibitornu jedinicu. Rezultat toga je inhibicija
sekrecije ACTH.

60

Struktura CRH je slina kod velikog broja ivotinjskih vrsta. Kod oveka i pacova
ona je identina, a razlikuje se samo u 7 sekvenci amino kiselina od govee. CRH deli
homologe delove sa molekulima naenim kod niih vertebrata sugeriui na zajedniki
prekursor iz koga ovaj hormon nastaje. Osim u hipotalamusu ovaj hormon je naen i u
pankreasu i testisima.
Mnogobrojne materije koje se sintetiu u mozgu i funkcioniu kao
neurotransmiteri mogu da utiu na sekreciju CRH, kao to su noradrenalin, GABA,
serotonin, holinergiki lekovi itd.
Osloboanje CRH iz hipotalamusa pokazuje dnevno-noni ritam a znaajna je i
uloga ovog hormona u prenosu signala na hipofizu u stresnim uslovima. Stresni odgovor
CRH-ACTH je pod kontrolom nervnih puteva koji dospevaju iz razliitih delova mozga u
kojima izgleda prednjae putevi iz srednjeg mozga i ponsa.

8. Melanostatin MSH inhibirajui faktor (MIF)

Uloga

pars

intermedija,

dela

hipofize

koji

sintetie

melanotropin

(melanostimuliui hormon MSH) je dobro utvrena i zna se da stoji, kao i prolaktin,

pod inhibitornom kontrolom hipotalamusa. Oteenje hipofizne drke rezultira u
poveanoj sekreciji MSH. Kod mnogih vrsta vertebrata (na primer aba, mi) u pars
intermedija hipofize dospevaju mnogobrojni dopaminergiki nervi ija su nervna tela u
hipotalamusu a na ijim krajevima se izluuje dopamin, najverovatnije odgovoran za
inhibiciju sekrecije MSH. Dopamin se smatra fiziolokim inhibitorom oslobaanja MSH
i naziva se melanostatin (MIF). Ima veoma malo dokaza o postojanju nekog potentnog

61

MSH oslobaajueg faktora (MRF) peptidergike strukture. Kod nekih vrsta izgleda da bi
serotonin mogao da bude regulator sekrecije MSH.
9. Hormoni zadnjeg renja hipofize
Hormoni zadnjeg renja hipofize su polipeptidi, oksitocin i argininski vazopresin
koji se u hipotalamusu sintetiu u obliku preprohormona (sa vikom aminokiselina,
odnosno jednim vie proteinom, neurofizinom) u telima neurona supraoptikih i
lateralnih paraventrikularnih jedara. Kao i drugi polipeptidi sintetiu se na ribozomima i
oslobaaju u lumen endoplazmatinog retikuluma. U lumenu gube vodeu, nativnu,
peptidnu sekvencu i nastavljaju put do sekretornih granula Goldi kompleksa gde se
magacioniraju u obliku prohormona. Vezikule sa prohormonom se dalje transportuju du
aksona i tokom tog transporta trpe dalje promene, hidrolizu veza izmeu peptida i
neurofizina, te u momentu sekrecije na nervnom zavretku oslobaaju se oktapeptidi i
neurofizini putem egzocitoze. Akcioni potencijal prostirui se du aksona do njegovog
kraja potencira poveanje Ca++ influksa to zapoinje egzocitozu hormona. O fiziolokoj
ulozi i mehanizmu dejstva ovih hormona bie rei u delu teksta koji obrauje funkciju
hipofize.

Hipofiza
Hipofiza je nekada esto nazivana "gazdom" meu endokrinim lezdama
vertebrata, jer je locirana u blizini mozga i regulie rad vanih endokrinih lezda kao to
su nadbubrene lezde, tiroidea, polne lezde. Danas, sa novim saznanjima, neki naunici
ak predlau da se hipofiza nazove pre "slugom" hormonskim stimulusima koji dolaze iz
mozga i preko nje upravljaju radom endokrinih lezda.
a) Evolutivni i embrionalni razvoj hipofize

62

Hipofiza predstavlja sloenu endokrinu strukturu koja se nalazi u turskom sedlu

(Sella turcica) sfenoidne kosti, na bazi lobanje. Hipofiza oveka je teine od 0,5 go 1,0
grama i moe da se povea u specifinim fiziolokim stanjima kao to je trudnoa, na
primer.
Na znaaj hipofize, kao i kod otkrivanja funkcije veine hormona, ukazali su neki
medicinski pokazatelji. Na primer, od posebne vanosti je bilo otkrie da je bolest
akromegalija (poveanje nekih delova tela, usne, nos, lice) povezana sa pojavom tumora
na hipofizi. Odstranjenje tumora i dela hipofize znatno je poboljavalo stanje bolesnika.
Naunik Smith je utvrdio da hipofizektomija dovodi do zastoja u rastu, smanjenja
nadbubrenih lezdi, tiroidne lezde i gonada eksperimentalnih ivotinja. Kada je ovim
ivotinjama ubrizgao ekstrakt govee hipofize stanje se znatno popravilo. Takoe je
uoeno da se hipofiza gonadektomisanih eksperimentalnih ivotinja znatno uveava. Svi
ovi rezultati doprineli su ukazivanju na fizioloku ulogu hipofize u pomenutim
procesima, odnosno na verovatnou da ona lui neke materije koje reguliu ove procese.
Hipofiza je kompleksna tvorevina nastala anatomskom povezanou endokrine
lezde faringejalnog porekla i dela nastalog ekspanzijom meumozga koji je ostao
povezan sa hipotalamusom. U prvom sluaju radi se o adenohipofizi ili prednjem renju
koji poseduju svi kimenjaci, od ciklostoma do sisara. Adenohipofiza veine sisara
sadri i srednji deo koji je oznaen kao pars intermedia, ali njega nema kod ptica i
nekih sisara. U toku evolucije adenohipofiza je stekla i trei deo - tuberalni (pars
tuberalis) koji imaju reptili i ptice a izuzetno i neki sisari. Zadnji deo hipofize,
neurohipofiza je produetak nervnog sistema i preko eminencije medijane povezan je
sa hipotalamusom. Ova tri dela, koja ine hipofizu su manje-vie posebni endokrini

63

organi koji lue, prema do sada objavljenim podacima, 13 hormona. Hormoni

prednjeg renja hipofize stimuliu funkcije drugih endokrinih lezda te se nazivaju
tropinim ili tropnim hormonima. U srednjem renju se sintetie melanostimulirajui
hormon alfa i beta koji utiu na pigment melanin, a u zadnjem renju se oslobaaju
oksitocin i vazopresin.
Neurohipofiza nastaje iz neuronalnog ektoderma poda dela prednjeg mozga, i dela
oralnog epitela koji izrasta u tzv Ratkeov dep. Modani deo dalje izrasta kao
infundibulum diencefalona, dolazi do proliferacije neuroepitelijalnih elija koje
prerastaju u pituicite, elije neurohipofize. Nervna vlakna hipotalamusnih jedara urastaju
u ovaj infundibulum i pituicite se smetaju izmeu njihovih krajeva. Na ovaj nain se
formira neurohipofiza. Paralelno sa ovim procesom dolazi do proliferacije prednjeg dela
Ratkeovog depa koji gradi adenohipofizu. Kontinuirana proliferacija ovih elija vodi ka
redukciji lumena Ratkeovog depa koji se pretvara u tzv rezidualni rascep koji
predstavlja pregradu, odnosno odvaja prednji od zadnjeg renja hipofize. Ove elije se
povezuju kod nekih organizama sa infundibulumom i grade pars intermedia koji
predstavlja znaajan deo hipofize. Kod ptica adenohipofiza je odvojena od neurohipofize
jednim slojem vezivnog tkiva i ne postoji pars intermedia. Kod ljudi pars intermedia
postoji u toku embrionalnog razvoja, u ranom razvoju, a kasnije dolazi do njene regresije
i kod odraslih ljudi ne postoji. Dorzalna ekstenzija prednjeg renja hipofize okruuje
infundibularnu drku i izrasta u pars tuberalis, koji predstavlja vanu anatomsku
komunikaciju izmeu ostatka hipofize - pars distalis i hipotalamusa. Kompletna graa
hipofize kod mnogih ivotinjskih vrsta sastoji se, dakle, od: pars distalis, pars intermedia
i pars tuberalis koji ine prednji reanj hipofize ili adenohipofizu i pars nervosa koji

64

predstavlja neurohipofizu. Svaki od ovih delova je znaajan u regulisanju specifinih

fiziolokih funkcija.
Adenohipofiza
Pars distalis+Pars tuberalis=prednji reanj
Pars intermedia=srednji reanj
Neurohipofiza
Pars nervosa=zadnji reanj
Infundibulum
Pars intermedia i pars nervosa su esto oznaeni kao neurointermedijalni lobus
Veliina svakog pomenutog dela hipofize varira kod razliitih ivotinjskih vrsta,
koja svakako zavisi od specifinih uslova sredine, odnosne od specifine ekoloke nie u
kojoj ti organizmi ive. ivotinje koje su u mogunosti da brzo menjaju boju tela imaju
pars intermedia znaajne veliine, druge koje ive u sunim uslovima imaju razvijeniju
neurohipofizu. Veliina delova hipofize reflektuje hormonsku sekreciju iz nje,
neophodnu za adaptaciju organizma na odreene ivotne uslove.
Veoma razliita graa hipofize kimenjaka ukazuje nam na evolutivni razvoj ove
lezde. Kod ciklostoma hipofiza je jednostavne grae, sa pomenutim regionima slabo
meusobno povezanim. Delovi adenohipofize su predstavljeni tankim slojem elija i
esto se nazivaju pro-, mezo- i met-adenohipofiza. Smatra se da oni odgovaraju
distalnom, kaudalnom delu i pars intermedia adenohipofize ostalih kimenjaka. Za
razliku od veine ostalih vertebrata ne postoji vaskularna povezanost sa hipotalamusom i
prostorna povezanost ova dva organa ne mora da bude u vezi sa fiziolokom ulogom
neurohormona hipotalamusa i hormona adenohipofize.
Kod riba aktinopterigia povezanost delova hipofize je veoma dobra.
Neurohipofiza, pak nije posebno razvijena ve predstavlja sastavni deo pars intermedia u

65

koju zalazi u obliku prstiju i sa kojom je dobro povezana putem krvi. Mrea krvnih
sudova koja povezuje adenohipofizu i eminenciju medijanu je karakteristina za sve
aktinopterigije osim teleostea. Kod njih se adenohipofiza snabdeva neurohormonima
hipotalamusa preko krvnih sudova koji prolaze kroz neurohipofizu. Pored toga
hipotalamusni neuroni projektuju svoje nervne zavretke direktno u hipofizu i tako je
snabdevaju svojim hormonima, to izgleda predstavlja sekundarnu pojavu, odnosno
naknadnu adaptaciju na karakteristine uslove ivota. Kod elazmobranhija, ajkula i raa,
hipofiza takoe pokazuje odreene razlike u grai u odnosu na druge ribe. Osnovna
struktura je ista, ukljuujui i hipofizni portalni sistem ali je, na primer, esto prisutan
veoma veliki srednji deo (pars intermedia). Kod njih se takoe izdvaja deo adenohipofize
koji nije povezan krvnim sudovima sa hipotalamusom i koji se naziva ventralni lobus.
Najzad, hipofiza dipnoa pokazuje mnogo vie slinosti sa tetrapodama nego sa ostalim
ribama. Specifine, razliite elije adenohipofize nisu jasno odvojene, kao kod ostalih
riba, nego su izmeane kao kod tetrapoda. Neurohipofiza ovih riba je takoe slinija
tetrapodama nego ribama. Vie se razvija i predstavlja zaetak razvoja nervnog lobusa
karakteristinog za tetrapode. Ovakav razvoj neurohipofize je verovatno rezultat prelaska
na kopneni nain ivota i veom potrebom za hormonima neurohipofize, to potvruje i
znaajno vea koliina deponovanih hormona u granulama. Jo karakteristiniji primer
grae hipofize tetrapoda je prisutan kod gmizavaca, mada i kod ove kategorije ivotinja
postoje bitne sistematske razlike. Ove razlike uglavnom se ogledaju u razliitoj
razvijenosti neurohipofize i prisustva, potpunog odsustva ili smanjenja pars tuberalis.
Pored toga, za njih je karakteristino da adenohipofiza ima jasno izraenu orijentaciju
glavene i kaudalne zone. Ovakva graa adenohipofize je karakteristina i za ptice. Pored

66

toga kod ptica nije zabeleeno prisustvo pars intermedia iako je kod kokoke utvreno
postojanje MSH-melanostimuliueg hormona, koji se stvara i izluuje iz ovog
hipofiznog regiona. Interesantno je da ovaj region nemaju ni slonovi ni kitovi, a kod
adultnih primata i oveka ona je veoma redukovana. Najednostavnija graa hipofize
prisutna je kod ehidne, nekih glodara i insektivora.
Hipofiza sisara sagraena je kao i kod ostalih ivotinja od dva tipa elija:
epitelijalnih, koje nastaju od tkiva od koga se razvijaju organi za varenje i nervnih elija
poreklom od poda prednjeg mozga. Iz Ratkeovog depa nastaje adenohipofiza koja se
obino sastoji od pars distalis, pars tuberalis i pars intermedia. Izrastanjem poda
meumozga nastaje neurohipofiza koja se sastoji od infundibularne drke, pars nervosa i
eminencije medijane.
U adenohipofizi kimenjaka, zahvaljujui primeni elektronske mikroskopije,
histohemijskih i imunofluorescentnih tehnika identifikovano je nekoliko tipova elija:
acidofilne, bazofilne i hromofobne elije. Acidofilnih elija, kod glodara ima oko 40%
od ukupnog broja elija. U okviru

ove grupe razlikujemo dva tipa elija, koja se

meusobno razlikuju vie u fiziolokom smislu, odnosno koji hormon sintetiu, a manje
na osnovu strukture: somatotropne (ovalan oblik, gusto rasporeene okrugle granule) i
laktotropne (imaju krupnije granule od somatotropnih elija, ovalnog i elipsoidnog
oblika) elije. Bazofilnih elija ima oko 60% i u njih spadaju tireotropne (male granule
nejednake gustine) i gonadotropne elije (sitne, gusto rasporeene granule).
Kortikotropne elije spadaju u bazofilne ali se esto definiu i kao hromofobne. Intenzitet
bojenja ovih elija esto zavisi od koliine granula trenutno prisutnih. U bazofilne elije
spadaju i melanotropne elije.

67

elije koje ne sadre granule, verovatno nesekretorne elije takoe su prisutne u

hipofizi i oznaene su kao glijalne i folikularne elije.
b) Hormoni adenohipofize
U adenohipofizi se sintetie vei broj hormona peptidne strukture. Oni reguliu
rad razliitih endokrinih lezda i drugih tkiva i organa kao to su: titna lezda,
nadbubrene lezde, gonade, bubreg, mlene lezde, uterus itd.
Funkciju adenohipofize moemo podeliti na metaboliku i regulatornu u odnosu
na druge endokrine lezde. Neki hormoni adenohipofize nalaze se kod svih kimenjaka i
ostvaruju kod svih istu ulogu. Neki pak pokazuju sasvim razliitu ulogu u pojedinim
sistematskim kategorijama.
Adenohipofiza predstavlja izvor 10 peptidnih hormona: 1. Hormon rasta
(somatomedin, somatotropin, STH, GH); 2. Tirotropni hormon (tireostimuliui hormon,
TSH); 3. Luteotropni hormon (luteinizirajui

hormon, luteotropin, LH); 4.

Folikulostimuliui hormon (folikulotropin, folitropin, FSH); 5. Adrenokortikotropni

hormon (kortikotropin, ACTH); 6. Prolaktin (PRL); 7. Melanostimuliui hormon
(melanotropin, melanocitostimuliui, MSH); 8. Beta-lipotropin (-LPH); 9. Betaendorfin; 10. Met-enkefalin.
Hormoni hipofize mogu da se podele u etiri grupe na osnovu strukturne slinosti
i pretpostavljenog evolutivnog porekla. I grupa: somatotropin i prolaktin, imaju vei
broj slinih sekvenci aminokiselina, a struktura im se podudara sa placentalnim
hormonom laktogenom (takoe poznat kao somatomamotropin). II grupa: tirotropin,
folikulotropin i luteotropin, glukoproteini koji imaju slinu strukturu a graa im se
podudara i sa horionskim gonadotropinom placente. III grupa: kortikotropin i

68

melanotropin sline strukture to sugerie slinu fizioloku ulogu i zajedniko

evolutivno poreklo U ovu grupu spadaju i lipotropini a nedavno je otkriveno da
endorfini i enkefalini imaju sline frakcije aminokiselina u svojoj strukturi sa
lipotropinima. IV grupa: hormoni neurohipofze oksitocin i vazopresin, takoe slini po
strukturi.
Navedeni hormoni reguliu ili uestvuju sa nekim drugim faktorima u regulaciji
velikog broja vanih funkcija organizma: rast somatskih elija, metabolizam,
reproduktivne funkcije, stres i adaptacija, razvoj i funkcija mamilarnih lezda, boja
koe i modulacija reagovanja centralnog nervnog sistema.
1. Somatotropni hormon hormon rasta
Ovaj hormon ima snaan efekat na rast organizma to je dokazano jo 1922.
godine. Naime Lang i Smit su pokazali da hipofizektomisani mladi pacovi zaostaju u
rastu, a ukoliko ima se izvri supstitucija ekstraktom hipofize oni poinju da rastu i
dostiu normalnu veliinu. Kod ljudi 4 do 10% teine hipofize otpada na hormon rasta,
odnosno 5 do 10 mg po lezdi. Hormon rasta je sagraen od 191 amino kiseline sa dva
intramolekulska disulfidna mosta i molekulskom teinom od 21,5 kDa. Sekrecija
hormona rasta iz lezde kod mnogih ivotinja pokazuje pulsativne faze i varira u toku 24
asa. Kod pacova postoje faze snanog izbacivanja hormona rasta sa intervalom od 3
asa. Kod oveka znaajan deo luenja ovog hormona prisutan je u toku prvih 90 minuta
sna. Hormon se u cirkulaciji vezuje za nekoliko vrsta proteina nosaa i poluivot mu je
oko 20 do 25 minuta.
Somatotropin

ima

anaboliko

dejstvo

na

proteine,

stimulie

ugradnju

aminokiselina u proteine miia i stimulie ekstraelijsko odlaganje kolagena. On

69

smanjuje urinarnu ekskreciju jona natrijuma i kalijuma to je verovatno posledica

poveanog unoenja ovih elemenata u tkiva koja rastu.
Njegovi efekti mogu se podeliti na direktne i indirektne efekte. U direktne efekte
svrstavamo one u kojima hormon rasta deluje direktno na odreena tkiva. Tkiva na
kojima hormon rasta ima najsnanije efekte su miino i kotano. U ove efekte spadaju
dijabetogeno dejstvo, smanjenje preuzimanja glukoze u miiima, lipolitiko u masnom
tkivu i glikoneogenetsko u jetri. Poto deluje dijabetogeno stimulie i oslobaanje
insulina a poto i ovaj hormon ima anabolike efekte na proteine (u nedostatku insulina
poveava se katabolizam proteina), sve je u funkciji stimulisanja rasta tkiva.
Pod indirektnim dejstvom smatra se uticaj hormona rasta na jetru gde stimulie
sintezu i sekreciju specifinih materija prvo nazvanih somatomedini, zato to su
posredovali u delovanju hormona rasta na somatske procese. Meutim kada su izolovani i
kada je utvrena njihova struktura i ustanovljeno da imaju dva peptida slina proinsulinu
dobili su naziv isnulinu slian faktor rasta (IGF) Pored jetre gde se sintetie IGF I, ove
materije nalazimo i u drugim tkivima, miiima, hrskavici, kostima, bubrezima. Iz jetre
se izluuju u krv gde se veu za specifine proteine koji ih transportuju do efektornih
tkiva na koje pak mogu da deluju samo u slobodnoj formi. Interakcija somatomedina sa
efektornim elijama podstie mitogene efekte i dovodi do rasta elija. IGF I, putem
negativne povratne sprege, utie na hipofizu gde zaustavlja sekreciju GH razliitim
mehanizmima od somatostatina, vezujui se za receptor sa tirozin-kinaznom aktivnou.
IGF I utie i na hipotalamus suprimirajui GHRH a aktivirajui somatostatinsku
sekreciju.

70

Mehanizam dejstva hormona rasta sastoji se u vezivanju za membranske

receptore, monomere od 620 AK, koji imaju tirozin-kinaznu aktivnost i potseaju na
recptore za citokine. Kada se jedan molekul GH vee za receptor formira se most izmeu
dva receptorska molekula, nagradi dimer koji ima tirozin-kinaznu aktivnost neophodnu
za transdukciju signala u eliju. Signal se prenosi preko JAK 2 tako to dolazi do
fosforilacije specifinih proteina koji omoguavaju fizioloki odgovor na GH.
2. Prolaktin (PRL)
Kod ljudi ovaj hormon regulie rast i razvoj mlenih lezda, kao i laktogenezu, ali
kod drugih vertebrata on pokazuje jo mnoge veoma razliite fizioloke efekte. Ni jedan
drugi peptidni hormon nema tako irok dijapazon fiziolokog delovanja od kojih je velika
veina usmerena ka uspehu u reproduktivnim procesima zbog ega se esto naziva
hormonom materinstva. Tek nedavno je pokazana njegova uloga kod negravidnih enki i
mujaka. Izgleda da on u sadejstvu sa LH utie na seksualne karakteristike jer
hiperprolaktinemiju prati hipogonadizam. Neki rezultati pokazuju da inhibiciju sekrecije
prolaktina prati gubitak LH receptora u testisima. Prolaktin takoe stimulie rast prostate
u kastriranih jedinki. Poveana sekrecija GH ili PRL kod mukog i enskog pola prati
galaktoreja. Pored toga poveanu sekreciju prolaktina prati hiperinsulinemija.
Metaboliki efekti ovog hormona su slini delovanju hormona rasta. Egzogena primena
prolaktina kod ljudi sa manjkom hormona rasta rezultira u pozitivnom balansu azota,
lipolizi. Prolaktin utie na ponaanje velikog broja vrsta, a kod ljudi izaziva anksioznost i
depresiju. Kod mnogih ivotinja on utie na regulaciju osmolarnosti utiui na
metabolizam soli i vode. Kod riba regulie transport elektrolita u krgama. Kod kopnenih
urodela vaan je za prelazak u vodenu sredinu u kojoj se obavlja proces razmnoavanja.

71

Kod ptica ovaj hormon regulie sekreciju hranljivih sokova voljke, utie na materinski
instinkt i podstie aktivnost ptica u vezi sa leanjem na jajima i brigom o mladuncima.
Kod nekih sisarskih vrsta pokazuje luteotropno dejstvo i zajedno sa FSH i LH utie na
uto telo gde stimulie sintezu i sekreciju progesterona. Progesteron poreklom iz utog
tela je odgovoran za rast i razvoj uterusa i supresiju rasta novih folikula i ovulacije.
Prolaktin se kao i hormon rasta izluuje iz hipofize u epizodama i poluivot u cirkulaciji
mu je 15 do 20 minuta. Kao i hormon rasta intenzitet sekrecije prolaktina je povezan sa
procesom spavanja ali maksimumi se meusobno ne podudaraju. Maksimalna sekrecija
prolaktina poinje na kraju sna i posle buenja naglo pada.

Glikoproteinski hormoni hipofize - Tri hormona adenohipofize spadaju u ovu

grupu, tirotropin (TSH), folikotropin (FSH) i luteotropin (LH). Ovi hormoni poseduju
jedan ili vie ugljenohidratnih delova u svom lancu. Svaki od njih je sagraen od dve
subjedinice, alfa i beta. Alfa subjedinica je identina za sva tri hormona a razlikuju se u
grai beta subjedinice. Alfa subjedinica je sagraena od 92 amino kiseline kod ljudi i 96
amino kiselina kod ostalih sisara. Meutim iako je alfa subjedinica kod ova tri hormona
ista ipak postoje razlike u oligosaharidnom lancu na N kraju. Iako razliita kod razliitih
ivotinjskih vrsta beta subjedinica ovih hormona je veoma sline grae. Sadri 110-111
rezidua (LH), 112-118 (TSH) i 117-121 (FSH).
3. Tirotropni hormon (TSH)
Jo su rani radovi Alena i Smita pokazali da hipofizektomisani i tireoidektomisani
punoglavci ne mogu da doive metamorfozu u abu. Ako se tiroidektomisanim
punoglavcima doda ekstrakt tiroidne lezde one prolaze kroz metamorfozu i pretvaraju se

72

u abu. Ako hipofizektomisanim jedinkama dodamo ekstrakt hipofize one takoe prolaze
kroz metamorfozu, ali kod hipofizektomisanih i tiroidektomisanih punoglavaca ekstrakt
hipofize ne provocira metamorfozu. Ovi eksperimenti su sugerisali da hipofiza verovatno
sintetie neto to utie na tiroidnu lezdu da lui svoj produkt koji stimulie proces
metamorfoze. Kasnije je definisan i izolovan hormon koji stimulie rad tiroidne lezde,
tirostimuliui hormon (TSH). Ovaj hormon se sintetie u hipofizi svih izuavanih
vertebrata. Ime je dobio po svojoj primarnoj ulozi, stimulisanju funkcije titne lezde. Za
ovaj hormon je karakteristino da uestvuje u stimulaciji skoro svih nivoa sinteze
tiroidnih hormona, preuzimanju jodida iz cirkulacije, sintezi hormona (jodinacija tirozina
u tireoglobulinu, njihovom preuzimanju iz koloida (endocitoza), sekreciji T3 i T4. Ovom
hormonu pripisuje se uloga u pojavi egzoftalmusa, iskolaenosti onih jabuica kod
bolesnika od hiperfunkcije titne lezde.
Mehanizam delovanja TSH na tireocite zapoinje vezivanjem ovog hormona za
receptore koji se nalaze na plazma membrani. Kao i sam hormon i receptor se sastoji od
dve komponente. Hormon se svojim beta krajem (koji je specifian) vezuje za spoljanju
komponentu, zatim dolazi do pomeranja kompleksa hormon-receptor i alfa subjedinica
hormona inicira dalji prenos signala kroz membranu. Kao rezultat dolazi do poveanja
cAMP-a u eliji koji dalje aktiviraju biohemijske procese i produkuju karakteristian
fizioloki odgovor.
4. i 5. Folikulostimuliui hormon (FSH) i Luteotropni hormon (LH)
Ova dva hormona funkcionalno se mogu razdvojiti samo kod endoterama. Kod
ostalih kategorija (ribe, vodozemci i gmizavci) adenohipofiza lui samo jedan hormon
oznaen kao GSH (gonadostimuliui hormon) koji obavlja funkcije i FSH I LH.

73

FSH je odgovoran za rani razvoj ovarijalnih folikula kod enki i inicijalni korak u
maturaciji spermatida kod mujaka. Pored toga FSH kod mujaka poveava
koncentraciju LH receptora na Lejdigovim elijama i na taj nain omoguava delovanje
LH na proces spermatogeneze. Folikulotropin stimulie sintezu androgen-vezujueg
proteina u Sertolijevim elijama u testisima. Kod enki FSH takoe podstie sintezu
receptora za LH i na taj nain omoguava razvoj utog tela.
LH stimulie sintezu testosterona u Lejdigovim elijama testisa i odgovoran je za
ovulaciju i poetni razvoj utog tela u kome se sintetiu enski polni hormoni.
6. i 7. Kortikotropin (ACTH) i melanotropin (MSH)
Adrenokortikotropni hormon (ACTH) i alfa-melanotropin (alfa-MSH) su hormoni
adenohipofize koji imaju slinu strukturu jer nastaju iz zajednikog prekursora
proopiomelanokortina (POMK). ACTH se sintetie u kortikotropnim elijama u pars
distalis a MSH u melanotropnim elijama pars intermedia. 1964 naunik Li je definisao
beta-lipotropin (8. hormon adenohipofize) koji se danas smatra kao komponenta
znatno veeg molekula, koji je prekursor proopiomelanokortina iz koga se isecanjem
izdvajaju i ACTH i MSH. C-terminalni kraj beta-lipotropina (61-93 sekvence) predstavlja
beta-endorfin (9. hormon adenohipofize), a manji deo (61-65 sekvenci) metenkefalin (10 hormon adenohipofize). Oba hormona i beta-endorfin i met-enkefalin
funkcioniu kao endogeni opioidi u okviru nervnog sistema verovatno slino dejstvu
analgetika kod ljudi. Isecanje molekula ACTH odvija se enzimima koji su prisutni u pars
distalis, a isecanje MSH enzimima koji su prisutni u elijama pars intermedia. Ostaci
POMK molekula posle isecanja ovih hormona se oslobaaju zajedno sa njima procesom
egzocitoze.

74

ACTH je najmanji peptidni hormon adenohipofize i sastoji se od 39

aminokiselina. Poetni deo lanca do 24 aminokiseline je isti kod mnogih vrsta a
strukturne razlike su pronaene u delu lanca od 24-33. Osnovna uloga ACTH je
stimulacija sinteze glukokortikoida koju zapoinje vezivanjem za melanokortin-2-RC na
plazma membrani elija kore nadbubrenih lezdi. Dalji prenos signala posredstvom Gproteina odvija se aktiviranjem adenilat-ciklaze i poveanjem koncentracije cAMP-a.
Poveana koncentracija cAMP-a dovodi do aktivacije specifine protein-kinaze-A, koja
dalje fosforilie SSC enzim, preko koga se stimulie nastanak holesterola iz holesterolestara. Ovaj protein funkcionie kao LDL RC koji je neophodan za preuzimanje
holesterola iz krvi, favorizuje transport slobodnog holesterola u mitohondrije i stimuliu
biohemijske promene na bonim lancima holesterola.
Prvih 13 aminokiselina u lancu ACTH je identino kao kod MSH pa je zato
razumljivo pojava tamne-bronzane boje (posebno lica) kod pacijenata sa Adisonovom
boleu. Naime kod ovih bolesnika se kao posledica hipofunkcije kore nadbubrenih
lezda, zahvaljujui funkcionisanju negativne povratne sprege, nagomilava ACTH u
cirkulaciji i ostvaruje pomenuto dejstvo.
Hormon MSH (intermedin) je prisutan kod svih kimenjaka gde utie na boju
koe. U koi riba, vodozemaca i gmizavaca nalaze se specifine elije koje sadre
granule melanina koje upijaju svetlost i druge koje u sebi imaju granule koje odbijaju
svetlost. Prve elije se nazivaju melanofore, a druge iridofore. Regulacija promene boje
ovih ivotinja regulisana je funkcionisanjem neuroendokrinog refleksnog mehanizma.
Receptori od kojih poinje ova reakcija nalaze se u retini oka (fotoreceptori). Signali koji
informiu o boji podloge prenose se do hipotalamusa gde se sintetie MSH-RH (MSH-

75

oslobaajui hormon), a verovatno i MSH inhibirajui faktor. Na tamnoj podlozi

oslobaa se MSH, a na svetloj inhibira njegovo oslobaanje to obezbeuje tamnu,
odnosno svetlu boju koe. Tamnu boju koe omoguavaju melanofore sa melaninom
koji upija svetlost, a svetlu boju iridofore sa telacima koja odbijaju svetlost.

c) Hormoni neurohipofize
1. i 2. Oksitocin i vazopresin (antidiuretiki hormon)
Oksitocin i vazopresin su nonapeptidi koji nastaju iz odgovarajuih prohormona
oksifizina i presopsina koji se sintetiu u magnocelularnim jedrima supraoptikog i
paraventrikularnog jedra u hipotalamusu. U sastav prohormonske forme ova dva
hormona ulazi i protein neurofizin. Granule sa prohormonom putuju du aksona kroz
hipofiznu drku do zadnjeg dela hipofize, neurohipofize. Neurofizin se ponekad naziva i
oksitocin i vazopresin transportni protein. Ima podataka da ako se ne sintetie neurofizin
ovi hormoni ne mogu da dopru do elija neurohipofize.
Oksitocinski neuroni alju svoje aksone ne samo do neurohipofize ve i u razliite
delove mozga gde funkcionie kao neurotransmiter uestvujui u ispoljavanju odreenih
oblika ponaanja. Sekrecija ovog hormona regulisana je ekscitatornim holinergikim i
inhibitornim neuronima koji grade sinapse sa oksitocinskim neuronima u supraoptikim i
paraventrikularnim jedrima. Oksitocin se izluuje procesom egzocitoze koji obezbeuje
poveana koncentracija kalcijumovih jona nastala otvaranjem kalcijumovih kanala.
Putem krvi ovaj hormon dospeva do svojih efektornih elija i vezuje se za receptore na
plazma membrani miotelijuma mlenih lezda i glatkoj muskulaturi uterusa. Prenos
signala odvija se posredstvom membranskog fosfolipidnog sistema i formiranjem IP3 kao

76

sekundarnog glasnika, koji stimulie poveanu koncentraciju kalcijumovih jona.

Kalcijum-kalmodulin dalje stimulie fosforilaciju regulatorne subjedinice miozina to, uz
delovanje prostaglandina (PGF2) omoguava kontrakcije materice. Oksitocin izaziva
kontrakcije glatke muskulature uterusa u toku poslednje 2-3 nedelje trudnoe. Ovaj efekat
je verovatno uslovljen naglim poveanjem oksitocinskih receptora pod uticajem
poveanje koncentracije estrogena pred kraj trudnoe (u 20. nedelji trudnoe 80 puta se
povea koncentracija receptora za oksitocin, a do 36. nedelje 200 puta). Smatralo se da
specifian okida uticaja oksitocina na procese kontrakcije moe da bude odnos izmeu
koncentracije estrogena (koja se poveava) i progesterona (koja se smanjuje pred kraj
trudnoe i u toku poroaja. Najnovija saznanja, meutim, ukazuju da oksitocin poreklom
iz fetusa pred poroaj prolazi kroz placentu i ulazi u krvotok majke gde podstie
intenzivnu sekreciju oksitocina iz hipofize majke koja dovodi do poroaja. Direktna
stimulacija za oslobaanje oksitocina iz neurohipofize su i nervni stimulusi iz cerviksa
(poznati kao Fergusonov refleks) u momentu poroaja. Delovanje oksitocina na mlene
lezde uslovljeno je fizikim stimulusima tokom sisanja koji se nervnim vlaknima
prenose kroz kimenu modinu do srednjeg mozga a odatle do oksitocinskih neurona
hipotalamusa. Mehanizam delovanja oksitocina na mlene lezde je posredovan
membranskim receptorima na mioepitelijalnim elijama izazivajui kontrakcije miinih
vlakana koji istiskuju mleko iz alveola u duktuse i napolje preko bradavice. Pokazano je
takoe da oksitocin utie na materinsko ponaanje ivotinja posle poroaja a naroito za
vreme dojenja mladih.
Vazopresin se sintetie u neuronima supraoptikih i paraventrikularnih jedara ali
su elije koje ga sintetiu identifikovane i u suprahijazmatinom jedru i u nekim oblastim

77

van hipotalamusa. Aksoni vazopresinergikih neurona ne projektuju se samo u

neurohipofizu ve neki od njih ostvaruju veze sa fenestriranim kapilarima u medijani
eminens a neki se projektuju i u kimenu modinu. Kod ljudi vazopresin je oznaen kao
arginin-vazopresin, za razliku od onog prisutnog kod svinje na primer koji je oznaen kao
lizin-vazopresin. Do danas je vazopresin identifikovan samo kod sisara.
Sinteza

vazopresina

je

slina

sintezi

oksitocina,

zapoinje

sintezom

preprohormona, prepropresofizina koji je sagraen od 166 aminokiselina i koji sadri ne

samo signalnu sekvencu, vazopresin i neurofizin ve i jedan glukoprotein ija uloga do
danas nije poznata. Uloga neurofizina je rasvetljena otkriem da mutanti pacovi koji
imaju deformaciju na genu koji kodira vrlo visoko konzerviran region neurofizina II
spreava translaciju iRNK za vazopresin. Ovi pacovi pate od bolesti ekvivalentne
humanom obliku dijabetesa insipidusa.
Vazopresin ostvaruje svoje dejstvo preko specifinih receptora koji su pronaeni
na mnogim organima, bubrezima, hipofizi, krvnim sudovima, trombocitima, jetri,
gonadama i nekim tumorskim elijama. Do sada su identifikovane dve vrste
vazopresinergikih receptora VR1 koji se nalaze na veini tkiva i VR2 koji se nalaze na
bubrezima i preko kojih je regulisan proces reapsorpcije vode. Prenos informacija preko
prve grupe odvija se aktiviranjem fosfolipidnog sistema i formiranjem IP 3 kao
sekundarnog glasnika, a druge grupe preko adenilat ciklaznog sistema i cAMP-a kao
sekundarnog glasnika. Meutim najnoviji rezultati ukazuju da izgleda postoji znatno vie
subklasa ovih receptora (VR2). Receptori za vazopresin najveim delom su smeteni u
distalnim tubulima sabirnih cevica. Nakon formiranja kompleksa vazopresin-VR2 dolazi
do aktivacije adenilat ciklaze i produkcije cAMP-a koji aktivira specifinu protein

78

kinazu. Aktivirana protein kinaza utie na fosforilaciju tubulina koji se lepi za

mikrotubule. Oni se dalje ugrauju u apikalnu membranu bubrenih tubula gde formiraju
kanale za prolazak vode koji se odvija slobodnom difuzijom. U odsustvu vazopresina ne
dolazi do reapsorbcije vode iz bubrenih kanalia i izluuje se hipoosmotina mokraa.
Kada je koncentracija ovog hormona u plazmi visoka, na primer za vreme pojaanih
krvarenja ili nekih drugih uzroka koji izazivaju dehidrataciju, voda se u bubrezima
pojaano zadrava a izluuje se hiperosmotska mokraa. Regulacija sekrecije vazopresina
omoguena je volumenom krvi, aktivnou osmoreceptora u hipotalamusu osetljivih na
koncentraciju natrijuma i eera i koji se aktiviraju poveanom osmolarnou krvi.
Vazopresin utie na nivo krvnog pritiska delujui na volumen krvi. Kada se
volumen krvi povea, aktiviraju se receptori aortnog i karotidnog telaca, osetljivih na
pritisak, i alju impulse u modano stablo preko nerva vagusa i glosofaringijalnog nerva.
Ovi impulsi se odatle prenose do hipotalamusa i sekrecija vazopresina je inhibirana.
Sekrecija ACTH i TSH je regulisana vazopresinom koji do prednjeg renja
hipofize dospeva portalnim sistemom. On stimulie sekreciju ACTH podstiui delovanje
CRH. S druge strane izgleda da inhibira oslobaanje TRH.

79

TITNA (TITASTA) LEZDA - TIROIDNA (TIREOIDNA) LEZDA

(postoje razliita imena kojima se naziva ova lezda i koju moete da naete u literaturi.
Naziv je dobila zbog svog oblika koji potsea na tit koji se na grkom kae tyros. Prema
tome izgleda najpravilnije da se upotrebljava termin tiroidna lezda, kako se naziva i na
engleskom thyroid gland, ali ete u naim udbenicima najee nai naziv tireoidna
lezda!?)
Tireoidna lezda i njeni hormoni reguliu metablike procese u tkivima
podeavajui ih prema potrebama organizma. Glavna ciljna tkiva za tireoidne hormone su
skeletni miii, srani mii, jetra i bubrezi. Tireoidni hormoni uestvuju kao aktivatori
enzima u regulaciji prometa ugljenih hidrata i masti i neophodni su za rastenje, diferencijaciju i razvie kao i za maturaciju. U sluajevima hipofunkcije tireoideje kao i u
sluaju njene ekstirpacije u eksperimentalnim uslovima, dolazi do niza poremeaja u
organizmu kao na primer: smanjenje nivoa metabolizma i otpornosti prema hladnoi,
usporeno reagovanje na nadraaje, a kod ljudi ukoliko je tireoidna funkcija smanjena u
mladosti, dolazi do fizike i mentalne zaostalosti. Nasuprot tome, poveano luenje
tireoidnih hormona ima za posledicu poveanje prometa materija i proizvodnje toplote,
gubitak u teini, a kod ljudi i neurozu i tahikardiju.
Jo u XV i XVI veku anatomi su detaljno opisali tiroidnu lezdu i njenu ulogu u
razvoju karakteristinog oboljenja koje se manifestovalo poveanom guom guavou.
Fizioloka osnova ovog oboljenja i uloga tiroidne lezde u tome je otkrivena vekovima
kasnije sledei brojna otkria u hemiji. Francuski naunik Kurtua je otkrio jod 1811.
godine a engleski naunik Dejvi je pokazao 1813. da je jod element, ime je dobio1814.
(Gej-Lisak ), a posle toga je otkriveno da ovog elementa ima dosta u morskoj hrani i da
ishrana pacijenata sa guavou ovakvom hranom znaajno popravlja stanje. Sredinom
XIX veka je pokazano da se guavost javlja u krajevima gde nedostaje jod u vodi za pie.
Magnus-Levi (1895) je pokazao da suva ivotinjska tiroidea poveava intenzitet

80

metabolizma kod zdravog oveka i pretpostavljeno je da ova endokrina lezda sintetie

neke materije koje utiu na fizioloku aktivnost drugih organa. 1918. godine izolovana je
materija iz tiroideje i nazvana tiroksin, a takoe je pretpostavljena i njena strukturna
formula. Uskoro potom je pokazano da fizioloka aktivnost izazvana produktom tiroideje
nije samo posledica delovanja tiroksina ve da postoji i neka aktivna materija koja ima
manje jodida (Kendal). Gros i Pit-Rivers (1952) su izolovali iz lezde trijodtironin i
pokazali da je on aktivniji od tiroksina, a danas se pretpostavlja da je tiroksin zapravo
prekursor za trijodtironin koji je fizioloki aktivniji.
Tiroidna lezda se u toku embriogeneze razvija iz prednjeg dela creva, farinksa
drela i formira dva lobusa koji naleu na traheju. Lobusi su spojeni tkivom iste grae u
vidu mostia - istmusa. Tiroidna lezda je jedina meu endokrinim lezdama koja ima
vezikularnu strukturu. Tiroidno tkivo je sagraeno iz velikog broja mekova (folikula),
sagraenih od jednog sloja epitelijalnih prizmatinih elija, tirocita, koje okruuju
koloidnu masu u sredini. Vieslojni epitel nalazimo retko, ima ga na primer kod kornjaa.
Folikularne elije u jednom folikulu meusobno se razlikuju i predstavljaju individualne
metabolike jedinice. Folikuli su meusobno odvojeni krvnim sudovima i vezivnim
elementima. Folikularne elije sintetiu tiroglobulin koji se oslobaa u koloidni prostor
folikula egzocitozom i znaajan je u procesu jodinacije tirozina i sinteze tiroidnih
hormona. Mrea krvnih sudova i kapilara je veoma razvijena, ali oni nisu inervisani.
Tiroidno tkivo se ubraja meu tkiva najbolje snabdevena krvnim sudovima kod sisara.
Zid meka ini bazalna membrana uz koju se nalazi epitel, najee jednoslojan. Broj
mekova kod niih ivotinja je manji nego kod viih, a njihova veliina se kree od 20
do 600 . Kod nekih reptila nalazimo "dinovske mekove" (guter), a kod anura

81

mekovi su veliine 300 do 400 . Njihov oblik je razliit najee nepravilan. titna
lezda nekih sisarskih vrsta, ukljuujui oveka je bogato simpatiki inervisana. Izmeu
folikula smetene su elije koje oslobaaju histamin i serotonin i neke druge supstance
koje utiu na sekreciju tiroidnih hormona i poveavaju prokrvljenost lezde.

Tiroidni hormoni
Za sintezu tiroidnih hormona neophodan je jod. Od ukupne koliine ovog
elementa u organizmu 90-95% nalazi se u pomenutoj lezdi. Jod unesen hranom se
resorbuje iz tankog creva posle redukcije u jodide. Transportuje se putem krvi
posredstvom vie razliitih proteina. Ukupna koncentracija jodida u plazmi je 8-15
g/100ml dok onog vezanog za proteine ima 6-8 g/100 ml. Po dolasku u tiroidnu
lezdu jodidi se vezuju za tiroidne hormone putem serije metabolikih koraka: 1.
aktivan transport u elije folikula i oksidacija; 2. jodinacija tirozina unutar tireoglobulina
u T3 i T4. 3. proteoliza tiroglobulina uz otputanje slobodnih jodotirozina i jodotironina;
4. dejodinacija jodotirozina unutar tiroidnih folikularnih elija i oslobaanje jodida za
ponovnu upotrebu.
Tirocite zahvataju jodide iz cirkulacije kroz bazalnu membranu i transportuju u
eliju

posredstvom

Na/J

kotransportera,

nasuprot

elektrohemijskom

gradijentu

koncentracije. Jodidi se potom oksiduju pod uticajem peroksidaza u formu koja se

ugrauje u tirozin vezan za tiroglobulin. Na taj nain nastaju monojodtirozin (1 jod
vezan) i dijodtirozin (2 joda vezana) rezidue. Ove rezidue se potom kupluju u
tetrajodtironin (T4) i u manjoj koliini trijodtironin (T3). Ovo oksidativno kuplovanje
katalizuje peroksidaza, verovatno ona ista koja je odgovorna za konverziju joda. Postoje
dve teorije o procesu kuplovanja tiroksina i trijodtironina. Jedna pretpostavlja da do ovog

82

procesa dolazi dok su monojodtirozin i dijodtirozin vezani za tiroglobulin, a druga da se

najpre oni odvajaju od tiroglobulina, kupluju u trijodtironin i tiroksin i ponovo vezuju za
tiroglobulin i uvaju u koloidu dok se ne ukae potreba za njihovom sekrecijom.
Najnovija istraivanja idu u prilog prvoj hipotezi.
Tiroksin poveava metabolizam u svim elijama osim mozga, testisa, uterusa,
limfnih vorova i slezine. On negativno utie na metabolizam u adenohipofizi,
verovatno zbog negativnog delovanja na sintezu TSH. Poto poveava metabolozam,
tiroksin poveava proizvodnju toplote. Veliina kalorigenog delovanja tiroksina zavisi
od nivoa sekrecije kateholamina i od nivoa metabolizma pre tretiranja. Tireoidektomija
povlai za sobom postepeno smanjenje osnovnog energetskog prometa koji dostie
najnie vrednosti tek nekoliko dana posle operacije.
U toku dana iz tiroidne lezde se izluuje 80-100 g T3 i T4 a odnos u izluenoj
koncentraciji ova dva hormona je 1:10. Oba hormona se transportuju cirkulacijom i
dospevaju do efektornih tkiva ali fizioloku aktivnost ostvaruje trijodtironin ija ukupna
koliina nastaje 90% dejodinacijom tiroksina. Osloboeni jodidi iz titne lezde posle
sekrecije hormona jednim delom se izluuju putem urina a delom se vraaju u lezdu i
ponovo koriste. Oko treina izluenog tiroksina se metabolie u jetri i izbacuje iz
organizma fecesom. Poluivot T4 u plazmi je oko 6 do 7 dana, a T3 oko 1 dan.
Endotermni organizmi moraju sami da stvaraju sopstvenu energiju i to ine
posredstvom tiroidnih hormona koji stimuliu potronju kiseonika i stvaranje ATP-a u
mitohondrijama. ATP je neophodan za rad natrijumove pumpe koja se koristi za 40%
ukupne telesne energije. Tiroidni hormoni, dakle, uestvuju u aktivaciji enzimskih
sistema koji katalizuju oksidativne procese u mitohondrijama i ubrzavaju oksidacije u

83

ciklusu trikarbonskih kiselina. Pored toga oni poveavaju aktivnost razliitih enzima
tipa karbohidraza, amilaza, transferaza i drugih. Tiroksin ubrzava resorbciju glukoze u
crevima i njeno razlaganje u elijama. Tiroidni hormoni smanjuju koliinu glikogena
u jetri, poveavaju metabolizam masti i smanjuju koliinu masti u depoima kao i u
plazmi. Poznato je na primer da tiroksin smanjuje nivo holesterola u krvnoj plazmi.
Osim toga on ubrzava katabolizam proteina. Osobe kod kojih je poveana sekrecija
tireoidnih hormona su mrave (tirotoksina miopatija), dok su one sa hipofunkcijom
tireoideje gojazne. Vea doza tiroksina uneta u organizam eksperimentalne ivotinje
ubrzava katabolizam belanevina i dovode do negativnog bilansa azota, javlja se
kreatinurija, poveava se koliina mokrane kiseline i amonijaka u mokrai. Tiroksin je
neophodan za resorbciju vitamina B 12 kao i za sintezu vitamina A. Tiroksin deluje na
nervni sistem tako to poveava njegovu razdraljivost, smanjuje reakciono vreme i
neophodan je za mentalni razvoj oveka. Tiroksin deluje i na srce, poveavajui
frekvenciju. Kod ljudskog fetusa tiroidni hormoni majke veoma slabo prolaze placentu i
nisu neophodni za njegov razvoj do 10-11 nedelje trudnoe. U ovom periodu formira se
tiroidna lezda fetusa iji hormoni postaju esencijalni za dalju maturaciju i diferencijaciju
fetalnih tkiva posebno za razvoj mozga. U mozgu oni izazivaju stvaranje mijelina,
stimuliu sintezu proteina i razvoj aksona verovatno stimuliui specifian nervni faktor
rasta. Ovi hormoni su takoe neophodni za normalnu sintezu hormona rasta jer ovaj
hormon ne moe da ostvaruje svoje dejstvo u odsustvu tiroidnih hormona.
a) Mehanizam dejstva tiroidnih hormona
Mehanizam dejstva tiroidnih hormona je posredovan specifinim receptorima za
ove hormone koji su otkriveni u jedru i mitohondrijama jetre, miokarda, bubrega,

84

skeletnih miia i crevne mukoze. U novije vreme pokazano je prisustvo receptora za

tiroidne hormone koji su smeteni na plazma membrani ija aktivacija utie na rad
jonskih kanala, posebno Na-K-ATP-aznu pumpu to za posledicu ima poveano
preuzimanje amino kiselina i glukoze koji se koriste u poveanoj produkciji toplote
(kalorigenezi). Najvei afinitet za tiroidne hormone pokazuju receptori unutranje
membrane mitohondrija preko koga se indukuje sinteza specifinih enzima koji takoe
uestvuju u proizvodnji energije. U mitohondrijama mozga adultnih pacova kao i u
slezini i testisima receptorni proteini za ove hormone nisu naeni. Meutim u mozgu
novoroenih pacova, sve do 12 dana starosti receptori za tireoidne hormone postoje.
Unutarjedarni receptori su transkripcioni modulatori koji dovode do sinteze specifinih
proteina. Znaajna kategorija proteina sintetisanih na ovaj nain su receptori za
kateholamine na sranom miiu.
Gustina receptora u pojedinim tkivima nije ista, a njihova opta karakteristika
je da imaju veliki afinitet ali mali kapacitet za tiroidne hormone. Mehanizam ulaska
tireoidnih hormona u eliju nije jo poznat, difuzija ili nosaem-posredovan tarnsport.
Sigurno je, za sada, da hormoni ulaze u eliju u nevezanom obliku. Jedarni receptori za
tiroidne hormone su slini glukokortikoidnim, ali za razliku od njih ne poseduju protein
toplotnog oka te moe doi do interakcije receptora sa hromatinom i bez prisustva
tiroidnih hormona u jedru. Za razliku od glukokortikoidnih, tireoidni hormoni prolaze
membranu jedra u slobodnom, a ne u vezanom obliku. Pokazano je da T3 i T4 izazivaju
poveanu sintezu proteina u toku 5 sati. Ovaj proces u najveem broju sluajeva sledi
poveanu koncentraciju mRNK, koja dalje izaziva sintezu specifinih proteina. Uloga
ovih proteina je, kao to je pomenuto, viestruka. Oni mogu da izau iz elije i uestvuju

85

u regulaciji drugih tkiva, enzimi glukoneogeneze, respiratorni enzimi, ili mogu da budu
vezani za membrane elija (plazma membrane) kao na primer Na-K- ATP-aze ili
receptori za kateholamine. Aktivirajui NaK-ATP-azu oni aktiviraju transport
natrijumovih i kalijumovih jona kroz membranu. Povean transport ovih jona poveava
korienje ATP, kao i korienje znatne koliine kiseonika to predstavlja biohemijsku
osnovu metabolikog delovanja hormona. Naime natrijumova pumpa je bitna za
poetak promene (poveanja) aerobne respiracije u mitohondrijama i korienje ATP-a.
Kao odgovor na tiroidne hormone poveava se kapacitet mitohondrija za oksidativnu
fosforilaciju poveanjem broja i veliine krista mitohondrija miia i drugih efektornih
tkiva. Poveanje efekta kateholamina od strane tireoidnih hormona je rezultat
poveanog broja receptora za ove hormone. Osim nuklearnih ustanovljeno je i prisustvo
receptora u

citosolu i

na

unutranjoj mitohondrijalnoj membrani. Budui

da

mitohondrije sadre DNK i poseduju izvestan kapacitet za sintezu RNK i proteina,

otkrie receptornih mesta velikog afiniteta za T3 ukazuje na mogunost da tireoidni
hormoni mogu direktno da moduliu gensku ekspresiju u mitohondrijama. Poznato je
da je veina mitohondrijalnih proteina kodirana nuklearnim genima, sintetisana na
ribozomima, a potom transportovana u mitohondrije. Za sada znamo da se samo 10-12
proteina, podrazumevajui i hidrofobne peptide unutranje mitohondrijalne membrane,
sintetie u mitohondrijama. Veina ovih polipeptida su subjedinice enzima mitohondrija
ija sinteza, kako izgleda zavisi od prisustva subjedinica koja se sintetiu u citoplazmi.
injenica da T4 izaziva hiperplaziju i hipertrofiju populacije mitohondrija u veem
broju efektornih tkiva i da je za dobar deo produkata sinteze mitohondrija neophodno

86

uee subjedinica citoplazme ukazuje da se pomenuti

efekat T3

ostvaruje

koordinacijom genske ekspresije jedra i mitohondrija.

b) Regulacija tireoidne funkcije

Regulacija funkcije titne lezde u svim etapama, poev od koncentrovanja joda
u lezdi sve do oslobaanja hormona u cirkulaciju, kako je ve napred izloeno zavisi
od TSH iz adenohipofize, odnosno od TRH u hipotalamusu. Regulacija se odvija po
principu negativne povratne sprege, tj. povean nivo slobodnog tiroksina u cirkulaciji
supresivno deluje na funkciju adenohipofize i smanjuje luenje TSH. Suprotno tome
smanjenje koncentracije tiroksina u cirkulaciji deluje kao adekvatan stimulus na TSH i
podstie njegovo oslobaanje u krvotok. Elektrina stimulacija hipotalamusa ima za
posledicu poveano luenje TSH i odgovarajue efekte na luenje hormona. Prema
nekim istraivanjima izgleda da tireoidni hormoni (T4 i T3) u mehanizmu povratne
sprege deluju na obe komponente, adenohipofizu i hipotalamus. Pored "duge sprege
(velike petlje)" izmeu hormona u cirkulaciji i adenohipofize i hipotalamusa, postoji i
"kratka sprega (mala petlja)" na relaciji adenohipofiza-hipotalamus, tj poveana
koncentracija TSH u adenohipofizi deprimira sintezu TRH u hipotalamusu. Uz
humoralni put regulacije aktivnosti postoji i neuralni put koji je znaajan u uslovima
delovanja stresora ili niske i visoke temperature sredine. Neposredan efekat delovanja
nekih stresora kao na primer, imobilizacija, hemoragija, udisanje etra, amonijaka i
hloroforma izraen je u vidu depresije tireoidne aktivnosti, to je po nekim
tumaenjima posledica vazokontsrikcije u nivou tireoideje. Vazokonstrikcija dovodi do
smanjenja sinteze i sekrecije hormona. Niska temperatura sredine u duem trajanju

87

aktivira tireoidnu funkciju. Hronino delovanje drugih stresora takoe ima stimulativne
efekte i poveava intenzitet sinteze i luenja tireoidnih hormona. U neposrednim
reakcijama na delovanje stresora bitnu ulogu imaju adrenomedularni i adrenokortikalni
sistem.
c) Poremeaji u funkcionisanju titne lezde
Hiperfunkcija tiroidne lezde oznaava se kao tireotoksikoza i moe biti izazvana
pojavom tumora na lezdi. Najpoznatiji oblik ovakvog poremeaja je Graves-ova bolest
koja se karakterie pojavom guavosti, egzoftalmusom (iskolaenost onih jabuica),
dermopatijama i edemima na nogama. Uzrok ove bolesti je nepoznat iako postoje jake
indicije da predstavlja jedan oblik autoimunske bolesti, genetski determinisane koja se
mnogo ee javlja kod ena. Ostali simptomi tirotoksikoze su poveana temperatura
tela, tahikardija, tremor, znojenje, tromost nogu. Lei se primenom antitiroidnih lekova,
koji blokiraju peroksidazni sistem ili davanjem radioaktivnog joda da se popije koji
izaziva razaranje tiroidnog tkiva, ili hirurkim odstranjivanjem jednog ili oba lobusa.
Ukoliko se u potpunosti odstrani lezda mora da se konstatno i kontrolisano primenjuje
njihova egzogena substitucija.
Suprotan oblik bolesti poveane funkcije tiroidne lezde je hipotiroidizam koji
nastaje kao rezultat hipofiznih lezija esto izazavanih posebnim tumorima koji,
inhibirajui sintezu TSH, spreavaju stvaranje tiroidnih hormona. Kod starijih osoba
obolelih od hipotiroidizma javljaju se i otekline na licu i telu poznate kao miksedem.
Postoje i oblici kongenitalnog nedostatka tiroidnog tkiva koje izaziva brojne dramatine
posledice u organizmu (kretenizam, smanjen rast itd.). Nedostatak joda u hrani takoe
izaziva hipofunkciju lezde koja je poznata kao endemska guavost.

88

Paratiroidne lezde
Paratireoidne lezde ili epitelijalna telaca imaju samo kopneni kimenjaci.
Embrionalno one se razvijaju na raun epitela krnih kesa. To su parni organi i ima ih
obino dva para, a kod nekih vrsta kimenjaka moe ih biti i vie. Kod oveka i biljojeda
one su jasno izdvojene od titne lezde iako su postavljene uz samo tkivo ove lezde;
kod mesojeda one se nalaze u kapsuli titne lezde. Osnovna uloga paratiroidnih lezda
je u tome da odravaju odreeni nivo kalcijumovih jona u vanelijskoj tenosti tako to
poveavaju njegovu koncentraciju. Pored paratireoidnih lezda isto fizioloko dejstvo
ima i 1,25-dihidroksi vitamin D3, metabolit vitamina D3. Suprotnu ulogu ima (tireo)kalcitonin, hormon titne lezde ija je funkcija smanjenje koncentracije kalcijuma u
cirkulaciji. Paratireoidni hormon poveava nivo kalcijuma u plazmi tako to mobilie
kalcijum iz kostiju i poveava izluivanje fosfata preko bubrega, dok tireokalcitonin
podstie deponovanje kalcijuma u kostima i resorpciju iz creva.
Kalcijum je esencijalan za mnoge fizioloke procese, rast kostiju, proces
hemostaze, odravanje membranskih potencijala, replikaciju elije, procese sekrecije i
kontraktilne procese, a poseban znaaj ima kao sekundarni glasnik u posredovanju
hormonskih signala. Kod odraslih ljudi ukupna koliina kalcijuma u telesnim tenostima
(cirkulacija i ekstracelularno) je oko 4-5,2 mg/dl. Oko polovine cirkuliue koliine
kalcijuma je u slobodnoj formi, a ostatak je vezan za albumine plazme. Ova koncentracija
remeti se poremeajima u sastavu proteina plazme, posebno promenama koncentracije
albumina plazme, poremeajima acido-bazne ravnotee. Najvei izvor kalcijuma u
organizmu su kosti (oko 1 kg), zatim meka tkiva, a na kraju ekstracelularne tenosti.

89

Histoloka graa paratireoidnih lezda je relativno jednostavna. Spoljanja

kapsula koja se oslanja na tireoideu predstavlja vezivni omota, koji alje prema
unutranjosti vaskulizirajue konektive koji granie lobuse. U paratireidnim lezdama
razlikujemo dva tipa elija: mnogobrojne male elije sa svetlom citoplazmom (glavne
- chief elije) koje lue paratireoidni hormon i velike elije sa granuliranom
citoplazmom, ija uloga jo nije poznata. Njih ima znatno manje nego onih prvih i
karakteristino je to to sadre veliki broj mitohondrija.
a) Hormon paratireoidnih lezda
1. Parathormon
Iz

paratireoidnih

lezda

raznih vrsta

ivotinja

izolovan

je polipeptid

sastavljen od 84 aminokiseline molekulske teine 9,3kD. Poluivot ovog hormona u

cirkulaciji je 18 minuta. Njegova sinteza zapoinje velikim prekursorom preproparathormonom sagraenog od 115 aminokiseline, koji je zapravo prvi produkat RNK
izazvan procesima translacije na ribozomima u paratiroidnoj lezdi. Ova "pre" sekvenca
od 25 AK omoguava transport u lumen endoplazmatinog retikuluma gde se, u roku od
nekoliko sekundi, odvaja od proparthormona, koji je sagraen od 90 amino rezidua.
Dvadeset minuta nakon nastanka pro-PTH dolazi do Goldi kompleksa gde se
magacionira u vezikule i pretvara u aktivnu formu hormona odvajanjem ostatka od 25
aminokiselina. Hormon se u sekretornim granulama uva do poetka sekrecije.
Sekrecija

zapoinje

stimulusom

koji

izaziva

hipokalcemija,

smanjenje

koncentracije kalcijumovih jona u plazmi. Hipokalcemija stimulie i sintezu PTH u

glavnim elijama. Glavne elije paratiroideje imaju kalcijumske receptore sa velikim
ekstracelularnim amino krajem. U hiperkalceminim uslovima dolazi do vezivanja Ca ++

90

za receptore, a aktivacije ovog receptora dovodi do poveanja koncentracije IP3 i DAG

koji daljim prenosom signala aktiviraju PKC (protein kinaza C) koja za rezultat ima
inhibiciju sinteze PTH.
Parathormon je neophodan za ivot. Posle paratireoidektomije dolazi do
smanjenja koliine kalcijuma u krvnoj plazmi. Kao posledica toga javlja se nervnomiina prenadraenost koja se zavrava hipokalceminim tetanusom. U poslednjoj fazi
javlja se spazam miia naroito u ekstremitetima i larinksu. Laringospazam je
najee uzrok asfiksiji. Uporedo sa smanjenjem nivoa kalcijuma u plazmi se
poveava koliina fosfata. Kod pacova posle paratireoidektomije smrt nastupa za 6 do 10
asova, ukoliko se ivotinje odravaju na reimu ishrane siromanom u kalcijumu.
Ubrizgavanje parathormona popravlja stanje ivotinje, a unoenje kalcijuma i vea
koliina

vitamina D, moe da odri nivo

kalcijuma

dovoljan da sauva

eksperimentalnu ivotinju u ivotu. Unoenje parathormona u organizam dovodi do

hiperkalcemije, hipofosfatemije, hiperkalcinurije, deminiralizacije kostiju i pojave
kamenia u bubrezima.
Fizioloka uloga parathormona usmerena je na nekoliko organa. Pre svega deluje
na kosti gde nakon njegovog dejstva dolazi do oslobaanja kalcijuma ortofosfata,
magnezijuma, hidroprolina i osteokalcina koji ine znatan deo proteina kostiju sa velikim
afinitetom za kalcijum. Ovo fizioloko dejstvo je pre svega usmereno na osteoblaste, koje
potom stimuliu osteoklaste. Osteoblaste sintetiu osteokalcin, protein za koji se vezuje
kalcijum fosfat u obliku kristala. Oslobaanje kalcijuma izazivaju osteoklaste koje
sintetiu materije (hiluronska kiselina, fosfataze) koje rastvaraju kalcijum-fosfat.
Parathormon takoe indirektno favorizuje apsorpciju kalcijuma iz gastrointestinalnog

91

trakta delujui na metabolizam vitamina D3. Naime u mitohondrijama proksimalnih

tubula bubrega stimulie hidroksilaciju 25-OH vitamina D u 1,25-OH vitamin D.
Parathormon stimulie ekskreciju fosfata u bubrezima i inhibira reapsorbciju bikarbonata,
to izaziva metaboliku acidozu to opet favorizuje jonizaciju kalcijuma oslobaanjem od
proteina plazme.
Poremeaji

izluivanju

parathormona

mogu

da

budu

primarni

hiperparatiroidizam koji nastaje pojavom tumora na lezdi ili naslednim poremeajima a

manifestuje se hiperkalcemijom koja ukljuuje mentalnu konfuziju, glavobolje, bubrene
probleme itd. Sekundarni hiperparatiroidizam je povezan sa avitaminozom, odnosno
nedostatkom vitamina D to izaziva smanjenje reapsorpcije kalcijuma iz creva, a kao
posledica toga dolazi do poveanog luenja parathormona. Nedostatak parathormona
izaziva hipoparatiroidizam koji se manifestuje hipokalcemijom praenom poremeajima
u centralnom nervnom sistemu ukljuujui psihotina stanja. Periferni efekti su tetanija,
laringospazam, degenerativne promene na zubima, katarakta itd.

b) Hormon tiroidne lezde

1. Kalcitonin
Kod kopnenih kimenjaka koji ne pripadaju grupi sisara izvor ovog faktora su
ultimobranhijalna tela, jedan par lezda koje embrionalno vode poreklo od branhijalnog
luka. Kod sisara ova telaca su inkorporisana u tireoidno tkivo gde je ultimobranhijalno
tkivo rasuto oko folikula i nazvano parafolikularnim elijama. Ove elije koje se jo
nazivaju svetlim elijama ili C elijama, izvor su tireokalcitonina kod sisara. C elije
pripadaju difuznom neuroendokrinom sistemu i sintetiu i izluuju brojne regulatorne

92

peptide kao to su kalcitonin, somatostatin, serotonin, peptid srodan kalcitoninu,

katakalcin, tireoliberin. etiri frakcije izolovane iz tireoidnog ekstrakta imaju isti efekat
u pogledu sniavanja koliine kalcijuma u cirkulaciji. One su oznaene kao alfa, beta,
gama i teta tireokalcitonin. Isti hormon izolovan kod pacova, majmuna i oveka
imunoloki se razlikuje od onog koji je izolovan iz lezde svinjeta. Prekursor za
kalcitonin je prohormon od 136 amino kiselina a aktivna forma ovog hormona ima 32
amino kiseline. Interesantno je da gen koji kodira kalcitonin nije naen samo u
specifinim elijama tiroideje ve i u mozgu gde kodira slian molekul kalcitoninu koji
se naziva CGRP (citonin-gene-related peptide) koji funkcionie kao neurotransmiter u
peptidergikim neuronima kolokalizovan sa acetilholinom. Kada je nivo kalcijuma u
plazmi nizak oslobaanje kalcitonina iz lezde je malo, ali kada on poraste dolaze do
intenzivnog izluivanja ovog hormona. Postoje pokazatelji da njegovo izluivanje
podstiu i gastrointestinalni hormoni, holecistokinin, gastrin. Poluivot kalcitonina u
plazmi je manje od 15 minuta i on se uglavnom izluuje preko bubrega.
Fizioloka uloga kalcitonina vezana je za odravanje skeleta tokom "kalcijumskog
stresa" kao to su rast, trudnoa i laktacija. Glavna uloga ovog hormona je smanjenje
koncentracije kalcijumovih jona u plazmi koji se ostvaruje na 2 naina: blokiranjem
delovanja PTH na mobilizaciju kalcijuma iz kostiju i stimulisanje ekskrecije
kalcijuma putem bubrega. Kalcitonin deluje direktno na osteoklaste gde vezivanjem za
svoje receptore aktivira dva puta transdukcije signala: posredstvom AC i cAMP-a i
posredstvom PLC i IP3 i DAG-a. Kalcitonin inhibira aktivnost osteoklasta i tako redukuje
resorpciju kostiju. Inhibicija aktivnosti osteoklasta dovodi do smanjenja resorbcije
kalcijuma iz kostiju. U menopauzi i prilikom kastracije dolazi do resorbcije kostiju to

93

dovodi do post-menopauzalne osteoporoze. U literaturi postoje podaci o uticaju estradiola

na oslobaanje kalcitonina i regulaciju kalcijumske homeostaze. Naime pokazano je da se
stimulatorni efekat kalcijuma na C elije tiroidne lezde ispoljava samo u prisustvu
estrogena a da je redukovan u uslovima nedostatka enskih polnih hormona. Kod ljudi je
pokazano da se kalcitoninske rezerve progresivno smanjuju sa starou kod oba pola. U
bubrezima kalcitonin izaziva blagu kalciurezu i natriurezu. a smanjuje intenzitet
ekskrecije magnezijuma.
Kalcitonin ima veliki znaaj kod "nesisarskih vrsta", naroito morskih koljoriba
koje ive u sredini i hrane se hranom bogatom kalcijumom. Kalcitonin lososa je 10 puta
potentniji od humanog.
Tumori na tiroidnoj lezdi mogu da izazovu hiperkalcitonemiju. Pored toga
povean nivo ovog hormona zabeleen je kod pacijenata sa hepatitisom i pankreatitisom.

c) Derivat vitamina D3
1. 1,25-dihidroksi vitamin D3
Vitamini se obino ne klasifikuju kao hormoni nego kao organski sastojci hrane
koji su neophodni za zdrav ivot. Ovaj vitamin je zapravo predstavljen sa dve forme
steroidima slinim materijama koje se nazivaju ergokalciferol (vit D2) i holekalciferol (vit
D3) koje spreavaju nastanak rahitisa kod dece (bolest severnih krajeva).
Aktivna forma vitamina D je 1-alfa, 25-dihidroksivitamin D3. Sinteza ovog
metabolita zapoinje dejstvom suneve svetlosti na prekursor holesterola u koi i to
njenom gornjem sloju epidermisu, 7-dehidroholesterol koji se konvertuje u provitamin D,
koji se dalje pretvara u holekalciferol (Vitamin D3). U dubljem sloju koe, dermisu

94

holekalciferol se vezuje za specifian protein koji ga prevodi u cirkulaciju (u cirkulaciji

se vezuje za proteine plazme to je vano jer su oni nerastvorljivi u vodenom rastvoru)
putem koje dolazi do jetre gde se transformie u 25-hidroksivitamin D3. Ovaj metabolit
dalje odlazi do bubrega gde se pretvara u aktivnu formu 1-alfa-(OH)2 D3. Ovaj proces je
regulisan aktivnou enzima 1-alfa-hidroksilaze koji stimulie parathormon. Ovaj enzim
je takoe stimulisan niskom koncentracijom fosfata. Aktivna forma vitamina D potom
ulazi u cirkulaciju i utie na stimulaciju resorpcije kalcijuma iz kostiju, apsorpciju
kalcijuma iz creva i njegovu reapsorpciju u bubrenim tubulima. Takoe stimulie
ekskreciju fosfata iz bubrega. Nastala hiperkalcemija inhibira dalje oslobaanje
parathormona to zaustavlja stvaranje aktivne forme vitamina D.
Mehanizam delovanja vitamina D odvija se preko receptora koji pripadaju
jedarnim receptorima koji aktiviraju transkripcione i translacione procese koji za
posledicu imaju sintezu specifinih proteina. Meu njima znaajno mesto zauzima
osteokalcin, vaan protein kostiju.
Fizioloki efekti vitamina D ostvaruju se na razliitim ciljnim tkivima: kostima
gde stimulie resorpciju kalcijuma iz njih i stimulie sintezu osteokalcina; crevima gde
stimulie resorpciju kalcijuma aktivnim transportom i poveava sintezu kalcijumvezujueg proteina koji transportuje kalcijum iz elija mukoze u serozne elije creva;
bubrezima gde poveava resorbciju ovog jona a podstie i izluivanje fosfata; miiima
gde podstie influks kalcijuma i sintezu ATP-a to stimulie kontraktilne procese.

95

NADBUBRENE LEZDE

Adrenalni steroidi hormoni kore nadbubrega

Nadbubrene lezde veine vertebrata sagraene su od dva tkiva razliitog
porekla koja sintetiu dve grupe strukturalno i funkcionalno sasvim razliitih hormona.
Meutim, bez obzira na to, hormoni i adrenalnog steroidogenog tkiva kore
(kortikosteroidi) i hromafinog tkiva - medule (kateholamini) imaju vanu ulogu u
odgovoru organizma na stres.
Jo je 1815 godine naunik Mekel (Meckel) opisao morfologiju lezda, 1846.
god. Eker (Ecker) njenu detaljnu histoloku grau, a 1854. god. Keliker (Klliker)
funkcionalno opisao ova dva dela. Adison (Addison) je 1855. utvrdio specifine
patoloke promene koje nastaju u sluaju disfunkcije nadbubrenih lezda pa je po njemu
ovaj poremeaj i dobio ime, Adisonova bolest. Tek poetkom dvadesetog veka usledila
su istraivanja koja su pokazala fizioloku ulogu hormona nadbubrenih lezda. Bauman
je pokazao da ivotinje kojima su odstranjene nadbubrene lezde due ive ako im se
daje da piju fizioloki rastvor (1927). Takoe je otkriveno da je izluivanje natrijuma i
hlorida intenzivnije u uslovima poremeene funkcije nadbubrenih lezda. Do 1945.
godine je oko dvadeset fizioloki neaktivnih i est aktivnih hormona identifikovano meu
kojima sa najveom aktivnou 11-dehidrokortikosteron, kortikosteron, kortizol. 1951. je
ustanovljeno da se kortizol iz nadbubrenih lezdi izluuje pod uticajem ACTH, a 1955.
je ovaj hormon izolovan iz hipofize. Iako je jo 1940-tih sugerisano da postoji odvojena
regulacija sekrecije glukokortikoida i mineralokortikoida to je potvreno tek 1960 kada je
definisan renin-angiotenzin sistem i njegova uloga u kontroli sekrecije aldosterona. Na
osnovu pomenutih i mnogobrojnih drugih istraivanja utvrena je uloga glukokortikoida i
mineralokortikoida u regulaciji metabolizma ugljenih hidrata i odravanju ravnotee
natrijuma u organizmu sisara i drugih vertebrata.

96

Nadbubrene lezde imaju svi kimenjaci, meutim, interrenalno i hromafino

tkivo nisu kod svih sistematskih kategorija postavljeni jedno uz drugo u telu, niti su
skoncentrisani na ogranienom prostoru. Kod ciklostoma i veine riba interrenalni i
hromafini deo odvojeni su, dok kod ajkula adrenokortikalno tkivo formira kompaktnu
masu izmeu bubrega a hromafino tkivo je mnogo ire rasporeeno sa unutranje strane
bubrega. Kod raa pak interenalno tkivo formira nekoliko kompaktnih lezdi. Kod
vodozemaca interenalno i hromafino tkivo su obino povezani i lee u obliku ostrvaca na
unutranjoj povrini bubrega. Kod vodozemaca (Rana pipens) formiraju uoblienu masu
na unutranjoj strani bubrega. Kod gmizavaca interenalno i hromafino tkivo su u jo
bliem kontaktu i formiraju manje, kompaktnije grupacije. Kod ptica nadbubreno tkivo
ini jedna lezda sastavljena od adrenokortikalnog tkiva u kome je difuzno rasporeeno
hromafino tkivo.
Adrenalno tkivo sisara predstavljeno je u obliku parnih lezdi smetenih u blizini
bubrega ili naleu na njega. U centru lezdi nalazi se sr koju sainjava hromafino tkivo,
a obavija ga kortikalno tkivo. Nadbubrene lezde sisara su uglavnom postavljene u
masnom tkivu, i to prema gornjim, odnosno prednjim polovima. Kao to je pomenuto,
lezde ine dva sistema razliitog porekla, grae i fizioloke uloge. Jedan deo se nalazi na
periferiji lezda i naziva se kora, korteks ili interrenalni sistem a sintetie steroidne
hormone. Drugi deo ini centralni, medularni deo, sr, hromafini ili adrenalni sistem koji
lui kateholamine. Kortikalni deo embrionalno nastaje na raun mezodermalnog epitela
celoma, odakle postaju i seksualni organi. Sr nastaje iz materije iz koje se formiraju
simpatike ganglije, sagraena je iz hromafinih elija koje su nazvane po tome to se
intenzivno boje hromnim jedinjenjima.

97

a) Hormoni kore nadbubrenih lezda

Na histolokom preparatu nadbubrenih lezda sisara razlikujemo u korteksu tri
zone i to: glomerularnu, fascikularnu i retikularnu. Glomerularna zona nalazi se
periferno i sagraena je iz elija grupisanih u lobuse. Fascikularna zona nadovezuje se
na glomerularnu i sagraena je iz veih elija grupisanih u snopove. Retikularna
zona nadovezuje se na fascikularnu prema sri. Nadbubrena lezda bogata je lipidima,
meu kojima najznaajnije mesto zauzima holesterol. Osim toga u korteksu se nalaze i
neutralne masti, lecitini i dr. Kora nadbubrenih lezda bogata je i vitaminom C. Zona
glomerulosa koja sintetie mineralokortikoide ima elije koje su u obliku stuba sa
sferinim jedrom i glatkom povrinom osim na delovima u kojima dolazi do sekrecije
hormona. elije zone fascikulate se velike elije sa centralno postavljenim nukleusom.
elije zone retikularis sintetiu androgene u malim koliinama, zaokrugljene su sa
centralno postavljenim jedrom. Sve elije imaju brojne lipidne kapsule, lizozome,
mitohondrije.
1. Glukokortikoidi
Sinteza hormona kore: Pregnenolon se formira iz holesterola koji nastaje iz LDL
(low density lipoprotein) koji u eliju ulazi iz krvi, ranije se mislilo da se najvea koliina
holesterola sintetie u lezdi. Apolipoprotein se vezuje za receptore na povrini
adrenalnih elija gde se pod uticajem ACTH stimulie ulazak holesterola u eliju.
Mehanizam delovanja glukokortiokida zapoinje njihovim prolaskom u slobodnoj
formi kroz plazma-membranu, ulaskom u citoplazmu gde se vezuju za specifine
receptore sa visokim afinitetom gradei kompleks hormon-receptor. Svi citoplazmatski
proteinski receptori koji vezuju liposolubilne hormone imaju neke zajednike

98

karakteristike: poseduju DNK-vezujui domen. U odsustvu hormona ovi receptori su

vezani za aperone, kakav je protein toplotnog oka (heat shock protein HSP 90),
inhibitorni protein koji blokira DNK domen i ini ga neaktivnim. Kada se ligand vee za
receptor ovaj inhibitorni protein disosuje, odvaja se, omoguava translokaciju kompleksa
hormon-receptor u jedro gde DNK vezujui domen reaguje sa regulatornim sekvencama
unutar DNK. Na taj nain regulie transkripciju specifinih gena i sintezu specifinih
proteina. Hormoni koji deluju na ovaj nain mogu da stimuliu ili inhibiraju sintezu
specifinih proteina. Efekti izazvani na ovaj nain mogu da traju satima ili danima.
Glukokortikoidni receptori su dobro opisani: predstavljaju proteine, sa jednim
mestom vezivanja za steroide po molekulu i jednim DNK vezujuim mestom. Svaki
molekul receptora vezuje 2 molekula hormona i u takvom obliku prelazi u jedro gde se
vezuje za genetski materijal, hromatin. Posle vezivanja dolazi do transkripcije
specifinog gena i do sinteze mRNK kodirane po njemu. Na ribozomima RNK izaziva
translaciju i sintezu proteina. Mesto vezivanja kompleksa hormon-receptor na DNK su
nehistonski proteini. Jedna od dve receptorske subjedinice se vezuje za hromatin, a druga
disosuje i reaguje direktno sa DNK. Ne zna se da li ova disosovana komponenta
prepoznaje specifinu nukleotidnu sekvencu, ili se ona jednostavno vezuje za najbliu
sekvencu, do koje je prva subjedinica dovela imajui visoku preciznost vezivanja za
akceptorno mesto na nehistonskom proteinu. Iako je prethodno opisan
dejstva glukokortikoidnih

hormona

mehanizam

preko citoplazmatinih receptora odgovoran za

veinu fiziolokih efekata ovih hormona, neki drugi efekti kao to je povratna regulacija
sekrecije formiranog ACTH moe da se odvija putem drugih mehanizama. Poto se
inhibicija sekrecije ACTH deava za svega nekoliko minuta

posle

dodavanja

99

glukokortikoida, jasno je da to nije rezultat proteinske sinteze. Verovatno da se ovaj

mehanizam odvija preko menjanja sekretorskih osobina plazma membrane.
Fizioloka uloga: Glukokortikoidi poveavaju katabolizam proteina u miiima
i poveavaju procese glukogeneze i neoglukogeneze u jetri. Poveavaju aktivnost
glikozo-6-fosfataza i poveavaju koncentraciju eera u krvi. Ispoljavaju antiinsulinski
efekat i pogoravaju stanje kod dijabetiara. Kod nekih vrsta ivotinja glukokortikoidi i
ACTH poveavaju sekreciju eludanog soka i pepsina, a pored toga menjaju
otpornost eludane mukoze na iritirajue delovanje eludanog soka. Kod ivotinja
tretiranih veim dozama kortikosterona ili kortizona konstatuje se ulceracija eluca.
Glukokortikoidi smanjuju

broj eozinofilnih

belih krvnih zrnaca u cirkulaciji,

poveavajui njihovo razaranje u slezini i pluima. Promena eozinofila uzimana je

kao indikator za promene luenja ACTH (adrenokortikotropnog hormona). Ona meutim
nije realni indikator navedenih promena jer i neki stresovi dovode do eozinopenije i to
u odsustvu nadbubrenih lezda. Glukokortikoidi smanjuju broj bazofilnih, a poveavaju
broj neutrofilnih leukocita u cirkulaciji. Oni smanjuju broj limfocita kao i veliinu
limfnih vorova i timusa. To je posledica inhibitornog delovanja na mitotsku aktivnost
limfocita i poveanje njihove razgradnje.
Kontrola adrenalne funkcije odvija se aktivnou sistema hipotalamus (CRH)
hipofiza (ACTH) kora nadbubrega (glukokortikoidi), koji funkcionie po poznatom
principu negativne povratne sprege sa snanom vertikalnom hijerarhijom. U osboanju
ACTH znaajnu ulogu ima i hormon vazopresin, naroito u stresnim situacijama.
2. Mineralokortikoidi

100

Fizioloka uloga i mehanizam dejstva mineralokortikoida se razlikuje od

glukokortikoida. Adrenalektomija ili nedovoljno luenje mineralokortikoida povlai za
sobom natriuriju i dok se koliina natrijuma u plazmi smanjuje, kalijuma se poveava.
Zbog pojaanog izbacivanja vode zapremina telesnih tenosti se smanjuje to utie na
visinu krvnog pritiska i poremeaj sranog rada. Ukoliko je promena vea, utoliko bre
nastupa fatalni

ok.

Navedene promene se mogu ublaiti

ivot

produiti

poveanjem koliine soli u hrani i vodi za pie. Poznata su tri steroida koja uestvuju u
regulaciji

metabolizma

elektrolita

vode

organizmu:

aldosteron,

dezoksikortikosteron i kortikosteron. Od njih je fizioloki najaktivniji aldosteron, dok

kortikosteron ima kako mineralokortikoidni, tako i glukokortikoidni efekat. Aldosteron i
drugi steroidi sa mineralokortikoidnim delovanjem poveavaju reapsorpciju natrijuma
iz primarne mokrae, znoja, pljuvake i eludanog soka. Oni deluju na bubreg,
uglavnom na distalne tubule i sabirne kanalie. Aldosteron takoe poveava reapsorpciju
hlora iz bubrenih tubula, to je sekundarna pojava zbog poveane reasorpcije
natrijuma. Ovako poveanje koliine natrijuma i hlora u vanelijskoj tenosti povlai
za sobom poveanje koliine same tenosti i krvne plazme. Aldosteron deluje na
srce, poveavajui minutni volumen. U krvnim sudovima deluje tako to poveava otpor
toka krvi. Kao posledica toga poveava se krvni pritisak. Brojni eksperimentalni rezultati
su pokazali da je delovanje aldosterona nedovoljno za renalni odgovor na poveanje
volumena elijskih tenosti.
Pretpostavlja se da aldosteron stimulie aktivni transport natrijuma tako to
stimulie sintezu specifinih proteina koji

aktiviraju Na+ i K+ kanale na apikalnoj

membrani bubrenih tubula, utiu na aktivnost natrijum-kalijum-ATP-aze i poveavaju

101

broj ATP molekula u eliji koji su neophodni kao izvor energije koja se troi u aktivnom
transportu natrijuma. Najverovatnije je da aldosteron deluje na svim pomenutim nivoima.
Eksperimentalni rezultati snano podravaju teoriju da je i za pasivni ulazak jona
natrijuma kroz apikalnu membranu i za aktivno preuzimanje natrijuma kroz bazolateralnu
seroznu membranu neophodna indukcija aktivnosti enzima koji reguliu metabolike
procese. Rezultati takoe pokazuju da su efekti aldosterona u korelaciji sa promenama u
lipidnim membranskim komponentama to sugerie put prenosa signala u sluaju
delovanja ovog hormona.
Sekrecija aldosterona iz zone glomeruloze je u bazalnim fiziolokim uslovima
regulisano posredstvom angiotenzina-II, a u uslovima stresa kada se koncentracija ACTH
u cirkulaciji znaajno povea i ovaj hormon podstie njegovu sintezu i sekreciju.
Angiotenzin-II je oktapeptid koji, pod uticajem renina poreklom iz bubrega, nastaje iz
dekapeptida angiotenzina-I konverzijom prekursora betaglobulina-angiotenzinogena koji
se sintetie u jetri. Renin se oslobaa iz specifinih jukstaglomerulanih elija bubrega.
Stimulus za njegovo oslobaanje je hipovolemija (smanjenje volumena krvi) ili
poveanje osmotskog pritiska krvi. Aferentne arteriole reaguju na promenu pritiska u
renalnim krvnim arteriolama. Smanjenje pritiska u njima dovodi do poveanja broja
granula u jukstaglomerularnim elijama koje predstavljaju izvor renina. Postoje
eksperimentalni dokazi da su jukstaglomerularne elije aferentnih arteriola zapravo
modifikovane miine elije koje funkcioniu kao baroreceptori bubrega. Drugi put
oslobaanja renina regulisan je simpatikom inrevacijom posredstvom kateholamina kao
neurotransmitera.

102

Kinini (bradikinin), peptidni hormoni koji se sintetiu u bubregu pod uticajem

kalikreina, preko prostaglandina utiu na oslobaanje renina. Naime eksperimentalno je
pokazano se aktivacija prorenina, prekursora renina, poveava uz prisustvo kalikreina.
Pokazano je da postoje najmanje dva tipa receptora za angiotenzin II AT1 i AT2
Kardiovaskularni efekti, delovanje angiotenzina II na srce tahikardija, povean pritisak,
poveanje apsorpcije vode (polidipsija) i kontrakcija miia krvnih sudova su
posredovani AT1 receptorima. Uloga AT2 receptora jo nije objanjena. Brojni sekundarni
glasnici su izgleda odgovorni za prenos signala u delovanju angiotenzina II: PC
fosfatidilholin, AA- Arahidonska kiselina, LysPC lizofosfatidilholin, LO
lipooksigenaza, CO ciklooksigenaza, HETE hidroksi-eikostratetreonska kiselina,
TXA2 tromboksani, PGs prostaglandini.
Mehanizam delovanja mineralokortikoida - Aldosteron stimulie sintezu
informacione RNK u elijskim jedrima i deluje na nivou transkripcije. Informaciona
RNK stimulie sintezu proteina u ribozomima i to verovatno onih enzima koji su
neophodni za oksidovanje supstrata i oslobaanje energije koja se nagomilava u
obliku ATP molekula, aktivaciju jonskih kanala itd. Ova energija je neophodna za
aktivni transport natrijuma u intersticijalnoj tenosti.
b) Poremeaji u funkciji nadbubrenih lezdi
Poremeaji u luenju hormona kore nadbubrenih lezdi moe da nastane usled
kongenitalnog defekta u razvoju ovih lezda koji izazivaju razliite poremeaje.
Hiperprodukcija hormona kore moe da nstane usled razvoja adrenokortikalnog
karcinoma ili adenoma (Kuingov sindrom), ili kao primarni aldosteronizam koji ima za
posledicu poveano luenje aldosterona (Konov sindrom). Hipofunkcija lezde najee

103

nastaje kao sekundarna posledica poremeaja u regulatornim mehanizmima koji utiu na

luenje hormona kore.

Atrijalni natriuretiki faktor

Otkriven je atrijski natriuretiki faktor (atriopeptin 28 A.K. prekursor 126
A.K.), hormon koji se sintetie u atrijumu srca kao odgovor na istezanje miokarda
pretkomora. Ovaj hormon deluje antagonistiki aldosteronu, stimulie diurezu i
natriurezu putem razliitih fiziolokih puteva:
1. inhibira produkciju aldosterona
2. inhibira oslobaanje renina
3. inhibira sekreciju vazopresina iz neurohipofize, kao i njegovo delovanje na
bubrene tubule
4. relaksira krvne sudove (verovatno antagonistiki sa vazokonstriktornim dejstvom
angiotenzina II)

104

Sr nadbubrenih ezda
Sr nadbubrenih lezda predstavlja simpatiku gangliju iji su postganglijski
neuroni izgubili svoje aksone i postali sekretorne elije. Na histolokom preparatu sri
vide se cilindrine elije koje prema apikalnim delovima sadre zrnca-granule, koje
predstavljaju intracelularnu formu hormona sri. Ove elije se vrlo intenzivno boje
hromnim bojama te se nazivaju hromafine elije. Sr nadbubrene lezde sintetie
kateholamine, dopamin, noradrenalin i adrenalin. Ovi hormoni nisu samo nadbubrenog
porekla, na zavrecima postganglijskih vlakana SNS-a oslobaa se noradrenalin a u CNSu, pored noradrenergikih neurona nalazimo i dopaminergike i adrenergike.
a) Kateholamini - hormona sri
Polazni materijal za sintezu kateholamina u sri nadbubrenih lezda je tirozin,
koji je derivat fenilalanina. Oksidacija fenilalanina i sinteza tirozina vri se u jetri.
Sledea etapa u sintezi je oksidacija tirozina i sinteza njegovog hidroksilnog derivata dihidroksi-fenilalanin (DOPA), koji zatim dekarboksilacijom prelazi u dopamin.
Dopamin ve ima izvesno fizioloko dejstvo, slino ostalim kateholaminima. Betahidroksilacijom dopamina postaje noradrenalin, a metilacijom noradrenalina postaje
adrenalin. Prema tome, dopamin je direktni prekursor noradrenalina, a ovaj se moe
smatrati prekursorom adrenalina. Prva faza sinteze vri se u citoplazmi hromafinih
elija, a betahidroksilacija dopamina i metilacija noradrenalina vri se u granulama tih
elija. Konstatovano je da granule sadre znatne koliine ATP i da se ova koliina
smanjuje u svim okolnostima u kojima dolazi do poveanog pranjenja hromafinog
tkiva. Sinteza kateholamina u hromafinim elijama se poveava ukoliko se u
eksperimentu primeni ATP i magnezijum, a s druge strane, primena rezerpina inhibira

105

proces. Kateholamini se u cirkulaciji brzo metaboliu i prelaze najveim delom u vanilmandelinu kiselinu. U mokrai se pored nje nalaze slobodni ili vezani metanefrin i
normetanefrin. Izluuje se i izvesna koliina adrenalina i noradrenalina. U tkivima se
kateholamini brzo inaktiviraju vezujui se sa sumpornom i glukuronskom kiselinom,
zatim oksidativnom dezaminacijom pomou monoamino oksidaze (MAO) i metilacijom
pomou enzima katehol-O-metiltransferaze (COMT).
Fizioloki efekti kateholamina su veoma raznovrsni. Noradrenalin i u manjoj meri
adrenalin, deluju na razne organe na isti nain kao simpatika (adrenergika) inervacija
tih organa. Oni poveavaju promet materija, obezbeuju glikogenolizu u jetri i
popreno-prugastim miiima, poveavaju koncentraciju slobodnih masnih kiselina u
plazmi. Noradrenalin i adrenalin deluju na izolovano srce, poveavajui snagu i brzinu
kontrakcija. Oni poveavaju nadraljivost sranog miia, dovodei do ekstrasistole i
aritmije. Adrenalin dovodi do irenja krvnih sudova u popreno-prugastim miiima, dok
noradrenalin izaziva vazokonstrikciju u svim organima. Pod uticajem adrenalina dolazi
do

preraspodele

krvi u organizmu. Iz unutranjih organa

(oblast

inrevacije

splanhnikusa) i sa perifernih organa krv prelazi u poprenoprugaste miie i centralni

krvotok u kome dolazi do vazodilatacije. Dakle, vazokonstrikcija kao posledica
delovanja adrenalina nastaje samo u perifernim tkivima (koa) i unutranjim organima,
dok poprenoprugaste miie koji ine najveu masu tela ona ne zahvata. Noradrenalin
dovodi do opte vazokonstrikcije; pored toga on inhibitorno deluje na aktivnost
gastrointestinalnog trakta. Hipertenzija izazvana noradrenalinom due se odrava od
hipertenzije

izazvane

adrenalinom.

Adrenalin

izaziva

dilataciju

bronhijalne

muskulature, pa se primenjuje kod bronhijalne astme. On izaziva kontrakciju glatke

106

muskulature uterusa gravidne enke. Adrenalin izaziva i irenje zenica, a takav efekat
pokazuje i noradrenalin. Adrenalin odlae nastupanje zamora i poveava radnu
sposobnost. Delovanje adrenalina na glikogenolitike procese je, znatno vee od
delovanja noradrenalina na te procese. Adrenalin aktivira fosforilaze u jetri i
poprenoprugastim miiima i znatno poveava koliinu eera u krvi. On isto tako
poveava koncentraciju mlene kiseline u krvi. Glikogen jetre se najpre smanjuje a
zatim raste. Noradrenalin i adrenalin imaju isti uticaj na slobodne masne kiseline, a
slina je i njihova kalorigena aktivnost. U pogledu delovanja oba kateholamina na
metabolike procese konstatovano je da ono zavisi od prisustva tiroksina i hormona kore
nadbubrenih lezda.
Mehanizam delovanja kateholamina se odvija posredstvom membranskih
receptora koji mogu da se svrstaju u dve kategorije: beta-adrenergiki i alfa-adrenergiki.
Unutar ove dve kategorije postoji vie klasa receptora, beta-1, beta-2, beta-3, alfa-1, alfa2. Noradrenalin i adrenalin su karakteristini po obrnutom efektu koji ostvaruju na
efektornim elijama zahvaljujui vezivanju za alfa ili beta- adrenergike receptorie.
Alfa receptori deluju preko aktiviranja jonskih kanala i stimulisanja ulaska jona u
eliju, posebno Ca, dok beta-receptori su povezani sa aktiviranjem adenilat-ciklaze i
formiranjem c-AMP-a. Pored toga svaki od ovih receptora ima podklase kao alfa1 i
alfa2. Alfa1 kontrolie tok Ca jona, a alfa2 inhibira sintezu c-AMP-a. Delovanje
adrenalina na elije jetre gde izaziva glikogenolizu odvija se preko alfa1-receptora
uzrokujui poveanje koncentracije Ca u eliji preko inozitol-trifosfata IP3 kao
sekundarnog

glasnika

koji

ga

mobilie

iz

elijskih

depoa,

najverovatnije

endoplazmatikog retikuluma. Poveana koncentracija kalcijuma stimulie aktivnost

107

fosforilaze kinaze, glukogen sintezu i glukoneogenezu to sve vodi nastanku glukoze i

poveanju njene koncentracije u krvi. Efekat adrenalina preko alfa2 -receptora odvija se
inhibiranjem adenilciklaze uz uee GTP-a.

108

Polne lezde
Najkomplikovaniji endokrini sistem vertebrata jeste reproduktivni sistem. Iako je
polna diferenciranost jedinke genetski determinisana prisustvom Y hromozoma, razvoj
primitivnih gonada u pravcu ovarijuma ili testisa zavisi od prisustva hormona. Poto se
razviju gonade one dalje, svojim produktima,

utiu na razvoj seksualnog fenotipa,

mukog ili enskog. ak i razvoj mozga u enski ili muki tip zavisi od ranog uticaja
polnih hormona. Mozak, sa signalima koji stiu iz razliitih njegovih delova, utie na
funkcionisanje hipotalamo-hipofizno-gonadanog sistema na taj nain to omoguava da
polne lezde u jednom trenutku (pubertet) ponu da proizvode gamete. I najzad, ukupno
reproduktivno ponaanje organizma zavisi i od ranog i kasnog uticaja gonadalnih steroida
na mozak.
Nediferencirane gonade sagraene su od kortikalnog i medularnog dela. U
mukim polnim organima u daljem razvoju preovlauje medularni deo, a u enskim
kortikalni. Najnovija hipoteza koja objanjava uzrok usmeravanja razvoja primordijalnih
gonada u pravcu mukih ili enskih polnih lezda pretpostavlja da se primordijalne lezde
razvijaju u pravcu enskih gonada sem ukoliko nije prisutan tzv. SRY gen (sex-related
gen) lokalizovan na kratkom kraku Y hromozoma, a koji uslovljava produkciju TDF
faktora (testis determiniui faktor). TDF je glavni okida seksualne diferencijacije. Kada
se u enske embrione mia koji nose dva X hromozoma ubrizga fragment Y hromozoma
koji sadri SRY gen, oni izrastu kao mujaci sa razvijenim testisima koji pokazuju
karakteristino muko seksualno ponaanje.
Primitivne gonade i mukog i enskog embriona su identine grae, imaju tri
komponente primordijalne germinativne elije, mezenhimske elije i epitelijalni

109

omota. Od primordijalnih elija, koje su vrste grae nastaju semeni kanalii, a od

epitelijalnih elija Sertolijeve elije. Lejdigove elije se razvijaju od intertubularnih
elemenata semenih kanalia i predstavljaju izvor mukih polnih hormona koji se u njima
sintetiu. U primitivnim ovarijumima celomski epitelijum prolazi kroz intenzivnu
proliferaciju, a primordijalne elije se premetaju u unutranjost i formiraju ovarijume u
kojima se neke od ovih elija razvijaju u primordijalne folikule (oko 16. nedelje trudnoe
kod ena).
Ovarijumi enske polne lezde
Reproduktivni sistem enke, za razliku od mujaka, pokazuje cikline promene
aktivnosti, koje se mogu smatrati kao periodina priprema za oploenje i bremenitost.
Kod primata ciklus se naziva menstrualnim ciklusom, ija je spoljna manifestacija
izraena uterusnim i vaginalnim promenama praenim hemoragijom (odlivom). enski
ciklus traje oko 28 dana u proseku sa individualnim razlikama od nekoliko dana. Ciklus
zavisi od neurosekretornih hormona hipotalamusa, kao i od gonadotropnih hormona
adenohipofize, pre svega FSH. Ovarijumi koji ostaju bez uticaja gonadotropnih
hormona, ne razvijaju se i ostaju neaktivni. Ovarijalni ciklus kod enki ostalih sisara
traje razliito, kod pacova, na primer, traje 21 dan.
enski reproduktivni sistem sainjavaju ovarijumi, jajovodi, uterus i vagina. U
ovarijumima se sintetiu enski polni hormoni, estrogeni i progesteron koji
omoguavaju sazrevanje jajne elije. U ovarijumima se nalazi veliki broj primordijalnih
folikula od kojih nekoliko (6-12) poinje da raste i razvija se pod uticajem FSH. Za
vreme ovog procesa granulozne elije ovarijuma izluuju mukoznu materiju koja obavija
folikule. Iako u poetku vie primordijalnih folikula poinje da raste, u sekundarni zreo

110

folikul se obino razvije samo jedan od njih. U toku razvoja folikul prolazi kroz vie
razliitih faza da bi, na kraju, nagradio zreo folikul koji se naziva Grafov folikul. U toku
ciklusa izabrana primarna oocita koja se nalazi u folikulu prolazi kroz mejotiku deobu
i iz nje nastaje sekundarna oocita. Prva mejotika deoba se deava kratko vreme pre
izbacivanja jajeta u osteum tube, poetni deo jajovoda, a druga mejotika deoba
neposredno posle.

Sam proces ovulacije, odnosno izbacivanja jajeta, koji nastaje

kontrakcijom folikula odvija najverovatnije pod uticajem visoke koncentracije LH. U

toku druge mejotike deobe oocita se zadrava u metafazi ukoliko nije oploena
spermatozoidom. Ako je jajna elija oploena proces se nastavlja i oocita sa haploidnim
brojem hromozoma se spaja sa spermatozoidom koji takoe ima haploidni broj
hromozoma formirajui zigot.
U toku folikularne faze, odnosno ciklusa razvoja folikula, u preovulatornom
periodu koncentracija cirkuliueg FSH je visoka. Potom raste koncentracija estrogena i
inhibina koji se sintetiu u ovarijumima. Svi oni inhibiraju sekreciju FSH i LH. Jo
neobjanjenim mehanizmom odreena koncentracija estrogena aktivira neurotransmitere
koji izgleda utiu na gonadotropne elije adenohipofize koje postaju osetljive na GnRH.
Zreo Grafov folikul sintetie vie progesterona nego estrogena, koji zajedno sa GnRH
utiu na snanu produkciju i sekreciju LH. LH izaziva pucanje folikula i oslobaanje
jajne elije. Folikul se posle ovulacije razvija u uto telo koje sintetie progesteron, a ova
faza ciklusa se naziva lutealna faza.
Cikline promene se javljaju i u uterusu. Pod uticajem poveane koncentracije
estrogena u cirkulaciji debljina endometrijuma uterusa se u toku ciklusa poveava i
dostie najvee vrednosti (3-5 mm) pred ovulaciju. Pod uticajem progesterona ija se

111

sekrecija poveava u toku lutealne faze jednostavna tubularna graa uterusa pretvara se u
vrstu materiju sa lezdanim prostorima koji sadre znaajan sekretorni materijal
spreman da primi oploeno jaje. Ukoliko ne doe do inplantacije zigota limfociti se
nagomilavaju u endometrijumu i on se razara usled nedostatka hormona janika.
Ukoliko doe do oploenja jajeta i nastanka zigota on prolazi kroz kanal uterusa,
u toku dva dana, za koje vreme se brzo deli mitotikim deobama i u obliku morule ulazi u
uterus.
Menstrualni ciklus prate i vaginalne cikline promene, koje se karakteriu
debljinom epitelijuma i oblikom i graom elija koje ga grade. Vaginalne promene su
daleko izraenije kod ivotinja, dok su kod ena neznatne.

Mehanizam dejstva enskih polnih hormona

Opte usvojen mehanizam dejstva gonadotropnih hormona je u osnovi isti kao
delovanje ACTH na kortikosteroidogenezu. Naime odgovarajui receptori se nalaze na
plazma membrani, produkuje se c-AMP pod uticajem adenil-ciklaze. Pored FSH i LH
receptora ovarijalne elije takoe sadre receptore za prostaglandine i kateholamine
preko kojih moe da se ostvaruje slian uticaj kao i preko FSH i LH. Nastali c-AMP
aktivira protein-kinazu, a ona utie na promene u bonom lancu holesterola to poveava
sintezu estradiola i progesterona.
Estrogeni receptori pripadaju genskoj superfamiliji zavisnih transkripcionih
faktora, koje jo ine receptori za progesteron, androgene, glukokortikoide,
mineralokortikoide, kao i receptori za tireoidne hormone, retinoinu kiselinu, vitamin D.
Ove receptore odlikuje prisustvo varijabilnog N-terminalnog regiona, kratkog

112

konzerviranog centralnog regiona, bogatog ostacima cisteina, i relativno dobro

konzerviranog C-terminalnog domena.
Neke detaljnije karakteristike estrogenih receptora - (Humani receptor za
estrogene kloniran je 1986. godine. Sadri 595 AK i moe da se, na osnovu funkcije i
evolutivne konzerviranosti, podeli na 6 regiona, oznaenih od A do F. C-terminalni
domen gradi 293 AK i on obuhvata regione E i F. U njemu je smeten tzv. hidrofobni
dep, mesto vezivanja hormona, ali je pored toga, ovaj domen bitan za interakcije sa
proteinima toplotnog oka, dimerizaciju i transaktivaciju. U centralnom delu receptornog
proteina smeten je DNK vezujui domen, koji obuhvata C region i sadri
visokokonzervirani niz od 66 AK, sa dosta cisteinskih ostataka. Pokazano je da se u
ovom regionu nalaze dve cink-prst strukture, u kojima su atomi Zn tetrahedralno
koordinisani sa po 4 Cys ostatka. Svaka petlja sadri po 12-13 AK, dok se izmeu njih
nalazi 15-17 AK. Upravo te dve strukture su mesta preko kojih estrogeni receptor stupa u
interakciju sa DNK. Za specifinost te interakcije odgovorne su 3 AK sa terminalnog
kraja prvog prsta. U C regionu se takoe nalazi i manji hidrofobni fragment odgovoran za
asocijaciju sa proteinom toplotnog oka. N-terminalni domen, koji obuhvata A i B region,
moe imati modulatorni efekat na transaktivaciju, ali je on slabije okarakterisan. Opisana
su dva domena koji uestvuju u aktivaciji transkripcije: AF-1, lociran na N kraju (A-B
region), koji ispoljava elijsku i promotorsku specifinost, i AF-2, na C-terminusu
receptora. U mnogim elijama je za punu transkripcionu aktivnost neophodna
funkcionalna interakcija izmeu ova dva domena, mada oni mogu funkcionisati i
nezavisno. Postoje sluajevi u kojima se steroid slobodan receptor moe vezati za DNK,
kada je transaktivacija najverovatnije posredovana AF-1 domenom, dok AF-2 moe

113

regulisati transkripciju samo ako je za receptor vezan ligand. Poreenje struktura mijih
ER i ER pokazuje da postoji 97% homologije u aminokiselinskom sastavu DNK
vezujueg domena i 60% homologije u ligand vezujuem regionu, pri emu je AF2
mesto, odgovorno za dimerizaciju i aktivaciju transkripcije, identino u obe forme.

114

ENDOKRINI PANKREAS
Pankreas oveka razvija se u toku pete nedelje trudnoe od dva divertikuluma
duodenuma. Pankreas je lezda sa dvojakom funkcijom egzokrinom i endokrinom.
Endokrini pankreas ine Langerhansova ostrvca u kojima

se

sintetiu dva

glavna hormona, polipeptidne grae, koji reguliu metabolizam ugljenih hidrata. Jedan je
insulin a drugi glukagon. Insulin smanjuje koncentraciju eera u krvi i obezbeuje
transport glukoze kroz elijsku membranu. On je po svojim efefktima jedini hormon koji
ima hipoglikemijsko dejstvo. Glukagon ima suprotan, hiperglikemijski efekat i zajedno sa
drugim brojnim faktorima uestvuje u metabolizmu eera.
Langerhansova ostrvca su graena od posebnih elija koje se razlikuju po
grai i karakteristinom bojenju. Poev od Brokmanovih elija otkrivenih kod, riba pa
do endokrinog pankreasa sisara izgleda da su elijski oblici endokrinog pankreasa isti
kod svih kimenjaka. Langerhansova ostrvca su najmnogobrojnija u glavenom i repnom
delu pankreasa sisara i ine oko 2% njegovog tkiva. Endokrino tkivo pankreasa bogato je
prokrvljeno, kao to je to sluaj i u celom gastrointestinalnom traktu.
Upotrebom specijalnih boja identifikovano je nekoliko tipova elija u endokrinom
pankreasu: dominantne po broju, (nazivaju se i A elije) i (B elije), zatim u znatno
manjem broju, (D elije), C elije i F elije. Beta elije su najmnogobrojnije i
zauzimaju 70% do 80% endokrinog pankreasa u kojima se sintetie insulin i novoopisani
amilin. elija ima oko 15% do 20% i u njima se sintetie glukagon. Najzastuljenije su
na periferiji ostrvaca. Endokrini pankreas vodozemaca i ptica bogatiji je elijama od
pankreasa sisara. Kod ptica postoje posebna ostrvca koja sadre samo elije. U
elijama nastaje somatostatin koji ima 14 aminokiselina i 1 disulfidni most. Iako znamo

115

da se ovaj hormon primarno sintetie u hipotalamusu i delta elijama pankreasa ima ga i

u specijalnim elijama razbacanim po gastrointestinalnom traktu. U F elijama pankreasa
nastaje hormon pankreasni polipeptid (PP) koji je sagraen od 36 amino kiselina, a
osnovna funkcija mu je da stimulie sekreciju HCl i pepsina u eludcu. Naroito
intenzivno se lui posle proteinskog obroka.

Insulin
Insulin je polipeptid. Sagraen je od 2 subjedinice: A (21 amino kiselina) i B (30
amino kiselina), meusobno povezanih disulfidnim vezama.
Insulin nastaje iz prohormona koji se naziva proinsulin (9kDa). Proinsulin je
prekursor insulina sagraen od jednog lanca od 21 aminokiseline (A lanac) i drugog
od 30 amino kiselina (B lanac), izmeu kojih je kao dodatak umetnut C lanac. A i B
lanac su meusobno povezani sa dva disulfidna mosta. Na oba kraja C lanca nalaze se
po 2 bazne aminokiseline (Lyz i Arg) koje predstavljaju mesto prepoznavanja signala
koji dovodi do pretvaranja proinsulina u insulin. Proinsulin, kao i drugi hormoni
peptidne strukture nastaje iz preproinsulina koji na N-zavretku ima viak od 23
aminokiseline. Ovaj produkat nastaje u granuliranom endoplazmatinom retikulumu i
migrira u granule Goldi kompleksa. U toku migracije gubi pomenuti nascentni protein i
pretvara se u proinsulin. Jo dok je nascentni protein vezan ili posle njegovog odvajanja
formiraju se disulfidne veze i protein se ugrauje u granule. Pretvaranje proinsulina u
insulin javlja se u Goldi komplesu i beta granulama. Neophodni enzimi za ovaj proces
su proteaze a zatim karboksipeptidaze koje imaju zadatak da uklone aminokiseline koje
ograniavaju C-lanac.

116

Primarna struktura insulina je evolutivno dobro ouvana. Insulin izolovan iz

pankreasa svinjeta, kita i psa je struktuno identian. Onaj, pak, poreklom od ovce,
konja i goveeta razlikuje se. Interesantno je da je iz pankreasa pacova izolovano dve
vrste insulina koji se meusobno razlikuju samo u lizinu i metioninu, iz sastava lanca.
Kod riba je konstatovano prisustvo vie razliitih molekula insulina koji se unekoliko
meusobno razlikuju kako u tako i u lancu. Meutim, pored izvesne razlike u
strukturi molekula, insulin poreklom iz pankreasa razliitih ivotinja pokazuje istu
fizioloku aktivnost.
Sinteza i sekrecija insulina stimulisana je glukozom koja podstie B elije da
preuzimaju jone kalcijuma, koji dalje aktiviraju kontraktilne mehanizme i mikrotubule
koji sprovode granule sa proinsulinom do membrane elije gde se procesom egzocitoze
oslobaaju. Oslobaanje insulina, kao odgovor na rast koncentracije glukoze u
cirkulaciji, je dvofazan. Prvo se oslobaa ona koliina insulina koja je pakovana u
granulama i ova faza traje manje od minuta, a potom se oslobaa jo insulina iz granula
ali i novosintetisani hormon. I mnoge druge materije, osim glukoze, mogu da stimuliu
oslobaanje insulina, drugi ugljeni hidrati, masne kiseline, ketoni, neki gastrointestinalni
hormoni ali je fizioloki znaaj ovakvog oslobaanja neznatan. Oslobaanje insulina
takoe moe biti stimulisano aktivnou nervnog sistema i neurotransmitera. Pokazano je
da acetilholin moe da stimulie oslobaanje insulina, a adrenalin kada deluje preko beta
receptora, stimulie njegovo oslobaanje a kada deluje preko alfa receptora inhibira
sekreciju insulina iz beta elija pankreasa.
Mehanizam delovanja insulina

117

Postoje jasni dokazi da insulin reaguje sa receptorima na spoljanjoj

membrani velikog broja elija. Najvea koncentracija ovih receptora je prisutna u jetri,
miiima, masnom tkivu i limfocitima, to je u saglasnosti sa fiziolokim efektom koji
ovaj hormon ima u tim tkivima. Izgleda da je insulinski receptor kod veine organizama
sline strukture, sagraen od 4 subjedinice meusobno kovalentno povezane disulfidnim
vezama u receptorni kompleks m.t. 350 kDa. Dve subjedinice oznaene su kao alfa, a
dve kao beta. Alfa subjedinice nalaze se ekstracelularno a beta delom prolaze kroz
membranu a delom se nalaze intracelularno. Kada se insulin vee za receptorska mesta
alfa subjedinice, signal se, na odreeni nain, prenosi na beta subjedinicu koja se najpre
autofosforilie a potom aktivira sopstvenu tirozin kinazu posle ega dolazi do niza
kaskadnih procesa - unutarelijskih fosforilacija i defosforilacija, ime se ostvaruje
fizioloki efekat hormona. Veza izmeu insulinskog receptora i kaskade procesa
fosforilacije je najverovatnije specifini protein IRS-1 (insulinski receptorski substrat).
Autofosforilacija insulinskog receptora odvija se posredstvom reakcija koje zavise od
prisustva magnezijumovih jona i ATP-a. One obezbeuju transport glukoze u eliju
procesom olakane difuzije posredstvom glukoznih transportera. Glukozni transporteri se
razlikuju od elije do elije po strukturi i jonskoj zavisnosti.
Za kompleks insulin-receptor je karakteristino da se, posle prenosa signala
putem aktivacije samog receptora i unutarelijskih substrata, uvlai u eliju procesom
endocitoze. Ovaj proces naziva se internalizacija receptorskog kompleksa. U eliji se
hormon odvaja od receptora i razgrauje, a receptor se reciklira i najveim delom ponovo
ugrauje u membranu. Smatra se da se na ovaj nain odrava koncentracija receptora na

118

povrini elije i regulie dejstvo hormona, odnosno obezbeuje down regulacija

receptora.
Kljuni faktor koji odrava nivo glikemije je sposobnost alfa i beta elija
pankreasa da detektuju glukozu u krvi i u zavisnosti od toga da li je ona smanjena ili
poveana izluuju glukagon ili insulin. Ovi mehanizmi ne mogu da funkcioniu bez
prisustva specifinog membranskog glut 2 proteina koji obezbeuje transport glukoze.
Sve elije poseduju bar jednu transportersku izoformu ija funkcija moe biti regulisana
razliitim faktorima kakvi su na primer nutritivni faktori. Fizioloki najvaniji aspekt
transporta glukoze odigrava se u miinim elijama i elijama masnog tkiva, koji
intenzivira ulazak glukoze u elije za 20 do 40 puta bez neophodne sinteze proteina u
toku 10 do 20 minuta.
Prva saznanja o delovanju insulina su pokazala da on: 1. poveava promet
glukoze; 2. smanjuje koncentraciju glukoze u krvi; 3. poveava rezerve glikogena u
tkivima. Danas je poznato da insulin pre svega poveava transport glukoze kroz
membrane elija u veini tkiva, a naroito u popreno prugastim miiima, masnom
tkivu i nekim glatkim miiima (uterus). Kada se koncentracija glukoze u elijama
povea i dostigne nivo iznad onog u vanelijskoj tenosti, prenoenje glukoze prestaje.
Meutim, u elijama se vri fosforilacija glukoze i ne ostaje gotovo nita slobodne
glukoze, to omoguava prenoenje novih koliina u elije.
Ulazak glukoze u elije jetre pod uticajem insulina odvija se posredstvom Glut 2
transportera. U hepatocitima se se glukoza fosforilie pod uticajem glukokinaza u
glukozo-6-fosfataze a potom moe da se ukljui u put formiranja glikogena (glikogeneza)
ili se moe transformisati putem glikolize u piruvinsku kiselinu. Alternativni put

119

transformacije glukoze koji se deava u nekim elijama (steroidogene elije nadbubrenih

lezda) je direktni oksidativni put u kome nastaju pentoze koje predstavljaju osnovne
komponente nukleinskih kiselina i nukleotida. Ovaj biohemijski put takoe omoguava
nastanak NADPH2 koji je vaan za mnoge reduktivne biosintetike procese kao to su
sinteza masnih kiselina i steroidnih hormona.
Oko 90% deponovane glukoze je u mastima. Masne elije su zbog toga jedno od
glavnih ciljnih tkiva za insulin gde on stimmulie sintezu enzima lipoproteinske lipaze. U
nedostatku insulina u cirkulaciji se nagomilavaju lipoproteini. Insulin takoe deluje
suprotno od glukagona koji utie na nastanak ketonskih tela, acetona, beta-hidroksibuterne kiseline, koje predstavljaju energetski izvor za funkcionisanje miia i mozga za
vreme produenog gladovanja. Znai u nedostatku insulina ketoni se produkuju iz lipida.
Ketonska tela inhibiraju oksidaciju glukoze i masnih kisleina to utie na to da elije
koriste ketonska tela kao izvor energije.
Na metabolizam belanevina insulin utie u manjoj meri time to poveava
transport belanevina kroz elijske membrane miinih elija, a vie deluje indirektno
preko metabolizma ugljenih hidrata tako to, poveavajui metabolizam ugljenih hidrata,
insulin utie na racionalno korienje proteina. Insulin smanjuje katabolizam proteina u
tkivima i na taj nain favorizuje rastenje to potpomae dejstvo hormona rasta. Kod
hipofizektomisanih i pankreatektomisanih ivotinja zaustavlja se rastenje. Pojedinano
primenjen hormon rasta ili insulin samo neznatno popravljaju stanje operisanih ivotinja,
dok tretiranje jednim i drugim hormonom zajedno u potpunosti popravlja stanje i
izaziva normalno rastenje eksperimentalnih ivotinja. Insulin poveava tranport fosfata i
kalijuma u elije. Smatra se da on favorizuje transport fosfata na taj nain to se u

120

elijama stvara vea koliina glukozofosfata, ime se smanjuje koncentracija fosfatnih

jona u elijama, a to povoljno deluje na transport fosfata u elije.
Glavno mesto degradacije insulina je jetra a potom bubreg. Inaktivacija insulina
vri se pod dejstvom enzima koji se nazivaju optim imenom "insulinaze". Oni deluju
na disulfidne veze i tako nastaju dva nepovezana lanca amino kiselina koji su fizioloki
neaktivni.

Glukagon
Glukagon je polipeptid, sagraen od jednog linearnog lanca koji sadri 29
amino kiselina. Nastaje iz preproglukagona (179 amino kiselina). Deo ovog molekula
koji se naziva glukogonu slian polippetid (GRPP glucagon-related polypeptide) se
magacionira u granulama zajedno sa glukagonom i oslobaa zajedno sa njim. Ovaj
hormon se takoe nalazi i u gastrointestinalnom traktu. Postoje podaci o razlikama u
sekvenci amino kiselina u lancu glukagona, koji varira od vrste do vrste. Poznato je
isto tako da glukagon goveeg porekla izaziva stvaranje antitela u organizmu zeca.
Sekrecija ovog hormona stimulisana je manjenjem koncentracije glukoze i
porastom koncentracije amino kiselina u plazmi, a inhibirana kada se glikemija povea ili
poraste koncentracija ketonskih tela i masnih kiselina. Insulin inhibira sekreciju
glukagona verovatno parakrinim delovanjem izmeu i elija. Smatra se da pankreasni
somatostatin moe da ima ulogu u ovoj regulaciji jer postoje podaci o njegovoj
inhibitornoj ulozi na oba pankreasna hormona. U cirkulaciji glukagon se transportuje u
slobodnoj formi i ne vezuje za proteine plazme zbog ega mu je poluivot oko 5 minuta.
Razgrauje se u bubrezima i jetri.

121

Glukagon deluje prvenstveno na hepatocite gde aktivira odreene biohemijske

procese koji za rezultat imaju poveanje koncentracije glukoze u krvi. Ovaj hormon
deluje preko aktivacije adenilat-ciklaze i izaziva produkciju c-AMP-a, znai prethodno
mora da se vee za odgovarajui membranski receptor, koji jo uvek nije u potpunosti
opisan. Glukagon izaziva glikogenolizu u jetri i zbog toga dolazi i do poveanja
koncentracije glikoze u krvi. Meutim, glikogenolitiko delovanje glukagona razlikuje se
od delovanja adrenalina jer se radi o lokalnom delovanju samo na elije jetre, dok
adrenalin deluje i na ostala tkiva, a naroito popreno prugaste miie. Glukagon ima i
kalorigeno dejstvo ali koje se odvija samo u prisustvu tiroksina i adrenokortikalnih
hormona. Glukagon ima pozitivno inotropno dejstvo na srce, pri emu ne poveava
nadraljivost sranog miia.
Pankreasni hormoni, glukagon i insulin, imaju glavnu ulogu u regulaciji
koncentraciji eera u krvi. Visok nivo glukoze u krvi, kao i visok nivo glukagona i/ili
gastrointestinalnog hormona (GIP) koji signaliziraju uzimanje hrane stimuliu beta elije
Langerhansovih ostrvaca da lue insulin, koji stimulie preuzimanje eera iz krvi u
najvei broj elija u organizmu. U suprotnom, kada se smanjuje koncentracija glukoze u
krvi aktivira se sekrecija glukagona iz elija koji deluje, kao to smo videli, na jetru gde
aktivirajui glikogenolizu obezbeuje oslobaanje glukoze u cirkulaciju.
Mnoga dejstva hormona rasta su antagonistika onim koje obezbeuje insulin.
Insulin se izluuje kao odgovor na poveanje koncentracije eera u krvi odmah nakon
obroka, a hormon rasta se izluuje nekoliko sati posle obroka ili produene fizike
aktivnosti kao odgovor na insulinom izazvanu hipoglikemiju. Hormon rasta izaziva
lipolizu i obezbeeuje preuzimanje masnih kiselina od strane miinih elija gde se

122

koriste kao izvor energije, a takoe obezbeuje preuzimanje masnih kiselina od strane
hepatocita gde se koriste za sintezu ketonskih tela. Hormon rasta izaziva opte smanjenje
preuzimanja glukoze od strane razliitih tkiva sa izuzetkom nervnog sistema to za
posledicu ima poveanje glikemije, a ono pak izaziva poveano izluivanje insulina.

123

FIZIOLOKA ULOGA HORMONA NELEZDANOG POREKLA

Hormoni gastrointestinalnog trakta

Hormone gastrointestinalnog trakta sainjava grupa hemijski aktivnih materija
koja se sintetie i izluuje iz elija koje ulaze u sastav ovog sistema. Jo uvek nisu svi u
poptpunosti okarakterisani i opisani, ali se zna da je njihova glavna fizioloka aktivnost
da obezbede varenje i kretanje hrane du gastrointestinalnog trakta. Oni su uglavnom
peptidne strukture i etiri od njih spadaju u prave endokrine hormone: holecistokinin,
gastrin, gastrointestinalni inhibitorni peptid (GIP) i sekretin koji je ujedno, kao to je
ve pomenuto prvi hormon koji je uopte otkriven.
Hormoni organa za varenje se sintetiu u specifinim elijama koje su
rasporeene du celog sistema sainjavajui difuzni endokrini sistem. Kao i u sluaju
pankreasnih elija esto se endokrine elije organa za varenje oznaavaju prema hormonu
koji sintetiu: G elija (sintetiu gastrin), S elije (sintetiu sekretin), D elije (sintetiu
somatostatin), K elije (sintetiu GIP) i I elije (sintetiu holecistokinin). Ovi hormoni se
takoe povremeno svrstavaju, u odnosu na svoju struktruru, na dve grupe, familiju
peptida slinih sekretinu (sekretin, glukagon, VIP, i GIP) i familiju hormona slinih
gastrinu (gastrin i holecistokinin).
1) Gastrin
Gastrin se sintetie u antrumu i dvanaestopalanom crevu i izluuje u cirkulaciju
u obliku dve forme, G17 (mali hormon) i G34 (veliki hormon). Njegova osnovna uloga je
da stimulie oslobaanje HCl iz parijetalnih elija eluca i da regulie rast gastrine
mukoze. Osloboena HCl pod uticajem gastrina podstie sekreciju pepsinogena i
sekretina. Izluivanje gastrina je stimulisano uglavnom hranom, odnosno istezanjem

124

eluca i u manjoj meri peptidima, kafom, alkoholom, dok eer poreklom iz hrane ne
stimulie izluivanje gastrina. Takoe ga oslobaa aktivacija autonomnog nervnog
sistema i gastrin oslobaajui peptid (GRP).
2) Holecistokinin
Holecistokinin je kod ljudi prisutan u obliku oktapeptida mada je pokazano da
kod nekih vrsta (svinja) moe da bude i znatno vei. Sintetie se prvenstveno iz elija
duodenuma, odnosno proksimalnog dela tankog creva. Interesantno je da je
holecistokinin naen i u mozgu, posebno u frontalnom korteksu, hipotalamusu,
hipokampusu i amigdalama. Sekrecija holecistokinina je stimulisana odreenim amino
kiselinama, posebno triptofanom i fenilalaninom, mastima i slobodnim masnim
kiselinama. Holecistokinin stimulie egzocitozu zimogenih granula sa pankreasnim
enzimima. Ovaj hormon inhibira uzimanje hrane i smatra se da u sluaju bolesti bulimije
(prekomerno uzimanje hrane) pacijenti verovatno pate od manjka izluivanja ovog
hormona. Holecistokinin je ranije nazivan pankreozimin, odnosno smatralo se da su to
dva odvojena hormona ali danas se zna da je to jedan isti hormon i naziva se
holecistokinin-pankreozimin ili samo holecistokinin.
3) Sekretin
Sekretin se kod ljudi izluuje u najveoj meri iz S elija koje su smetene unutar
izrataja u crevnoj mukozi tankog creva. Ovaj hormon se izluuje kao odgovor na
poveanu kiselost duodenuma koja nastaje nakon ulaska hrane iz eluca. Njegova glavna
uloga je da stimulie poveano luenje bikarbonata iz pankreasa a takoe podstie
stimulatorno delovanje holecistokinina na oslobaanje enzima iz pankreasa.
4) Vazointestinalni inhibitorni peptid (VIP)

125

Vazointestinalni inihibitorni peptid (VIP) je peptid od 28 amino kiselina i

njegova struktura je ista kod razliitih ivotinjskih vrsta. Iako se u najveoj meri izluuje
iz neurona rasporeenih celom duinom organa za varenje, od ezofagusa do rektuma, VIP
nalazimo i u drugim delovima tela. Pokazano je da se aktivnost VIP-a moe modifikovati
aktivnou drugih neurona koji izluuju opioide i druge, morfinu sline peptide. Njegova
funkcija je najverovatnije relaksacija organa za varenje jer se pojaano lui upravo kada
su ovi organi relaksirani.
5) Gastralni inhibitorni peptid (GIP)
Gastralni inhibitorni peptid (GIP) je peptid od 42 amino kiseline koji je u
najveoj koncentraciji prisutan u duodenumu i tankom crevu. Njegovo izluivanje
stimulie glukoza, amino kiseline i slobodne masne kiseline. Njegova osnovna uloga je
da povea izluivanje insulina iz pankreasa u uslovima hiperglikemije. Poznato je da je
stimulacija izluivanja insulina mnogo intenzivnija kada se glukoza daje oralno nego
intravenski i ovaj fenomen se pripisuje delovanju GIP-a.
6) Gastralni oslobaajui peptid (GRP)
Gastralni oslobaajui peptid (GRP) se jo naziva bombezin (poto je prvo
izolovan iz koe abe). Sagraen je od 27 amino kiselina. Izluuje se iz antralnih elija
mukoze creva i utie na oslobaanje gastrina.
U gatrointestinalnom traktu sreemo jo grupu peptidnih hormona koji
predstavljaju fragmente proglukagona i nazivaju se enteroglukagoni. Najvea
koncentracija ovih materija naena je u tankom i debelom crevu. Ovi peptidi su snani
inhbitori sekrecije hlorovodonine kiseline u elucu. Veliki broj aktivnih materija se

126

izluuje du gastrointestinalnog trakta koji ovaj organ ini moda najveim endokrinim
organom.
Model kontrole sekrecije HCl iz parijetalnih elija eluca. U ovoj funkciji postoji
interakcija izmeu gastrina, somatostatina i specifinih enterohromafinih elija (ECL)
koje lue histamin. Somatostatin ima inhibitornu ulogu na G elije, na ECL i parijetalne
elije. Neurotransmiteri koji se oslobaaju na kraju nerva vagusa su takoe odgovorni za
regulaciju ovih elija. Amino kiseline u lumenu creva stimuliu oslobaanje gastrina a
luminalni protoni (H+) ga inhibiraju. Sekrecija gastrina utie na ECL da oslobaa
histamin a ovaj regulie funkciju parijetalnih elija tako to ih stimulie da izluuju HCl.
Acinusne elije egzokrinog pankreasa poseduju dve klase receptora u smislu
produkcije razliitih sekundarnih glasnika. Sekretin i VIP poveavaju koncentraciju
cAMP-a i na taj nain posreduju u stimulaciji oslobaanja pankreasne amilaze.
Holecistokinin takoe stimulie oslobaanje pankreasne amilaze ali posredstvom G2, IP3,
DAG, kalcijumovih jona koji se mobiliu iz endogenih depoa. Acinusne elije poseduju
mehanizme koji amplifikuju signale i rezultat toga moe biti potenciranje delovanja
holecistokinina od strane sekretina i obrnuto.
Dakle proces varenja hrane je veoma sloen proces regulisan velikim brojem
razliitih materija. Do kraja XIX veka se verovalo da je regulacija funkcije digestivnog
sistema posredovana iskljuivo nervnim sistemom. Otkrie sekretina otvorilo je vrata
novim saznanjima koji su ukljuili ulogu hormona, nerava koji izluuju peptide i i
lokalnih elija koje sintetiu i oslobaaju razliite peptide. Znai u regulaciji procesa
varenja ukljueni su lokalni regulatorni peptidi, opta hormonska kontrola posredstvom

127

krvi, lokalno parakrino dejstvo aktivnih materija i neurotransmitersko/neuromodulatorno

delovanje aktivnih materija osloboenih sa krajeva nerava digestivnog trakta.
Kada hrana dospe u usta ptijalin zapoinje varenje. Hrana u ustima takoe
refleksno stimulie oslobaanje kiseline u elucu. Hrana potom dospeva kroz jednjak u
eludac i pod uticajem gastrina se dalje oslobaa HCl. Gastrin takoe, posredstvom H+,
stimulie oslobaanje pepsinogena iz glavnih elija mukoze. Pod uticajem kiseline
pepsinogen se aktivira i prelazi u pepsin. Sama kiselina u poveanoj koncentraciji postaje
inhibitorna na dalje oslobaanje gastrina. Gastrin i lokalna refleksna stimulacija
relaksiraju pilorini sfinkter i omoguavaju lopticama hrane da uu u prvi segment
tankog creva, duodenum. Kiselina je takoe stimulatorna za oslobaanje sekretina iz
elija duodenalne mukoze. Ovaj hormon putem krvi odlazi do egzokrinog pankreasa gde
stimulie oslobaanje vode i bikarbonata i na taj nain se neutralie kiselost sredine.
Masti i proteini u hrani stimuliu oslobaanje holecistokinina iz elija u duodenumu i
tankom crevu koji takoe putem krvi dospeva do egzokrinog pankreasa gde utie na
oslobaanje pankreasnih enzima, alfa-amilaze, tripsina, himotripsina i pankreasne lipaze.
Holecistokinin takoe utie na kontrakcije une kese i omoguava oslobaanje ui u
lumen creva to omoguava razlaganje masti. U procesu razlaganja skroba nastaje
glukoza koja stimulie oslobaanje GIP-a koji dalje stimulie oslobaanje insulina iz
pankreasa. GIP a verovatno i drugi hormoni koji se izluuju kao odgovor na kiselinu,
glukozu, masti i proteine mogu da izazovu povratnu inhibiciju daljeg oslobaanja
gastrine kiseline.

128

Hormoni bubrega
1) Renin
U jukstaglomerularnim elijama bubrega, koje su smetene u aferentnim
arteriolama koje snabdevaju krvlju glomerule, sintetie se hormon renin. Ove elije
funkcioniu kao bubreni baroreceptori, osetljivi na promenu volumena i pritiska krvi.
Pored toga u bubrezima se nalaze i specifine elije koje su osetljive na promenu
koncentracije kalcijumovih, natrijumovih i hloridnih jona. I jedne i druge elije uestvuju
u regulaciji oslobaanja renina iz bubrega. Renin ima molekulsku teinu 40 kDa i
oslobaa se na razliite stimuluse:
1. promena konecntracije pomenutih jona
2. promena pritiska telesnih tenosti
3. autonomnom inervacijom jukstaglomerularnih elija
Fizioloka uloga renina je pretvaranje alfa2-globulina plazme - angiotenzinogena
u angiotenzin I. Angiotenzinogen je glikoprotein koji se sintetie u jetri i dospeva u
plazmu gde se pod uticajem renina (hidroliza Leu-Leu veze u moleulu) pretvara najpre u
angiotenzin I (dekapeptid) a potom u aktivnu formu angiotenzin II (oktapeptid). Enzim
koji pretvara angiotenzin I u II (ACE angiotenzin converting enzyme) sadri cink a ima
i drugu vanu fizioloku ulogu u inaktiviranju vrlo potentnog vazodilatatora bradikina i
zbog toga se takoe naziva i kininaza II.

129

2) Kalikreini
Kalikreini, enzimi plazme, pljuvake, pankreasa, znijnih lezda, creva, bubrega,
predstavljaju grupu serin proteaza koji deluju na alfa2-globuline plazme poznate kao
kininogeni i pretvaraju ih u kinine od kojih je najpoznatiji bradikinin. Bradikinin je
substanca koja je poznata kao najjai vazodilatator. Postoje brojni podaci koji ukazuju na
zajedniko delovanje kalikrein-kinin sistema, prostaglandina i renin-angiotenzin sistema
u regulaciji sistemskog krvnog pritiska i intenziteta cirkulacije u bubrezima. Kalikreini
plazme nastaju iz proenzimske forme nazvane prekalikrein koja se pretvara u kalikrein
pod uticajem faktora XII iz krvne plazme. Postoje tri klase kalikreina, jedna je velike
molekulske mase, nalazi se u plazmi i iz nje nastaje bradikinin, druga male molekulske
mase prisutna u tkivima iz koje nastaje kalidin (Lys-bradikinin) i tree metionil Lys
bradikinin mokrae. Svi kinini meutim imaju slinu bioloku aktivnost, vrlo su potentni
stimulatori krvotoka u bubrezima, izazivaju hipotenziju i stimuliu izluivanje mokrae i
natrijuma. Bradikinin takoe stimulie sintezu prostaglandina,

najverovatnije

pretvarajui jednu inaktivnu fosfolipazu u aktivnu formu koja utie na sintezu

arahidonske kiseline koje je neophodna za sintezu prostaglandina.
2) Eritropoetin
Ovaj hormon proteinske prirode koji se sintetie u bubrezima (fibroblastima sline
elije kore i sri bubrega) snano utie na poveanje koncentracije hemoglobina u
organizmu na taj nain to stimulie nastanak eritrocita. Ovaj hormon je neophodan za
inicijaciju eritropoeze, odnosno diferencijaciju i razvoj stem elija i za njihovo
pretvaranje u pronormoblast koji se dalje diferencira u retikulocite i konano u zrele
erirtrocite. Znai eritropotein ne utie direktno na poveanje sinteze globina nego

130

poveavajui nastanak, odnosno broj eritrocita poveava i ukupnu koncentraciju

hemoglobina u organizmu.

Prostaglandini
Prostaglandini su supstance koje se sintetiu u velikom broju razliitih tkiva.
Kao i supstance koje su im po hemijskom sastavu veoma sline, tromboksani i
leukotrieni nastaju iz masnih kiselina koje ulaze u sastav membranskih fosfolipida ili
triglicerida. Fosfolipidi se pod uticajem PLA i PLC pretvaraju u arahidonsku kiselinu
koja je prekursor za prostaglandine. Prostaglandini mogu da se veu za proteine plazme.
Efekat na elijama ostvaruju posredstvom specifinih receptora, kojih izlgeda ima dva
tipa, jedan koji kao sekundarni glasnik koristi cAMP i drugi koji koristi cGMP.
Oseaj bola je esencijalan za opstanak organizama jer on opominje na opasnost.
Mehanizam bola je nedovoljno poznat. Pored uloge nervnog sistema u prenosu stimulusa
sa receptora za bol ima podataka o kombinovanoj ulozi prostaglandina, enkefalina i
glukokortikoida u ovom mehanizmu. Bol izazvan nekom traumom, iritacijom ili nervnom
stimulacijom izaziva oslobaanje masnih kiselina iz membranskih fosfolipida to dovodi
do sinteze prostaglandina. Oni se potom oslobaaju iz membrane i vezuju za svoje
receptore, a kao posledica nastanka kompleksa hormon-receptor oslobaa se cAMP, koji
je neophodan za proizvodnju bola ili oslobaanje substance P. Nastanak bola aktivira
stresnu reakciju sistema hipotalamus (CRH), hipofiza (ACTH) i kora nadbubrega
(glukokortikoididi). Uz ACTH oslobaa se i beta-lipotropin od koga nastaju enkefalini
koji se dalje vezuju za membranske receptore i time izazivaju inhibiciju nastanka
prostaglandina i suprimiraju ceo proces nastanka bola. Glukokortikoidi verovatno
produkuju i jedan polipeptid koji inihibira fosfolipazu A a time i nastanak prostaglandina.

131

Prostaglandini i tromboksani imaju suprotan efekat na trombocite, prvi inhibiraju

njihovu agregaciju a drugi je stimuliu. Stimulacija agregacije trombocita, nastala
prskanjem zida krvnih sudova i oslobaanjem kolagena, izaziva oslobaanje arahidonske
kiseline iz membrane trombocita to dovodi do nastanka tromboksana. Oni pak dalje
utiu na oslobaanje kalcijuma iz unutarelijskih depoa, a poveanje koncentracije
kalcijuma inhibira formiranje cAMP-a, koji nastaje pod uticajem prostaglandina
poreklom iz zida krvnih sudova. Poveana koncentracija jona kalcijuma takoe stimulie
oslobaanje ADP-a i serotonina iz specifinih granula koji omoguavaju agregaciju
trombocita utiui da njihova povrina postane lepljiva. U normalnim uslovima kada ne
postoji stimulus za oslobaanje tromboksana u trombocitama, cirkuliui prostaglandini
konstantno produkuju cAMP u njima koji inhibira nastanak jona kalcijuma i aktivnost
fosfolipaze A.

Hormoni pinealne lezde

Postoje podaci da pinealna lezda (epifiza) ima ulogu u kontroli reproduktivne
funkcije kod odreeneh sisarskih vrsta. Pored toga klinika ispitivanja potvruju da deca
sa poremeajima u razvoju pinealne lezde zaostaju u seksualnom razvoju. Meutim,
mehanizmi putem kojih pinealna lezda uestvuje u ovim procesima je nedovoljno
poznata, mada uglavnom vlada miljenje da ona verovatno produkuje neki hormon koji
ima antigonadotropnu funkciju. Brojni eksperimentalni rezultati potvruju da je
melatonin, hormon koji se sintetie u ovoj lezdi pinealni antigonadotropin.

132

Koncentracija cirkuliueg melatonina se znaajno poveava u toku noi kod

vertebrata i predstavlja hormonski signal noi funkcioniui kao koordinator dnevnononih funkcija.
Humana pinealna lezda nastaje evaginacijom krova diencefalona. Kao i kod
mnogih drugih sisarskih vrsta ona se odvaja od krova tree modane komore i ostaje sa
njom u vezi samo preko tanke drke. Pinealna lezda je inervisana postganglijskim
nervnim vlaknima koji potiu iz supracervikalne ganglije, te s toga predstavlja efektorni
organ sutonomnog nervnog sistema. Pinealne parenhimatine elije pinealocite mogu
biti svetle i tamne. Tamne sadre granule i glikogen ija funkcija nije jo objanjena.
Pinealocite dosta lie na senzorne elije retine oka.
U

pinealocitama

se

sintetie

aktivna

materija

melatonin

(N-acetil-5-

metoksitriptamin) koji kod nekih sisara utie na pojaanu pigmentaciju, a kod ljudi nema
taj efekat. Kao to je napomenuto ova materija ima antigonadnu funkciju. Melatonin se
sintetie kao odgovor na stimulaciju noradrenalinom koji se oslobaa na krajevima
postganglijskih nervnih vlakana koja dolaze iz supracervikalne ganglije. Ova vlakna se
aktiviraju u odsustvu svetlosti, a informacija se registruje retinom oka. Pinealna lezda je
organ koji pretvara svetlosni signal u hemijski glasnik. Najvea koncentracija
cirkuliueg melatonina je u sredini noi a najmanja u sredini dana.
Melatonin utie na mozak, hipofizu i gonadnu funkciju. Pinealektomija poveava
motornu i EEG aktivnost, dok egzogeno dodavanje melatonina smanjuje motornu
aktivnost, stimulie san sa laganom EEG aktivnou. Melatonin poveava sekreciju
GABA-e i serotonina u mozgu i inhibira sintezu i oslobaanje GnRH iz hipotalamusa.

133