HUBUNGAN SINDROMA NEFROTIK DENGAN OBAT ANTI-INFLAMASI NON

STEROID YANG DIGUNAKAN PADA DUA ANAK

Abstrak
Dua orang anak dengan sindroma nefrotik dalam hubungannya dengan obat antiinflamasi non steroid (NSAID) penggunaannya dijelaskan, dan perhatian pada literaturliteratur hubungan ini di bahas kembali. Obat-obat NSAID dengan potensi untuk
menyebabkan keracunan ginjal termasuk sindrom nefrotik, nefritis intersisial, dan gagal
ginjal bahkan pada anak dengan penyakit ginjal sebelumnya. Peresepan anak-anak seperti
obat-obat harus secara reguler di pantau dengan urinalisis dan kadar kreatinin plasma.
Kemungkinan untuk keracunan terhadap penggunaan over-counter dari NSAID harus
diingatkan.
Efek dari obat-obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID) pada ginjal menjadi semakin
diakui. "Meskipun sejumlah kasus sindrom nefrotik sekunder terhadap terapi NSAID telah
dijelaskan pada orang dewasa, kita sadar hanya tiga kasus sindrom nefrotik pada anak-anak
yang mungkin karena toksisitas NSAID yang telah digambarkan. Kami menjelaskan di sini
dua anak dengan sindrom nefrotik yang mungkin karena NSAID dan meninjau literatur
tentang hubungan ini.
Laporan Kasus
Kasus 1
Seorang gadis 16 tahun memiliki riwayat 3 tahun nyeri luas pada muskuloskeletal.
Berdasarkan adanya sinovitis dan adanya beberapa poin yang rusak, dengan normal
pemeriksaan darah lengkap dan laju endap darah dan uji antibodi antinuklear negatif,
diagnosis fibrositis ditegakan. Dia diobati dengan beberapa NSAID termasuk natrium
diklofenak, sulindac, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, asam tiaprofenat, dan sebagian
besar baru-baru ini dengan tolmetin natrium 600 mg dua kali sehari (18 mg/kgbb/ hari) yang
dimulai 6 bulan sebelum awalnya pemeriksaan dan berlanjut hingga hari pemberian.
Pada tanggal 21 Juli 1988, pasien dirawat di rumah sakit lokal mengeluh nyeri
epigastrium, muntah, dan pusing. Satu-satunya temuan fisik positif adalah limfadenopati
serviks.
Investigasi termasuk urinalisis menunjukkan > 3.0 g/L protein dengan 1 sampai 2 sel
darah putih, 2 sampai 3 sel darah merah , dan 50 sampai 60 sel epitel/lapang pandang besar;
natrium 131 mEq; ureum 6,5 mmol/L (normal 1,8-8,9); kreatinin 107 mol/L (normal 50-110);

serum albumin 33 g/L (normal 37-56); laju endap darah 19 mm/jam (normal 0 sampai 20); uji
skrining antinuklear antibodi negatif; C3 0.78 g/L (normal 0.51-0,95); C4 0.21 g/L (normal
0,08-0,44).
Tolmetin dihentikan. Hari berikutnya, ia menjadi hipotensi, dan tercatat bahwa dia
memiliki edema dan ascites ekstremitas bawah. Sebuah albumin serum ulang telah turun
menjadi 17 g/L dan koleksi urin 24 jam yang terkandung > 7.0 g protein. Diagnosis sindrom
nefrotik dibuat, dia sudah memulai prednison 60 mg/hari dan dipindahkan ke Rumah Sakit
Anak British Columbia.
Pemeriksaan menunjukkan seorang gadis pucat dengan pitting edema pada lututnya.
Meskipun keluhan beratnya nyeri pada lutut dan jari, tidak ada bukti objektif dari arthritis.
Sisa pemeriksaan dalam batas normal.
Koleksi urin dua puluh empat jam sekarang hanya menunjukkan 0,2 g protein,
meskipun gadis itu masih hipoalbuminemia (serum albumin 24 g/L). Kreatinin 132
mL/menit/1,73 m2. Biopsi ginjal hanya 7 hari setelah dimulainya prednison normal dengan
mikroskop cahaya. Mikroskop elektron menunjukkan gabungan dari proses kaki, dan
imunofluoresensi menunjukkan lemah hingga cukup kuat pada pewarnaan mesangial granular
dari glomeruli untuk IgM dengan aksentuasi segmental dari pewarnaan IgM di beberapa
glomeruli. Terdapat pewarnaan kapiler linear yang lemah untuk IgG, k dan rantai ringan,
tetapi tidak ada pewarnaan glomeruli untuk IgA, C1Q, atau C3. Temuan biopsi ditafsirkan
sebagai konsisten dengan penyakit perubahan minimal.
Pasien dipulangkan dari semua NSAID dan pada penurunan jadwal hari-alternatif
prednisone. Pada Februari 1989, ia berada di remisi pada 20 mg prednisone pada hari
alternatif.
Kasus 2
Ini adalah seorang anak 6 tahun yang telah terlihat untuk diare kronis sejak usia 3
tahun. Meskipun patogen Escherichia coli dan Camphylobacter jejuni telah masing-masing
telah dikultur sebelumnya, pengobatan tidak menghasilkan perubahan pada diare apapun.
Meskipun diare, anak tumbuh dengan baik. Sebuah asidosis metabolik intermiten ringan telah
didokumentasikan pada beberapa kesempatan.
Pada bulan April 1988, anak mendapat arthritis kedua pada lutut dan dimulai pada
naproxen 125 mg dua kali sehari (12,5 mg/kg/hari) dengan perbaikan gejala dan temuan nya.
Pada tanggal 8 Agustus 1988, ia dirawat di Rumah Sakit Anak British Columbia dengan
riwayat 3 hari demam, lesu, dan pembengkakan ekstremitas bawah. Pada pemeriksaan

mengungkapkan mengesankan edema ekstremitas bawah dan skrotum dan beberapa

pembesaran kelenjar oksipital posterior. Urinalisis menunjukkan > 5.0 g/L protein dengan 0
sampai 2 sel darah putih, 5 sampai 6 sel darah merah, dan 40 sampai 60 granular/HPF; ada
eosinofil yang hadir. Total protein serum adalah 29 g/L (normal 67-86) dan albumin adalah
10 g/L (normal 37-56). Urea 7.4 mmol/L (normal 1,8 sampai 8.9), dan kreatinin adalah 30
mol/L (normal 50-110). Protein urin untuk rasio kreatinin adalah 1,15 g/mmol. Laju endap
darah adalah 51 mm/jam (normal 0 sampai 20), dan tes untuk antibodi antinuclear negatif.
Diagnosis sindrom nefrotik dibuat, dan naproxen dihentikan.
Biopsi ginjal pada 22 Agustus menunjukkan nefritis interstitial ringan dengan fusi
epitel foot processes glomerulus pada mikroskop elektron. Prednison 2 mg/kg/hari dimulai
pada tanggal 2 September, dan anak itu dipulangkan ke rumah. Ketika terakhir terlihat Mei
1989 ia berada di remisi dan tidak ada obat-obatan.
DISKUSI
Sindrom nefrotik telah dikaitkan dengan penggunaan penisilamin, emas, tolbutamid,
probenecid, troxidone, captopril, dan NSAID.
Pasien dengan sindrom nefrotik yang terkait dengan terapi NSAID dapat dibagi
menjadi dua kelompok tergantung pada histologi ginjal. Pada kelompok pertama, diwakili
oleh pasien pertama kami, ada perubahan lesi yang terisolasi minimal dengan fusi epitel foot
processes hanya pada mikroskop elektron dan mikroskop imunofluoresensi minimal atau
temuan cahaya. Pada kelompok kedua, yang diwakili oleh kasus 2, ada sebuah nefritis
interstitial dalam hubungan dengan perubahan lesi minimal.
Hanya enam kasus yang terisolasi sindrom nefrotik dengan perubahan minimal telah
dilaporkan sebelumnya. NSAID yang dicurigai seperti sulindac, tolmetin, pirprofen, dan
diclofenac pada orang dewasa dan aspirin di satu-satunya dijelaskan untuk anak.
Pasien pertama kami telah diisolasi perubahan minimal penyakit, dengan beberapa
imunofluoresensi IgM positif. Biopsi ginjal dalam kasus yang terkait dengan sulindac juga
menunjukkan jejak fokus sama deposisi IgM.
Lebih umum, perubahan lesi minimal ditemukan dan dikombinasikan dengan nefritis
interstitial. Temuan ini tampaknya hanya telah dijelaskan dalam hubungan dengan NSAID,
ampisilin, dilantin, rifampin, dan terapi leukosit A interferon rekombinan. Ada sekitar 50
kasus orang dewasa dengan sindrom ini dalam literatur. Fenoprofen telah terlibat dalam lebih
dari setengah kasus yang dijelaskan, tetapi kondisi tersebut juga telah dijelaskan dalam
hubungan dengan naproxen, tolmetin, zomepirac, ibuprofen, indometasin, dan fenilbutazon.

Kami menyadari hanya dua anak dengan nefritis interstitial dan sindrom nefrotik.
keduanya memiliki arthritis kronis remaja dan digambarkan oleh Levy dkk. Anak pertama
diberikan diklofenak dan mendapatkan vaskulitis kompleks imun sedang dengan kulit dan
keterlibatan ginjal. Biopsi ginjal menunjukkan sedikit peningkatan dalam matriks mesangial
dengan hanya mesangial deposit lemah IgG dan C1q. Perubahan interstitial yang luas dengan
ditandai infiltrasi seluler, dan ada pewarnaan immunofluorescent yang berlimpah untuk IgG
dan C1q seluruh interstitium dan di dinding arteri. Anak kedua awalnya proteinuria ringan
dan uveitis dan mengembangkan sindrom nefrotik setelah beberapa tahun terapi dengan
berbagai NSAID, terutama indometasin. Biopsi ginjal menunjukkan sklerosis glomerular
yang signifikan berkaitan dengan nefritis interstitial.
Berdasarkan laporan dalam literatur, gambaran klinis pada kedua kelompok histologis
pada dasarnya adalah sama. Sindrom ini dapat berkembang dari 2 minggu untuk 18 bulan
setelah obat dimulai, dan resolusi dapat terjadi dalam waktu 1 bulan atau bisa memakan
waktu hingga 1 tahun. Meskipun steroid telah sering digunakan untuk mengobati kondisi ini,
tidak jelas apakah mereka menguntungkan. Feinfeld dkk mengatakan 24 kasus dari literatur
dan menemukan bahwa 12 pasien yang tidak diobati dengan steroid semua diserahkan dalam
waktu 5 minggu, meskipun dua ini telah diperlukan dialisis untuk gagal ginjal akut. Artinano
dkk menggambarkan satu Pasien yang lesi ginjal yang berkembang ke glomerulosclerosis
fokus dengan gagal ginjal, namun kasus yang paling digambarkan akhirnya telah sembuh
sepenuhnya.
Mengapa NSAID harus menyebabkan sindrom nefrotik tidak dipahami sepenuhnya.
Hal ini dimungkinkan bahwa dua pola perubahan histologis ditemukan di NSAID terkait
sindrom nefrotik berhubungan karena nefritis interstitial mungkin hasil akhir dari proteinuria.
Meskipun reaksi hipersensitivitas mungkin penjelasan untuk sindrom nefrotik pada satu
pasien diobati dengan fenoprofen, yang ditandai perifer dan ginjal interstitial eosinofilia, ini
tampaknya tidak menjelaskan kebanyakan kasus di mana ada ketiadaan demam, ruam, atau
eosinofilia. Dalam satu kasus, sindrom nefrotik tampaknya telah bereaksi istimewa untuk
diklofenak, seperti sindrom nefrotik pasien membaik setelah itu penghentian meskipun
pengenalan indometasin 2 minggu setelahnya. Resolusi sindrom nefrotik meskipun substitusi
inhibitor cycbooxygenase lebih kuat berpendapat terhadap penghambatan sintesis
prostaglandin sebagai penting dalam semua kasus.
Namun demikian, prostaglandin ginjal sangat penting dalam modulasi aliran darah
intrarenal, terutama di negara-negara penyakit, dan penghambatan sintesis tersebut
merupakan hipotesis yang menarik untuk menjelaskan sebagian besar efek NSAID untuk

ginjal. Penghambatan E-series prostaglandin mengurangi efek umpan balik negatif yang
normal senyawa ini memiliki banyak fungsi T-sel. Juga penghambatan siklooksigenase
mungkin hasil dalam shunting metabolit asam arachnodonic menuruni jalur lipoxygenase
dengan meningkatnya produksi jumlah leukotrien yang limfokin dengan sifat proinflamasi
ampuh mampu menarik sitotoksik sel-T ke interstitium. Beberapa studi telah menunjukkan
bahwa limfositik menyusup dalam berbagai jenis nefritis interstitial sebagian besar terdiri
dari limfosit T, banyak yang diaktifkan sitotoksik dan supresor sel-T. Possibly peningkatan
leukotrien atau limfosit T yang teraktivasi memiliki efek toksik pada sel-sel glomerulus
dengan permeabilitas resultan meningkat dan akibat sindrom nefrotik.
Faktor risiko yang dijelaskan untuk Sindroma nefrotik-terkait NSAID termasuk usia
lanjut, terapi antihipertensi, dan diabetes mellitus. Pada dua pasien kami ada juga beberapa
fitur yang mungkin penting. Pasien 1 telah menerima beberapa NSAID selama periode 3
tahun dan mungkin bisa telah menjadi peka terhadap obat. Pasien 2 memiliki beberapa
episode diare yang berhubungan dengan dehidrasi dan asidosis, mungkin menunjukkan
normal kemampuan untuk mengendalikan garam dan air homeostasis.
NSAID adalah obat dengan efek ginjal kuat. Apa saja anak pada terapi tersebut harus
dipantau untuk toksisitas dengan urine dan kreatinin plasma estimasi biasa. Ibuprofen
sekarang tersedia sebagai obat over-the-counter di beberapa negara, dan kemungkinan
penggunaan non resep obat ini harus dipertimbangkan dalam setiap anak yang berkembang
Sindrom nefrotik tidak dapat dijelaskan, nefritis interstitial, atau gagal ginjal.