Penatalaksanaan hiperurisemia pada gout kronik

Kontrol jangka panjang hiperurisemia merupakan faktor penting untuk mencegah

terjadinya serangan akut gout, gout tophaceous kronik, keterlibatan ginjal dan pembentukan batu
asam urat. Kapan mulai diberikan obat penurun kadar asam urat masih kontroversi. Serangan
awal gout biasanya jarang dan sembuh dengan sendirinya, terapi jangka panjang seringkali tidak
diindikasikan. Beberapa menganjurkan terapi mulai diberikan hanya jika pasien mengalami lebih
dari 4 kali serangan dalam setahun, sedangkan ahli lainnya menganjurkan untuk memulai terapi
pada pasien yang mengalami serangan sekali dalam setahun. Pendapat para ahli mendukung
pemberian terapi hipourisemik jangka panjang pada pasien yang mengalami serangan gout lebih
dari dua kali dalam setahun. Para ahli juga menyarankan obat penurun asam urat sebaiknya tidak
diberikan selama serangan akut. Pemberian obat jangka panjang juga tidak dianjurkan untuk
hiperurisemia asimptomatis, atau untuk melindungi fungsi ginjal atau resiko kardiovaskular pada
pasien asimptomatis. Penggunaan allopurinol, urikourik dan feboxostat (sedang dalam
pengembangan) untuk terapi gout kronik dijelaskan berikut ini.
Mulai terapi menurunkan kadar urat pada pasien yang mengalami serangan lebih dari 2 kali
dalam setahun (obat penurun kadar urat tidak diberikan selama serangan akut, obat pilihan
penurun kadar urat untuk mayoritas pasien adalah allopurinol).
Gunakan urikosurik pada pasien yang tidak tahan atau alergi allopurinol dan pada pasien
dengan fungsi ginjal normal tetapi ekskresinya rendah.
Pertimbangkan pemberian kombinasi dengan colchicine sampai tercapai kadar urat serum
rendah dan tidak ada serangan akut yang kambuh dalam 612 bulan.

Monitor kadar urat serum setiap 36 bulan dan pada pasien yang simptomatis terapi
disesuaikan dengan kadar

Allopurinol
Obat hipourisemik pilihan untuk gout kronik adalah allopurinol. Selain mengontrol
gejala, obat ini juga melindungi fungsi ginjal. Allopurinol menurunkan produksi asam urat
dengan cara menghambat enzim xantin oksidase. Allopurinol tidak aktif tetapi 6070% obat ini
mengalami konversi di hati menjadi metabolit aktif oksipurinol. Waktu paruh allopurinol
berkisar antara 2 jam dan oksipurinol 1230 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal.
Oksipurinol diekskresikan melalui ginjal bersama dengan allopurinol dan ribosida allopurinol,
metabolit utama ke dua.

Struktur kimia
Struktur allopurinol, isomer dari hipoksantin

Farmakokinetik
Allopurinol sekitar 80% diserap setelah penggunaan oral dan memiliki waktu paruh 1-2
jam. Seperti asam urat, allopurinol dimetabolisme oleh xantin oksidase, tetapi menghasilkan
senyawa, alloxanthine, mempertahankan kemampuan untuk menghambat xantin oksidase dan
memiliki durasi cukup lama sehingga allopurinol hanya diberikan sekali sehari.
Farmakodinamik
Diet purin bukan merupakan sumber penting asam urat. Secara kuantitatif sebagian besar
jumlah purin terbentuk dari asam amino, format, dan karbondioksida dalam tubuh.
ribonucleotides purin tidak bergabung ke dalam asam nukleat dan derivat dari degradasi asam
nukleat dikonversi ke xanthine atau hipoksantin dan dioksidasi menjadi asam urat Allopurinol
menghambat langkah terakhir ini, mengakibatkan penurunan urat plasma dan penurunan beban
urat secara keseluruhan. Semakin xanthine larut dan hipoksantin akan meningkat.
Indikasi
Allopurinol sering digunakan lini pertama untuk pengobatan gout kronis pada periode
antara serangan dan bertujuan untuk memperpanjang periode intercritical. Ketika memulai
allopurinol, colchicine atau NSAID harus digunakan sampai asam urat serum normal atau
menurun menjadi kurang dari 6 mg / dL dan harus dilanjutkan 3-6 bulan atau bahkan lebih lama
jika diperlukan. Setelah itu, colchicine atau NSAID dapat dihentikan dengan hati-hati sambil
meneruskan terapi allopurinol. Selain asam urat, allopurinol juga digunakan sebagai agen
antiprotozoal dan diindikasikan untuk mencegah uricosuria masif pada terapi diskrasia darah
yang bisa menyebabkan batu ginjal.

Dosis
Pada pasien dengan fungsi ginjal normal dosis awal allopurinol tidak boleh melebihi 300
mg/24 jam. Pada praktisnya, kebanyakan pasien mulai dengan dosis 100 mg/hari dan dosis
dititrasi sesuai kebutuhan. Dosis pemeliharaan umumnya 100=600 mg/hari dan dosis 300
mg/hari menurunkan urat serum menjadi normal pada 85% pasien. Respon terhadap allopurinol
dapat dilihat sebagai penurunan kadar urat dalam serum pada 2 hari setelah terapi dimulai dan
maksimum setelah 710 hari. Kadar urat dalam serum harus dicek setelah 23 minggu
penggunaan

allopurinol

untuk

meyakinkan

turunnya

kadar

urat. Allopurinol

dapat

memperpanjang durasi serangan akut atau mengakibatkan serangan lain sehingga allopurinol
hanya diberikan jika serangan akut telah mereda terlebih dahulu. Resiko induksi serangan akut
dapat dikurangi dengan pemberian bersama NSAID atau kolkisin (1,5 mg/hari) untuk 3 bulan
pertama sebagai terapi kronik.
Dosis allopurinol untuk pasien kelainan fungsi ginjal
Klirens kreatinin
(mL/menit)
0
10
20
40
60
80
>100

Dosis allopurinol
100 mg 3 kali dalam seminggu
100 mg tiap 2 hari sekali
100 mg/hari
150 mg/hari
200 mg/hari
250 mg/hari
300 mg/hari

Efek samping
Efek samping dijumpai pada 35% pasien sebagai reaksi alergi/hipersensitivitas. Sindrom
toksisitas allopurinol termasuk ruam, demam, perburukan insufisiensi ginjal, vaskulitis dan
kematian. Sindrom ini lebih banyak dijumpai pada pasien lanjut usia dengan insufisiensi ginjal
dan pada pasien yang juga menggunakan diuretik tiazid. Erupsi kulit adalah efek samping yang
paling sering, lainnya adalah hepatotoksik, nefritis interstisial akut dan demam. Reaksi alergi ini
akan reda jika obat dihentikan. Jika terapi dilanjutkan, dapat terjadi dermatitis eksfoliatif berat,
abnormalitas hematologi, hepatomegali,

jaundice, nekrosis hepatik dan kerusakan ginjal.

Banyak pasien dengan reaksi yang berat mengalami penurunan fungsi ginjal jika dosis

allopurinol terlalu tinggi. Sindrom biasanya muncul dalam 2 bulan pertama terapi, tapi bisa juga
setelah itu. Pasien dengan hipersensitivitas minor dapat diberikan terapi desensitisasi di
mana dosis allopurinol ditingkatkan secara bertahap dalam 34 minggu. Allopurinol biasanya
ditoleransi dengan baik, Efek samping yang terjadi pada 2% pasien biasanya disebabkan karena
dosis yang tidak tepat terutama pada pasien dengan kelainan fungsi ginjal. Fungsi ginjal harus
dicek sebelum terapi allopurinol mulai diberikan dan dosis disesuaikan.
Sitotoksisitas
Allopurinol meningkatkan toksisitas beberapa obat sitotoksik yang dimetabolisme xantin
oksidase. Dosis obat sitotoksis (misalnya azatioprin) harus diturunkan jika digunakan bersama
dengan allopurinol. Allopurinol juga meningkatkan toksisitas siklofosfamid terhadap sumsum
tulang.
Obat urikosurik
Probenesid dan sulfinpyrazone adalah obat urikosurik yang digunakan untuk menurunkan
hiperurisemia pada pasien dengan gout tophaceous atau pada mereka dengan serangan gout yang
sering. Pada pasien yang mengeluarkan banyak asam urat, agen urikosurik tidak boleh
digunakan.
Struktur kimia
Obat urikosurik adalah asam organik dan, dengan demikian, tindakan di lokasi transportasi
anionik dari tubulus ginjal. Sulfinpyrazone adalah metabolit dari analog dari fenilbutazon.

Farmakokinetik

Probenesid direabsobsi oleh tubulus ginjal dan dimetabolisme perlahan dengan paruh
waktu 5-8 jam. Sulfinpyrazone atau turunan hidroksilasi aktif cepat diekskresikan oleh ginjal.
Meski begitu, durasi efeknya setelah pemberian oral hampir sama dengan probenesid, yang
diberikan sekali atau dua kali sehari.
Farmakodinamik
Asam urat secara bebas difiltrasi di glomerulus. Seperti banyak asam lemah yang lain,
juga baik direarbsopsi dan dikeluarkan di segmen tengah (S2) dari tubulus proksimal. Obat
urikosurik probenesid, sulfinpyrazone, dan dosis besar aspirin mempengaruhi transport aktif
sehingga reabsorpsi asam urat di tubulus proksimal menurun. Karena aspirin dalam dosis kurang
dari 2,6 g sehari menyebabkan retensi asam urat dengan menghambat transporter sekretori,
sehingga tidak boleh digunakan untuk analgesia pada pasien dengan gout. Sekresi dari asam
lemah lainnya (misalnya, penisilin) juga berkurang oleh agen urikosurik. Probenesid pada
awalnya dikembangkan untuk memperpanjang kadar penisilin di darah. Pada pasien yang
merespon positif, deposit tophaceous urat direarbsorpsi, dengan perbaikan dari arthritis dan
remineralisasi tulang. Dengan peningkatan ekskresi asam urat, kecenderungan untuk
pembentukan batu ginjal bertambah bukannya menurun. Oleh karena itu, volume urine harus
dipertahankan pada tingkat tinggi, dan setidaknya di awal perawatan, pH urine harus
dipertahankan di atas 6,0.
Indikasi
Terapi urikosurik harus dimulai pada pasien gout dengan undereksresi asam urat ketika
allopurinol atau febuxostat adalah kontraindikasi atau ketika tophi muncul. Terapi tidak boleh
dimulai kecuali 2-3 minggu setelah serangan akut.
Efek Samping
Efek samping tidak memberikan dasar untuk memilih agen urikosurik. Kedua asam
organik ini menyebabkan iritasi GI, tapi sulfinpyrazone lebih aktif dalam hal ini. Ruam dapat
muncul setelah penggunaan. Sindrom nefrotik dapat terjadi setelah penggunaan probenesid.
Sulfinpyrazone dan probenesid mungkin jarang menyebabkan anemia aplastik.
Kontraindikasi
Hal ini penting untuk mempertahankan volume urin yang banyak untuk meminimalkan
kemungkinan pembentukan batu.
Dosis

Probenesid biasanya dimulai dengan dosis 0,5 g per oral setiap hari dengan dosis terbagi,
kemudian naik ke 1 g sehari setelah 1 minggu. Sulfinpyrazone dimulai dengan dosis 200 mg oral
setiap hari, naik ke 400-800 mg per hari. Ini harus diberikan dalam dosis terbagi dengan
makanan untuk mengurangi efek samping GI.
Kebanyakan pasien dengan hiperurisemia yang sedikit mengekskresikan asam urat dapat
diterapi dengan obat urikosurik. Urikosurik seperti probenesid (500 mg1g 2kali/hari) dan
sulfinpirazon (100 mg 34 kali/hari) merupakan alternative allopurinol, terutama untuk pasien
yang tidak tahan terhadap allopurinol. Urikosurik harus dihindari pada pasien dengan nefropati
urat dan yang memproduksi asam urat berlebihan. Obat ini tidak efektif pada pasien dengan
fungsi ginjal yang buruk (klirens kreatinin <2030 mL/menit). Sekitar 5% pasien yang
menggunakan probenesid jangka lama mengalami mual, nyeri ulu hati, kembung atau konstipasi.
Ruam pruritis ringan, demam dan gangguan ginjal juga dapat terjadi Salah satu kekurangan obat
ini adalah ketidakefektifannya yang disebabkan karena ketidakpatuhan pasien dalam
mengkonsumsi obat, penggunaan salisilat dosis rendah secara bersamaan atau insufisiensi ginjal.
Benzbromarone
Benzbromarone adalah obat urikosurik yang digunakan dengan dosis 100 mg/hari untuk
pasien dengan penurunan fungsi ginjal moderat yang tidak dapat menggunakan urikourik lain
atau allopurinol karena hipersensitif. Penggunaannya harus dimonitor ketat karena dikaitkan
dengan kejadian hepatotoksik berat.
Febuxostat
Studi awal menunjukkan bahwa febuxostat ditoleransi baik oleh pasien gout sampai 4
minggu. Febuxostat adalah nonpurin xantin oxidase inhibitor yang dikembangkan untuk
mengatasi hiperurisemia pada gout disetujui oleh FDA pada bulan Februari 2009.
Farmakokinetik
Febuxostat lebih dari 80% diserap setelah penggunaan oral. Dengan konsentrasi
maksimum dicapai pada sekitar 1 jam dan paruh 4-18 jam, dosis sekali sehari efektif.Febuxostat
secara ekstensif dimetabolisme di hati. Semua obat dan metabolit aktif muncul dalam urin,
meskipun kurang dari 5% muncul sebagai obat tidak berubah.

Farmakodinamik
Febuxostat adalah inhibitor poten dan selektif xantin oksidase,nsehingga mengurangi
pembentukan xanthine dan asam urat tanpa mempengaruhi enzim lain dalam jalur metabolik
purin atau pirimidin. Dalam uji klinis, febuxostat pada dosis harian 80 mg atau 120 mg lebih
efektif dalam menurunkan kadar serum asam urat dari allopurinol pada 300 mg dosis harian
standar.
Indikasi
Febuxostat disetujui pada dosis 40, 80, atau 120 mg pengobatan hiperurisemia kronis
pada pasien gout. Meskipun menjadi lebih efektif daripada allopurinol sebagai terapi penurun
urat, allopurinol dosis terbatas pada 300 mg / d, tidak mencerminkan rejimen dosis yang
sebenarnya digunakan dalam praktek klinis. Pada saat ini, kesetaraan dosis allopurinol dan
febuxostat tidak diketahui.
Efek Samping
Seperti allopurinol, pengobatan profilaksis dengan colchicine atau NSAID harus dimulai
pada awal terapi untuk menghindari serangan. Yang paling sering efek samping terkait
pengobatan adalah fungsi kelainan hati, diare, sakit kepala, dan mual. Febuxostat tampaknya
ditoleransi dengan baik pada pasien dengan riwayat intoleransi allopurinol.
Dosis
Dosis awal yang dianjurkan adalah 40 mg febuxostat/ hari. Tidak ada dosis penyesuaian
diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal karena dimetabolisme oleh hati.
Pegloticase
Pegloticase adalah terapi penurun urat terbaru; yang disetujui oleh FDA pada bulan
September 2010 untuk pengobatan refraktori gout kronis.
Struktur Kimia
Pegloticase adalah uricase mamalia rekombinan yang kovalen melekat pada metoksi
polyethylene glycol (MPEG) untuk memperpanjang waktu paruh dan mengurangi respon
imunogenik.
Farmakokinetik
Pegloticase adalah obat intravena yang memiliki efek cepat, mencapai puncak penurunan
kadar asam urat dalam waktu 24-72 jam. Serum waktu paruh berkisar 6,4-13,8 hari.

Farmakodinamik
Enzim oksidase urat, absen pada manusia dan beberapa primata, mengkonversi asam urat
menjadi allantoin. Produk ini sangat larutan dan dapat dengan mudah dieliminasi oleh ginjal.
Pegloticase telah ditunjukkan untuk mempertahankan kadar asam urat yang rendah hingga 21
hari dengan dosis 4-12 mg, memungkinkan untuk IV dosis setiap 2 minggu.
Efek Samping
Efek samping yang paling umum termasuk reaksi infus dan gout flare (terutama selama 3
bulan pertama pengobatan). Nefrolitiasis, arthralgia, kejang otot, sakit kepala, anemia, dan mual
dapat terjadi. Efek samping lebih jarang lainnya tercatat termasuk infeksi saluran pernapasan
atas, edema perifer, infeksi saluran kemih, dan diare. Ada beberapa kekhawatiran untuk anemia
hemolitik pada pasien dengan dehidrogenase glukosa-6-fosfat karena pembentukan hidrogen
peroksida dengan uricase; Oleh karena itu, pegloticase harus dihindari pada pasien ini. Sejumlah
besar pasien menunjukkan respon imun untuk pegloticase. Kehadiran antibodi dikaitkan dengan
singkatnya waktu paruh, hilangnya respon menyebabkan kenaikan kadar asam urat plasma, dan
tingkat yang lebih tinggi dapat terjadi reaksi infus. Pemantauan kadar asam urat plasma, dengan
tingkat yang tinggi sebagai indikator produksi antibodi, memungkinkan untuk pemantauan
keberhasilan.
Dosis
Dosis yang dianjurkan untuk pegloticase adalah 8 mg IV setiap 2 minggu.
Gout yang diinduksi oleh obat
Hiperurisemia dapat disebabkan karena penggunaan diuretic, terutama tiazid. Jika tiazid
harus digunakan atau tidak dapat diganti obat lain, maka allopurinol sebaiknya diberikan untuk
menurunkan kadar urat. Obat lain yang juga menurunkan ekskresi urat melalui ginjal adalah
aspirin dosis rendah dan alkohol. Demikian juga siklosporin, terutama pada lakilaki.Gout akut
sering diasosiakan dengan omeprazol. Etambutol, pirazinamid, niasin dan didanosin juga
mengganggu ekskresi asam urat melalui ginjal. Radioterapi dan kemoterapi juga dapat
menyebabkan hiperurisemia. Untuk profilaktik, dalam hal ini dapat diberikan allopurionol sejak
3 hari sebelum memulai terapi.

Terapi non-obat
Terapi nonobat merupakan strategi esensial dalam penanganan gout. Gout adalah
gangguan metabolik, yang dipengaruhi oleh diet, asupan alkohol, hiperlipidemia dan berat
badan. Intervensi seperti istirahat yang cukup, penggunaan kompres dingin, modifikasi diet,
mengurangi asupan alkohol dan menurunkan berat badan pada pasien yang kelebihan berat
badan terbukti efektif. Pasien gout harus mendapat informasi bahwa puasa, obesitas (kegenukan)
dan konsumsi alkohol dapat mengakibatkan hiperurisemia. Jika hal tersebut dapat diperbaiki atau
dihindari maka terapi obat tidak diperlukan, demikian juga hiperurisemia tanpa gejala juga tidak
perlu diobati. Namun demikian fungsi ginjal harus diperiksa untuk meyakinkan tidak ada
gangguan. Pasien yang beresiko mengalami serangan kambuh gout harus membawa persediaan
NSAID dan harus diedukasi untuk segera menggunakannya pada saat muncul gejala pertama.
Juga harus diinformasikan untuk menghindari aspirin dan sebaiknya digunakan parasetamol jika
diperlukan analgesik penghilang rasa nyeri. Pasien yang mendapat allopurinol juga
diinformasikan untuk tetap melanjutkan penggunaan allopurinol sehari sekali jika belum terlihat
respon terhadap gejala yang dirasakan. Juga harus mendapat informasi mengenai efek samping
yang mungkin dialami serta segera melaporkan jika terjadi efek samping pada kulit. Pasien yang
mendapat terapi urikosurik dianjurkan untuk minum paling sedikit 2L/hari untuk mengurangi
resiko pembentukan batu asam urat pada ginjal.
Sumber
Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. 2012. Basic and Clinical Pharmacology 12 th
Edition. San Francisco
Schlesinger N, Management of acute and chronic gouty arthritis present state of the art.
Drugs 2004;64:23992416.
British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British
National Formulary 49. London, March 2005.