ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

BAB IT
TINJAUAN PUSTAKA
1. Epile?;;!
Epilepsi adalah susr'm keadaari dimana

yang

beru-

lang-ulang terjadi perubahan psroksismal, baik dalam

sistSm motoris atau sistem sensoris a tan dalam tingkah
laku penderita yang disebabkan oleh perubahan yang mendadak, berlebihan dan cepat dalam "discharge'1 dari bagian kelabu dari otak (1,13)* Pada beberapa penderita
epilepsi dapat dijumpai beberapa bentuk kejang yang
antar penderita tidak sama.
Ditinjau dari bentuk kejang maka epilepsi dibagi
dalam tiga kelompok : (1,13)
1. Kejang fokal ( partial epilepsy )
Bentuk kejang ini ada dua yaitu "simple focal" dan
"'complex focal".
2. Epilepsi umum ( generalized epilepsy )
Pada kelompok ini dapat dibagi dalam petit mal
(absence), mioklonik, klonik, tonik, tonik klonik
(grand mal), atonik.
3. Kejang yang tidak diklasifi kasikan.
2. Prindlt) pengobatan epilepsi
Tujuan pengobatan epilepsi adalah membebaskan pen
derita dari serangan epilepsi bentuk apapun. tanpa mengganggu fmngsi normal eueunan syaraf pusat- sehingga pen
derita dapat menjalankan tugasnya tanpa gangguan (1,3>.4.)

R i n a
FERPUSTAKAAW
"W M ITERSITAS A lR L A H O O A '

S U R A B A Y A
Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

Untuk dapat berhasil dalam pengobatan epilepsi maka

i
beberapa batasan perlu diperhatikan yaitu : (1 4 )
1 . Menentukan jenis epilepsi dan memilih salah satu ma-

cam obat yang sesuai.

2. Dosisnya disesuaikan sampai diperoleh hasil yang op
timal .
3. Dilakukan pemantauan kadar obat dalam darah.
4. Bila obat yang dipilih tidak didapat hasil yang opti
mal sedang gejala intoksikasi raulai ada maka dosis
dikurangi dan ditambah anti epilepsi kedua lainnya.
5. Bila dengan gabungan kedua obat memberi hasil yang baik
baik maka dicoba untuk menurunkan dosis obat yang
pertama secara bertahap kemudian dihentikan.
Terapi kombinasi dari dua atau lebih .\macam obat mungkin diperlukan namun dianjurkan untuk memulai dengan
satu macam obat saja. Bila tidak berhasil barulah **
digunakan dua atau lebih obat.
Dalam memilih obat anti epilepsi perlu diperhatikan
syarat obat yang ideal sehingga dapat mencapai hasil
farmakoterapi yang maksimal. Syarat obat anti epilepsi
yang ideal ialah : (3 )
1. Dapat menekan serangan sesempurna mungkin tanpa menirabulkan efek samping yang mengganggu,
2. Mempunyai batas keamanan ( margin of safety ) yang
lebar.
3. Satu jenis ob^t dapat menguasai semua tipe epilepsi
dan bekerja langsung pada fokus serangan.

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

7t
4. Dapat diberikan per oral serta mempunyai raasa kerja
yang panjang dan aman untuk pengobatan jangkavpanjang.
5. Harganya murs.h.
3. Obat-obat anti epilepsi
Beberapa obat anti epilepsi yang sering digunakan
di klinik ialah :
a, Fenobarbital ( 1 , 1 4 , )
Fenobarbital sering digunakan pada epilepsi ka
rena merupakan obat anti epilepsi yang cukup ampuh,
murah, aman dan dapat digunakan pada epilepsi jenis
grand mal dan fokal. Dosis efektif telatif rendah.
Adapun efek sampingnya ialah mengantuk, pada anakanak sering didapatkan hiperakti.vitas. Pada dosis
yang lebih tinggi dapat dijumpai ataksia dan nis tagmus. Reaksi alergik ialah rash pada kulit.
b . Fenitoin

C 1 ,k ,15 )

Fenitoin efektif terhadap epilepsi jenis grand

mal, fokal dan psikomotor, namun tidak efektif pa
da petit mal dan kejang demam. Fenitoin sebagai obat epilepsi, sekalipun relatif yang paling aman
dari kelompoknya namun. dapat raenimbulkan efek samping dan toksisitas. Gejala toksik. yang sering timbul ialah ataksia, nistagmus, tremor dan -su&ar .berJ
bicara ( slurred spnech ) dapat juga timbul gangguan
mental. Efek sampingnya berupa nyeri ulu hati, mual,
muntah, ruam morbiliform serta anemia megaloblastik.
Pada penggunaan obat dengan jangka panjang kadang

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

dijumpai hiperplasi-ginggiva*
C. Carbamazepin <( 1,14,15 )
Obat ini dapat digunakan untuk epilepsi jenis
psikomotor, fokal dan grand mal, Toksisitas yang berhubungan dengan dosis ialah nistagmus, ataksia, ver
tigo dan diplopia. Dapat juga terjadi agranulocytosis,
trombocytopenia serta leukopenia. Efek samping yang
timbul pusing, mual,dan muntah. Carbamazepin lebih
toksis daripada Fenitoin karena menyebabkan gangguan
kardiovaskuler, fungsi hati dan fungsi ginjal.
d. Diazepam ( 1,14 )
Diazepam biasanya digunakan untuk status epilep
si, dapat pula digunakan pada epilepsi jenis psikomo
tor, petit mal dan infantile spasm. Pada dosis yang
tinggi menyebabkan rasa mengantuk dan lemas. Efek
samping yang berbahaya pada ponggunaan Diazepam ialah
obstruksi saluran nafas oleh lidah, akibat relaksasi
otot, hipotensi dan jantung berhenti berdenyut.
e* Clonazepam ( 1,
Obat ini berkhasiat baik pada status epilepsi dan
masa kerjanya panjang. Juga dapat digunakan pada pe
tit mal, mioklonik dan akinetik* Efek samping yang
ditimbulkan adalah rasa mengantuk, lemas, ataksia
dan perubahan tingkah laku.
f. Nitrazepam ( l^fj)

'

Nitrazepam tcrutama digunakan pada.infantile spasm

dan epilepsi jenis mioklonik. Efek samping yang sering

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

9
dijumpai pada bayi dan dan anak ialah hyperss&ivasi
dan bertambahnya sekresi dari bronchus. Disamping
itu anak menjadi lemah.
g. Fenasemid ( 1,4, .llj. ;)
Fenasemid merupakan derivat asetilurea dan efek-*
tif. terhadap epilepsi tipe grand mal, p.etit mal dan
psikomotor. Toksisitas yang ditimbulkan adalah nekrosis hati, anemia aplastik dan neutrppenia, Efek samping yang ditimbulkan gangguan daluran cerna, gang guan fungsi ginjal dan hati serta ruam kulit.
h. Valproat ( 1J.L& 1,5

Valproat terutama efektif terhadap epilepsi je

nis grand mal, petit mal dan psikomotor namun tidak
efektif terhadap epilepsi fokal* Toksisitas mengenai
L
saluran cerna, sistem syaraf pusat dan darah. Adapun gejalanya rasa mual, iritasi sa&uran cerna, kantuk, perdarahan dan ataksia, Pada percobaan
dengan
hewan terungkap bahwa Valproat bersifat teratogenik.
4. Fenitoin

C=0

C6H 5
----- .ir-H
5*5 - difenil hidantoin ( Fenitoin )
Fenitoin disintesa pertama kali tahun 1908 oleh
Blitz, namun aktivitas anti konvulsi baru diilaporkan
tahun 1938 oleh Merrit .dan Putnam ( 3>4>13>15 )

R I M B
FB R H JSTAK AA *
' W Y B R S 1TAS A I R L A N D # * "

____ g U R A B A Y A
Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

_
SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

10

Adanya penemuan ini merupakan tanda kemajuan dari pengobatan epilepsi. Karena obat ini mempunyai beberapa kelebihan dibanding anti epilepsi lain yaitu dapat digu
nakan untuk semua tipe epilepsi kecuali petit mal dan
kejang demam, juga tidak mempunyai efek sad^si^sehingga merupakan anti epilepsi pilihan untuk anak sekolah
dan orang dewasa dengan tipe grand mal (

) Selain

itu kadar tunak Fenitoin dapat dicapai dalam waktu yang

relatif singkat yaitu 7 - 1 0 hari ( 1 , 3,^ 15 )
Fenitoin merupakan asam organik lemah dengan pKa +9,
sukar larut dalam air tetapi larut dalam media alkali*
Kelarutan yang kecil ini disebabkan adanya gugus fenil
pada posisi atom

yang berstfat hidrofobik (if).

k 1 Hubunflan struktur dan aktivitas Fenitoin (L\)

Bila ditinjau dari struktur Fenitoin maka terdapat hubungan antara struktur dengan aktivitas farmakologik. Adanya gugus fenil atau aromatik lain pada
atom

penting untuk khasiat anti konvulsi sedang-

kan gugus alkil bertalian dengan efek sedasi, si fat

ini tidak terdapat pada Fenitoin ( 1,3>^ )
Untuk dapat melihat adanya hubungan struktur dan
aktivitas anti konvulsan maka digunakan model " Maxi
mal Electro Shock" ( MES ) untuk serangan tonik klo
nik umum sedangkan model " Subcutanneous Metrazol"
( scMet/Met/pentylen metrazol ) untuk eerangan petit
mal. Obat-ofeatan yang efektif pada MES menunjukkan
efektivitas obat terhadap serangan tonik-klonik umum

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

11

(grand mal) sedang obat yang efektif. terhadap Met me

nunjukkan efektivitas obat pada serangan petit mal(if).
Hubungan struktur dan aktivitas Fenitoin adalah
sebagai berikut : (L+)
a. Pada cincin hidantoin paling sedikit harus ada satu gugus fenil yang terikat pada atom C^, untuk
menunjukkan aktivitas MES. Fenitoin mempunyai dua
gugus fenil yang terikat pada atom

menunjukkan

aktivitas MES yang maksimal.

b. Bila satu gugus fenil diganti dengan gugus alkil :
rantai pendek akan memberikan aktivitas yang se
dang untuk Met, dan sedikit penurunan pada aktivitas MES.
c. Penggantian dua gugus fenil pada Fenitoin dengan
gugus isobutil menyebabkan aktivitas MES turun.
Bila diganti dengan gugus alkil lainnya menyebab
kan hilangnya aktivitas MES namun menaikkan aktivj.tas Met dan jika diganti gugus benzil menyebahkan hilangnya aktivitas MES.
d. Adanya substitusi gugus alkil rantai pendek akan
meningkatkan aktivitas Met, terutama dengan gugus
metil pada atom Nitrogen nomer satu dan tiga pada
cincin hidantoin.
e* Semua substitusi pada gugus fenil dari Fenitoin akan menekan aktivitas MES.
f. Aktivitas MES dari Fenitoin menurun dengan :
- substitusi H 2 pada 0 menjadi

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

difenilimidazo-

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

12

lidina-4-on ( doksenitoin ).
- substitusi S pada 0 atom C~, menjadi 5>
2-thiohi dan toin. .
- pemecahan hidrolitik cincin hidantoin menjadi 2amino-2,2 - difenilasetamida.
g, Pada hasil hidrolisa Fenitoin yaitu asam 2,2-difenil
2-ureidoasetat d'an asam 2~amino~2,2-flifenilasetat
serta hasil metabolit utama 5~phidrokei fenil -5fenilhidantoin

ini akan hilang sempurna aktivltas

MESya.
h. Substitusi gugus hidroksi pada

tidak menunjukkan

aktivitas antikonvulsan pada binatang percobaan,

5* Farmakokinetik

% 1 .Absorbsi
Fenitoin mempunyai kelarutan yang kecil sehingga
mempengaruhi kecepatan absorbsi pada saluran pencernaan* Kecepatan absorbsi tergantung pada pH, pKa, dosis,
kelarutan,

formulasi, ca.ra pemberian dan ada tidaknjra

makanan (16). Kecepatan absorbsi ini dapat diperbaiki

dengan pemakaian bentuk garamnypf yang mudah larut da
lam .air. Meskipun dalam lamMftf &kan mengendap ..bagai
bentuk asamnya namun endapan ini terbagi halus dan absorbsinya sebaik sediaan mikrokristal dengan ukuran
partikel yang telah diperkecil menunjukkan kecepatan
melarut yang lebih baik sehingga absorbsinya lebih ba
ik dibanding befl#stfk amorf Aaxx asamnya (4317)* Disamping^

M i 1.flL

psrpostakaa*

'W N lYERSiTAS A1RLAKKM 4*

_
Skripsi

SURABAYA

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

13
itu adanya perubahan bahan pengisi dalam suatu for-,
raulasi akan merapengaruhi bioavailabilitas Fenitoin.
Suatu kasus di Australia ketika bahan pengisi sedia
an kapsul Fenitoin diganti dari CaSO^ menjadi laktose, biaavailabilitas Fenitoin meningkat ( 4,16,19, 20).
f

Selain itu faktor fo^mulasi tecsebut, absorbs! obat

dipengaruhi oleh sistem "delivery" yang pada bentuk
sediaan kapsul Fenitoin bentuk "prompt" berbeda dari
bentuk "extended". Bentuk "prompt" ini mempunyai sifat pelepasan obat secara cepat dan kadar puncak tercapai If - 3 jam setelah pemberian obat. Pada bentuk
"extended" pelepasan obat terjadi perlahan dan kadar
puncak tercapai 4 - 1 2

jam (8,10). Sediaan Fenitoin

bentuk "extended" termasuk bentuk sediaan dengan pe

lepasan relatif terkendali, yang dirancang secara
khusus dengan menggunakan beberapa bahan dan tehnik
tertentu sehingga menghasilkan kadar obat tertentu
yang dilepaskan dari sediaan dan pada waktu yang diinginkan (9)*
Dari produk-produk fenitoin yang beredar di Indo
nesia telah dilakukan studi perbandingan kecepatan
melarut dari 5 macam produk kapsul Fenitoin Na dan
satu dalam bentuk racikan. Hasilnya menunjukkan bahw
wa produk ( B,C,D,E,F ) memberikan > 85 % obat terlarut dalam waktu 60 menit, sedang produk ( A ) da
lam waktu 60 menit memberikan 85 % obat terlarut *
( Gambar I ). Dari hasil tersebut produk ( B,C,D,E,F )

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

14

memenuhi persyaratan kecepatan melarut USP XX untuk

bentuk "prompt" namum produk ( A ) tidak memenuhi
persyaratan USP XX untuk bentuk "prompt" dan "exten
ded" (?).

Gambar 1 : Kurva % obat terlarut Vs waktu dari beberapa produk kapsul Fenitoin *}'
*) Disalin, dengan ijin dari Suharjono (6) Perbandingan kecepatan dissolusi kapsul Fenitoin dalam
bentuk racikan dan produk Fenitoin lain : 1986; 33*

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

15

5 2*- Distribusi
Di dalam tubuh, Fenitoin berikatan dengan protein
plasma 90 % terutama oleh albumin dan alpha globulin,
hanya 10 % di dalam bentuk bebas (3,4,16). Fraksi yang
tidak terikat dalam serum sebenarnya konstan pada konsentrasi terapi (4). Sedang pada penderita dengan kelainan fungsi ginjal dan hati menunjukkan adanya penurunan dalam pengikatan dengan protein plasma sehingga fraksi Fenitoin yang bebas lebih besar dari pada
penderita dengan fungsi ginjal dan hati normal (1,4,
.13,16).

5*3* Metabolisme dan ekskresi

Fenitoin dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati
dengan hasil metabolit utama 5 (p-hidroksi fenil) 5 fenilhidantoin 5 (p-HPPH) dan sejumlah kecil meta
bolit lain ( 4,13)15,16). Hasil metabolit lain dapat
diidentifikasikan sebagai 5 (m-hidroksi fenil)- 5 fe
nil hidantoin (m-HPPH)., 5-(3,4 dihidroksi-1,5 siklohexadin-l-il)-5-fenilhidantoin ( dihi'drodiol ), asam
difenil hidantoin ( DPAH ) serta derivat katekol dan
N- glukuronida (4,32). Hasil metabolit ini sedikit
atau tidak mempunyai aktivitas sebagai anti epilepsi
(4,13,16). Sebagian besar hasil metabolisme yang terhidroksilasi berikatan dengan asam glukuronat dan se
bagian diekskresi dalam urine (13,15,16), sebagian

lagi diekskresi melalui empedu dan mengalami sirkulasi enterohepatik (4)*

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

16

Pada penderita epilepsi, konsentrasi dalam serum

yang berikatan p-HPPH + i - 1/20 tetapi akan meningi
kat sepuluh kali dengan kelainan fungsi ginjal (4).
Sedangkan konsentrasi dalam serum yang tidak terkonjugasi dengan p-HPPH hanya 2 - 6 % dan meningkat dua
kali pada keadaan uremia (4). Sebagian besar dari do
sis yang diberikan didapatkan kembali dalam urine sebagai bentuk hasil transformasi dan sebagian kecil da
lam bentuk tidak berubah (4). Dengan meningkatnya do
sis maka jumlah obat yang diekskresi sebagai metafeo lit

para

hidroksi 'ak
an

menurun. Hal ini disebabkan

adanya kejenuhan metabolisme Fenitoin, sedang jumlah

obat diekskresi dalam bentuk tidak berubah meningkat
sesuai dengan meningkatnya konsentrasi dalam serum
(4,13sl6). Dengan demikian metabolisme Fenitoin mengikuti farmakokinetik non linier. Adapun ciri-ciri
farmakokinetik non linier adalah elimienasi obat ti
dak mengikuti order satu, hubungan peningkatan kadar
obat dalam darah tidak proposional dan adanya proses
kejenuhan yang dipengaruhi obat lain yang menggunakan
sistem enzim yang sama ( 9>10 ).
Waktu paruh eliminasi ( t-J ) sangat menentukan
lama kerja obat dalam tubuh. Makin panjang t-J- makin
lama obat dieliminasi. Waktu paruh Fenitoin antar-individu 'bervariasi tergantung pada dosis dn umur. Pa
da pemberian dengan dosis besar waktu paruhnya lebih
panjang dari pada dosis rendah. Hal ini disebabkan

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

17
adanya kejenuhan sistem enzim metabolik (4,16). Pada
anak-anak waktu paruhnya lebih pendek sehingga memer
lukan pcmberian yang lebih sering (16).
6; Farmakologi
6.1. Mekanisme ker.ia Fenitoin sebagai anti kejang
Sifat Fenitoin sebagai anti kejang didasarkan
pada penghambatan penjalaran rangsang dari fokus ke
bagian lain di otak. Berbagai mekanisme yang diperkirakan turut berperan dalam hal ini yaitu memulihkan ekstabilitas yang meningkat secara abnormal menjadi normal, menstabilkan membran neuron, merangsang
otak kecil yang berperan sebagai inhibitor pasca sinaps di kortex otak dan mencegah PTP ( Post Tetanic
Potention ) (1,3S21). Stabilisasi membran dan pencegahan PTP, secara langsung ataupun tidak merupakan
hasil efek Fenitoin terhajkap perpindahan ion melintasi membran, dalam hal ini akan menggiatkan pompa
Na neuron. Sehingga akan terjadi depresi prasinaps
yang menggagalkan transminasi rangsang berulang dan
serangan kejang dapat teratasi ( 1,21 ).
6.2. Dosis
Dosis lazim sebagai anti kejang untuk orang dewasa 100 mg/kali dan 400 mg/hari, dosis maksimum
400 mg/kali dan 800 mg/hari (22). Untuk anak-anak diatas sama dengan 6 tahun diberikan 100 mg, tiga kali
sehari sedang anak-anak di bawah 6 tahun diberikan
30 - 60 mg tiga kali sehari

Skripsi

(23).

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

18

6.3* Indikasi
Penggunaan Fenitoin terutama untuk epilepsi tipe
grand mal, kegunaan yang lain untuk neuralgia-trigeminal, aritmia jantung, serta adanya kelainan ekstra
piramidaliatrogenik ( 1,3 )
6.4* Efek samping dan toksisitas
Pada umumnya semua obat anti kejang dapat menimbulkan efek samping dan gejala toksik. Gejala efek
samping yang timbul dari penggunaan Fenitoin ialah
reaksi alergik, lyphadenopathy, ruam morbiliform pa
da k^'lit sedang pada saluran pencernaan timbul rasa
mual dan muntah, pada gusi terjadi hiperplasia ginggiva. Juga dapat raenirabulkan kelainan darah, anemia
megaloblastik dan osteomalacia. Akhir-akhir ini dicurigai adanya efek teratogenik pada janin (1,3,1^).
Gejala toksik yang ditimbulkan oleh Fenitoin berhubungan dengan dosis dan kadar obat dalam serum
Tanda-tanda ini tampak pada kadar lebih dari 20//g/ml
akan terjadi nistagmus (15,24,28,29) Sedang ataksia
dan somnolence akan timbul pada kadara lebih dari
3 0 / /g/ml (3,13,24,28), pada kadar lebih dari

40 //s/ml

dapat terjadi perubahan mental, drowsiness dan lethargy

( 13^32 ).
Efek samping dan toksisitas ini tergantung pada
masing-masing individu dan efek ini dapat dihilangkan
dengan cara penurunan dosis ( 23 ).

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

19
7. Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum
Meskipun Fenitoin merupakan pilihan utama untuk pen
derita epilepsi namun Fenitoin mempunyai beberapa

ke-

lemahan dalam penggunaannya. Adapun kelemahannya itu

ialah obat ini mempunyai rentang terapeutik yang sem pit dan adanya auto induksi serta kadar dalam ;serum
yang bervariasi antar individu. Juga terdapat hubungan
non linier antara dosis dan kadar dalam serum (4,5,6t'
.
17,18). Oleh karena hal tersebut maka selama pemakaian
Fenitoin diperlukan suatu pemantauan kadar.
Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum perlu dila kukan pada keadaan kegagalan terapi karena dosis tidak
sesuai, frekwensi kejang meningkat pada penderita yang
sebelumnya bebas dari serangan, kemungkinan disebabkan
adanya ketidak patuhan dalam minum obat, metabolisme
cepat atau malabsorption (24,25,35). Dapat juga terja
di pada status epilepticus dengan terapi Fenitoin, Pe
mantauan juga dilakukan bila ingin mengganti '.dengan
anti konvulsi lain atau menerima obat anti i.konvrllBi
lebih dari satu, serta diduga gejala intoksikasi, dalam
fase pubertas, dan juga dalam keadaan hamil (4,16,17,
18,24).
Pemantauan kadar obat dalam serum mempunyai manfaat
yang utama dalam pengaturan dosis yang sesuai sehingga
mendapatkan efek terapi yang optimal. Selain itu dapat
untuk mengetahui sebab-sebab kegagalan terapi dan kepatuhan penderita dalam minum obat (1,3,16,28), Kegunaan
yang lain dari pengukuran kadar Fenitoin dalam

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

serum

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

20

adalah meningkatkan kepatuhan penderita, dan hasil pemantauan yang sudah diperoleh dapat menunjang keberhasilan terapi yang diharapkan (6).
Pemantauan kadar Fenitoin dalam serum dilakukan setelah obat mencapai keadaan tunak dalam darah yaitu
7-10

hari setelah pemakaian obat dengan dosis terten-

tu (4,13,15,16,17,24). Waktu paruh Fenitoin cukup pan

jang yaitu + 22 jam, Oleh karena itu pemberian obat da
lam dosis terbagi atau tunggal tidak akan mempengaruhi
fluktuasi konsentrasi obat dalam serum (4 ,13>15>16).
Dengan mengetahui kadar obat dalam serum maka dapat
diketahui apakah dosis yang diberikan telah sesuai atau belum. Bila dosis obat yang diberikan belum sesuai
maka perlu dilakukan pengaturan dosis sehingga keadaan
terapeutik tercapai (25). Pengaturan dosis yang lazim
dilakukan di klinik ialah berdasarkan pengalaman

kli-

nife fllah respon' farmakologik yang ditimbulkan, Adapun

cara tersebut ialah dengan menaikkan dosis secara perlahan sehingga keadaan kejang teratasi dan bila timbul
gejala intoksikasi maka dosis obat diturunkan secara
bertahap sampai keadaan terapeutik tercapai (6). Penyesuaian dosis dilakukan berdasarkan respon farmakologik
yang ditimbulkan dan ditunggu sampai kadar obat dalam
darah mencapai keadaan tunak (2 4 ).
Pada suatu terapi, ada kalanya Fenitoin tidak dibe
rikan sebagai obat tunggal melainkan bersama-sama obat
anti kejang lain. Pemberian bersama dengan obat anti
kejang lain akan mempengaruhi kadar Fenitoin,

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

21

Mekanisme dari interaksi Fenitoin dengan obat kejang

lain diduga sebagai berikut : (4,33)
- Fenobarbital : dapat meningkatkan atau menurunkan konsentrasi dalam serum secara inhibisi kompetitif meta
bolisme Fenitoin atau dengan melalui induksi enzjrm
mikrosomal hati.
- Asam Valproate : dapat meningkatkan atau menurunkan
konsentrasi Fenitoin dalam serum dengan mekanisme me
nurunkan ikatan Fenitoin dengan protein plasma sehing
ga kadar Fenitoin dalam darah rendah dan juga dapat
menghambat metabolisme Fenitoin sehingga kadar Feni
toin bebas dalam darah meningkat dan terjadi intok sikasi.
- Carbamazepin : menurunkan kadar Fenitoin dalam serum
dengan menstimulasi metabolisme Fenitoin.
- Benzodiazepin ( Clonazepam, Diazepam ) : dapat mei - ;
ningkatkan atau menurunkan kadar Fenitoin dalam darah
dengan cara menghambat atau meningkatkan metabolisme
Fenitoin.
Obat-obat lain yang sering digunakan bersama Feni
toin seperti Chloramphenicol, Isoniazid ( INH ), Disulfiram dan antasida. Adanya Chloramphenicol, Isoniazid
dan Disulfiram akan menghambat metabolisme Fenitoin se
hingga terjadi akumulasi Fenitoin dan timbul intoksi kasi (4,16,33). Adanya antasida akan menurunkan absorbsi sehingga kadar Fenitoin dalam serum akan turun (16,
23).

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

22

8. Analisis kadar Fenitoin dalam serum

Ada beberapa metode yang dipakai untuk analisis ka
dar Fenitoin dalam cairan biologik antara lain Spektrofotometri, Kromatografi Lapisan Tipis ( KLT ), kromatografi gas, High Pressure Liquid Chramatography ( HPLC ),
Homogenous Enzym Immunoassay ( EMIT ) dan Radioimmuno assay ( RIA ) (4,26,27,32).
Pada penel.itian ini analisis penetapan kadar Feni toin dilakukan dengan metode RIA ( Radioimmunoassay ).
Metode ini mempunyai beberapa kelebihan antara lain mempunyai spesifisitas dan kepekaannya tinggi dapat untuk
menentukan kadar yang sangat kecil ( ng/ml ) dari hor raon atau substansi lain dalam cairan biologis. Selain
itu diperlukan hanya 10 J]1 sampel serum, dan pengerjaan
metode ihi sederhana dan cepat, tidak memerlukan eks traksi, sehingga sangat sesuai untuk pemantauan kadar
obat dalam klinik ( 4,27,30 ).
8.1, Metode Radioimmunoassay
Prinsip metode ini adalah kompetisi antara Feni toin dalam serum ( ligand atau analyte ) yang berpe 125
ran sebagai antigen dan Fenitoin
'1 (tracer atau
radioligand") yang berperan sebagai antigen yang dila
bel radioaktif, terhadap sejumlah "binding sites"
(reseptor) sebagai antibodi yang mengikat kedua anti
gem tersebut. Jumlah antibodi mempunyai kapasitas ikatan yang mendekati jumlah "tracer" yang ada, dan an
tibodi ini sifatnya spesifik ( 4>27 ). Adapun prinsip
tersebut dapat digambarkan sebagai berikut :

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

23

4-

o
o t

K*

*yang dicacah

antibib di

>antigen

OE

>antigen yang dilabel

Tahap-tahap penentuan dengan metode ini dapat dilihat dan dijelaskan pada gambar berikut ini : (2 7 )
o
:<?-a

I
.'c-3
0-3
<*2
o-

\/

00

ci.2

Penambahan "radioligand" dan resep-

<a
o-2
\/

tor

Konsentrasi relatif dari ligand yang

ditentukan

!/>/'I
M l

Inkubasi
Penambahan "reseptor precipitating'-

reagent"
Radioaktifitas relatif yang terikat

&

pada reseptor

JIM.

Inkubasi

Pemisahan fraksi terikat dan bebas

dari Fenitoin

125
yl dengan pemusingan

Pencacahan Fenitoin

125

yang terikat

Harga cacahan yang terekam

MIME

Skripsi

r a *P STA K A A *
M T B R SIT A S A I R L A B O * * '
PEMANTAUAN KADAR
TUNAK...
I U R
a b a v a

SEPTIANI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

24

Untuk tercapainya reaksi yang sempurna, diperludiperlukan inkubasi. Selama inkubasi akan terjadi keseimbangan antara antigen dan antibodi* Setelah keseimbangan terjadi, fraksi Fenitoin

125

yang fcerikat

pada reseptor.dipisahkan dengan jalan dipusingkan.

125
Fenitoin
'i yang terikat pada reseptor akan melekat
pada dasar fcabungr sedang yang bebas pada supernatan.
125
Kemudian Fenitoin
I yang melekat pada dasar tabung
'dicacah pada pencacah gamma (27 )
;
125
Prinsip pencacah gamma adalah
I memancarkan
gelombang pendek dari sinar gamma dengan energi tinggi,
sinar gamma dideteksi oleh "scintillation counter
yang berisi kristal Nal dengan Thallium sebagai aktivator. Kristal berhubungan langsung dengan "photomul-e .
tiflier" dan bila radiasi gaama dipancarkan membentur
kristal Nal, maka akan dihasilkan energi eahaya foton.
Energi ini ditangkap dan diperbesar oleh tabung "photo
multiflier" dan diubah menjadi gelombang energi listrik
sebanding denan radioaktif bahan dalam sampel (22).
Pada perhitungan Radioimmunoassay dengan menggunakan pencacah gamma pada sediaan pereaksi spesifik,
diperlukan pembuatan kurva kalibrasi. Kurva ini menun^jukkan hubungan antara jumlah cacahan terhadap kadar
larutan baku yang tersedia. Selanjutnya kurva kalibra
si dipakai untuk membaca cacahan sampel serum sehing
ga kadar Fenitoin dapat diketahui dengan cara intrapolasi (27).

Skripsi

PEMANTAUAN KADAR TUNAK...

SEPTIANI