Efisiensi aminophilin dan efisiensi cafein untuk

mencegah prematuritas apnea

Abstrak
Latar belakang Apnea of prematurity (AOP) biasanya muncul pada neonatus dengan
usia gestasi <34 minggu. WHO telah merekomendasikan penggunaan amonophilin atau
cafein untuk mencegah AOP, tapi efisiensi dari aminophilin masih tetap tidak jelas dan
cafein sitrat tidak tersedia di indonesia.
Objektif untuk membandingkan efisiensi dari aminophilin dari cafein untuk
mencegah AOP.
Metoda tersamar, percobaan klinik telah dilakukan pada neonatus (usia gestasi 28-34
minggu) yang bisa bernapas spontan dalam 24 jam pertama setelah lahir dan terdaftar di
rumah sakit sanglah dari december 2012 sampai april 2013. Subjek secara random
dikelompokan menjadi 2 grup, grup aminophilin dan grup cafein. Grup amonophilin
mendapat aminophilin dihydrate dengan dosis awal 10mg/kgBB, lalu dilanjutkan dengan
dosis maintenace 2,5 mg/kgBB tiap 12 jam. Grup cafein mendapat anhydrous caffein dengan
dosis awal 10 mg/kgBB, lalu dilanjutkan dengan dosis maintenace 1,25 mg/kgBB tiap 12
jam. Kami mengikuti subjek sampai mereka berisua 10 hari. Subjek menerima terapi oral
untuk 7 hari. Perbandingan efisiensi antara dua grup di asses dengan test Chi-square dengan
95% coincidence interval (CI) dan nilai statistik signifikan dari P <0,05. Kami menggunakan
tes multivarian untuk menganalisa confunding factors.
Hasil sembilan puluh enam subjek mengikuti penelitian ini; 48 subjek menerima
aminophilin terapi dan 48 subjek yg lain menerima terapi cafein. Dua puluh delapan subjek
menderita apnea; 13 subjek dari aminophilin grup (27,1%), dan 15 subjek dari cafein grup
(31,3%). Terlihat bahwa aminophilin sedikit lebih baik dari pada cafein, tapi perbedaannya
secara statistik tidak significan, dengan resiko relatif 0,9 (95% CI 0,5 sampai 1,3; P=0,8).
Kami menemukan gejala muntah sebagai efek samping dari terapi kedua obat, dan tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kedua grup. Sepsis dan penyakit membran hialin diketahui
sebagai faktor perancu dalam studi ini.
1

Kesimpulan aminophilin dan cafein memiliki efisiensi yang sama untuk mencegah
AOP.
Kata kunci; prevent, apnea of prematurity, aminophylline, caffeine

Prematuritas neonatus didefenisikan sebagai masa gestasi < 37 minggu. Afrika

memiliki angka kelahiran prematur tertinggi sekitar 11,9%, sedangkan asia tenggara kira-kira
11,1%.1Masalah utama yang dihadapi pada prematuritas dari neonatus adalah apnea. Apnea
disebabkan oleh perkembangan pusat pernapasan yang tidak komplit, dan dikenal sebagai
apnea of prematurity (AOP). Beberapa faktor yang menggaris bawahi perlunya pencegahan
AOP; 85% insiden AOP pada neonatus dengan masa kehamilan <34 minggu,2 susahnya
mendiagnosa AOP, onset yang tidak dapat diprediksi, efek jangka pendek dan jangka
panjang, lamanya jangka waktu perawatan dan perlunya perawatan intensif. World Health
Organization (WHO) merekomendasikan pencegahan AOP dengan penggunaan obat-obat
golongan metilxantine, seperti, caffein citrate atau aminophilin. 3obat-obat ini bekerja dengan
berkompetisi dengan adenosine, sebuan neurotransmiter di dalam sinaps yang menghambat
neuron, dengan begitu menyebabkan apnea pada neonatus yang prematur.4 Cafein citrate saat
ini tidak tersedia di indonesia, tetapi, aminophilin tersedia, tetapi keefektifitasannya masih
belum jelas.
Dalam study ini, kami mengunakan aminophilin dan cafein sesuai dengan dosis yang
direkomendasikan oleh WHO, diubah ke dalam formula oral. Study sebelumnya menunjukan
bahwa dosis aminophilin dari WHO menyebabkan level plasma teopilin 11,6 mg/L, 6 tinggi
dari studi awal.5Jadi, pemberian amoniphilin sesuai dengan rekomendasi WHO dalam studi
kami diharapkan untuk mencegah AOP. Tujuan dari studi ini adalah untuk membandingkan
efisiensi dari aminophilin dan cafein dalam pencegahan terhadap AOP.

Metode
Percobaan tersamar, dilaksanakan dari desember 2012 sampai april 2013 di bangsal
anak kelas II dan di Neonatal intensive care unit (NICU) di RSU Sanglah, Denpasar, Bali.
Kriteria inklusi adalah neonatus prematur dengan usia gestasi 28-34 minggu, lahir di atau
terdaftar di RSU Sanglah, sejak hari pertama lahir, dan mampu bernapas spontan dalam 24
2

jam pertama kehidupan. Kriteria eksklusi adalah jika orang tua menolak untuk ikut serta atau
cacat kongenital yang berat. Para subjek dibagi-bagi dengan secara randomisasi blok
menggunakan enam permutations. Randomisasi disamarkan. Besar sampel dihitung dengan
rumus Fleisss sample formula7 untuk dua perbedaan proporsi, dengan a=5%, two tail,
B=20%, P2=52% dan besar efek=30%. Besar sampel minimum yang diperlukan dihitung
hasilnya 44 neonatus di tiap grup.
Kami memulai dengan mengasses dengan new ballard score (NBS) untuk setiap
pasien yang terdaftar di RS Sanglah pada bagsal anak dan ruang emergensi anak. Pengkajian
dikerjakan oleh residen yang bertugas di tiap bangsal, dan hasilnya dilaporkan kepada
peneliti. Jika pasien memenuhi kriteria inklusi, peneliti memberikan penjelasan untuk orang
tua dan meminta mereka menyediakan inform konsen. Peneliti kemudian menyediakan
nomor identitas untuk subjek. Formulasi obat dibantu oleh pabrik obat kimia farma. Setelah
obat disediakan, obat diserahkan kepada perawat bangsal untuk diberikan kepada subjek.
Kandungan isi obat hanya diketahui oleh peneliti. Obat disediakan dalam 14 paket puyer,
dengan paket pertama sebagai dosis inisial, dianjutkan dengan dosis maintenance tiap 12 jam.
Grup aminophilin menerima aminophilline dihydrate dengan dosis awal 10mg/kgBB,
kemudian dilanjutkan dengan dosis maintenance 2,5mg/kgBB tiap 12 jam. Grup cafein
menerima anhydrous caffein dengan dosis awal 10mg/kgBB, kemudian dilanjutkan dengan
dosis maintenance 1,25mg/kgBB tiap 12 jam.
Obat diberikan dengan cara mencampur bubuk obat kedalam 1mL air steril, kemudian
langsung diminum. Untuk subjek puasa, obat diberikan melalui orogastric tube (OGT)
dengan terapi oksigen terus-menerus ketika obat diberikan. Obat diberikan selama tujuh hari.
Jika subjek pulang sebelum perawatan tujuh hari selesai, sisa obat diberikan kepada keluarga
untuk diberikan saat dirumah. Subjek yang mengkonsumsi obat <80% dari total obat yang
harus di terima dalam 7 hari di klasifikasikan sebagai drop out (DO) dari studi.
Observasi apnu dilakukan oleh residen, perawat atau dokter interensip tanpa
mengetahui komposisi obat yang diterima oleh subyek yang sama sekali tidak tahu tentang
pengobatannya. Observasi dilakukan sampai subjek berusia 10 hari. Subjek yang tidak sabar
dipantau apnu, sianosis atau penurunan saturasi. Pasien rawat jalan berusia kurang dari 10
hari yang dimonitor oleh ibu mereka di rumah, dengan menobservasi apnea atau bibir biru,
dan dipantau oleh peneliti sekali setiap tiga hari melalui telepon atau selama kunjungan
kembali ke Poliklinik Neonatal Rumah Sakit Sanglah. Selama periode pengamatan,
3

pemberian obat untuk subyek yang didiagnosis dengan necrotizing enterocolitis (NEC)
dihentikan.
Residen, dokter interenship, atau perawat mencatat efek samping obat pada pasien
dengan memantau takikardia, muntah, atau aspirasi lambung, dan kejang. Namun, orang tua
mengamati efek samping obat pada pasien rawat jalan dengan memantau muntah atau kejang.
Apabila keduanya terjadi, orang tua segera menghubungi peneliti untuk perawatan lebih
lanjut.
Pengelolaan selanjutnya apnea dilakukan sesuai dengan pedoman klinis di Rumah
Sakit Umum Sanglah. Penggunaan obat akan dihentikan pada subjek yang mengalami
takikardia (200 denyut / menit) sebagai efek samping dari pengobatan. Untuk subjek dengan
kejang, diberikan arang aktif dan pengobatan lebih lanjut dihentikan.
Peneliti mencatat diagnosis akhir subjek ' dan lama tinggal dirumah sakit sesuai
dengan mendaftar di Subbagian Neonatal Rumah Sakit Umum Sanglah, setelah debit. Semua
data yang tercatat pada pengamatan bentuk dan dikumpulkan oleh peneliti. Analisis data
dilakukan setelah pengumpulan data minimum ukuran sampel yang diperlukan. Niat untuk
mengolah data analisis dilakukan untuk subjek yang DO dengan kemungkinan terburuk,
yaitu, untuk apnea.
Definisi operasional untuk prematuritas adalah usia kehamilan bayi dari < 37 minggu.
Usia kehamilan adalah usia bayi sesuai dengan pengukuran oleh NBS. Bernapas spontan
didefinisikan sebagai mampu napas tanpa bantuan ventilator untuk 24 jam pertama
kehidupan. Apnea didefinisikan sebagai penghentian pernapasan selama 20 detik, atau 10
detik disertai dengan sianosis atau desaturasi oksigen. Sianosis didefinisikan sebagai warna
kebiruan yang terjadi di mukosa mulut, juga dikenal sebagai sianosis sentral. Desaturasi
didefinisikan sebagai saturasi oksigen kurang dari 80% dan terjadi selama 5 detik atau lebih,
yang diukur dengan oksimetri.
Penelitian ini menerima izin etis dari Penelitian dan Pengembangan Dewan Udayana
Fakultas Kedokteran Universitas Rumah Sakit / Sanglah dan izin penelitian dari Rumah Sakit
Umum Sanglah.
Data deskriptif disajikan dalam teks dan tabel. Uji hipotesis Chi-square digunakan
untuk membandingkan khasiat aminofilin dengan kafein, dengan nilai P <0,05 dianggap
statistik signifikan. Jika distribusi data atau kondisi tidak tidak memenuhi persyaratan untuk
4

analisis Chi-square, kemudian menguji Fisher dilakukan. Sebuah risiko relatif (RR) analisis
juga dilakukan, dengan 95% CI. Analisis multivariat dengan regresi logistik adalah dilakukan
untuk mengidentifikasi variabel pengganggu dalam studi. Perhitungan statistik dibantu oleh
SPSS 17 untuk Windows.

Hasil
Selama masa penelitian, kami mengidentifikasi 132 neonatus dengan usia kehamilan
<34 minggu. Empat neonatus memiliki apnea dalam 24 jam pertama kehidupan, dan 8
neonatus adalah usia kehamilan <28 minggu. Sebanyak 120 neonatus memenuhi kriteria
inklusi, tapi 24 adalah dikecualikan karena kurangnya izin orang tua. Total A dari 96 subyek
secara acak dialokasikan ke dalam dua kelompok terapi, masing-masing kelompok terdiri dari
48 subyek (Gambar 1). Terapi diberikan selama 7 hari dan pengamatan dilakukan sampai
subjek berumu 10 hari. Selama periode itu, 9 subjek mengkonsumsi kurang dari 80% obat, 6
dari kelompok aminofilin dan 3 dari kelompok kafein, karena kematian. Sembilan subjek ini
dianggap DO. Subyek diperlakukan sesuai dengan kelompok mereka dari awal sampai akhir
pengobatan, dan tidak ada subjek beralih kelompok terapi.
Karakteristik awal dua kelompok subjek serupa dalam hal jumlah laki-laki dan
perempuan, berat badan rata-rata, usia kehamilan, dan panjang rata-rata pemberian obat
(Tabel1). Kondisi klinis subyek didasarkan pada diagnosis akhir mereka di rumah sakit. kami
menemukan kondisi klinis yang lebih parah di kelompok aminofilin dibandingkan kelompok
kafein, berkaitan dengan lama tinggal dan tingkat kematian yang lebih tinggi dikelompok
aminofilin (Tabel 2).
Tabel 3 menunjukkan perbandingan khasiat aminofilin dan kafein, untuk mencegah
AOP. kami menemukan bahwa kejadian apnea dikelompok aminofilin kurang dari pada
kelompok kafein, tapi perbedaan itu tidak signifikan secara statistik (RR 0,9; 95% CI 0,5-1,6;
P = 0,8).
Kami menemukan muntah menjadi satu-satunya efek samping dari administrasi
methylxanthine. Tidak ada kejang atau tachycardia diamati. Proporsi muntah adalah serupa
antara aminofilin dan kafein kelompok (RR 1,1; 95% CI 0,5-2,9; P = 1.0).

Kami melakukan analisis multivariat dengan regresi logistik untuk menguji kondisi
klinis subjek yang dapat bertindak sebagai variabel pengganggu. Analisis mengungkapkan
bahwa sepsis memiliki rasio odds (OR) dari 8,3 (95% CI 2,429,2; P = 0,001), sedangkan
penyakit membran hialin memiliki OR 15,1 (95% CI 4,3-53,7; P = 0,0001). Kedua kondisi
klinis adalah variabel pengganggu yang juga dapat menyebabkan apnea dalam penelitian ini
(Tabel 4).
132 neonatus with GA < 34 week
8 neonatus GA < 34 weeks
4 neonatus with apnea < 24
hours
120 neonatus with GA 28-34
weeks
24 neonatus withheld
consent
96 neonatus
qualified
Aminophilline
Teraphy

Caffeine Teraphy
(n=48)
4 subjeks
DO due to

6 subject
DO due to
Aminophilline therapy

Caffeine therapy

(n=42)

(n=45)

Figure 1. Study Flowchart

Table 1. Subjeck characteristic

Characteristic

Therapy group
Aminophilline
Caffein (n=48)

Male gender, n
Mean Birth Weight (IQR), gram
Median gestational age (IQR), weeks
Median lenght of medication (IQR),

(n=48)
25
1850 (990 to 2,300)
32 (28 to 33)
7 (1 to 7)

25
1,975 (1,000 to 2,300)
32 (28 to 33)
7 (1 to 7)

16
8
13
15
2
10
18
2
3

14
7
9
13
3
10
15
1
0

days
Sepsis, n
Meningitis, n
Neonatal pneumoia, n
Hyaline membrane disease, n
Necrotizing enterocolitis, n
Anemia, n
Asphyxia, n
Hypoglycemia, n
Heart failure, n
IQR= interquartile range

Table 2. Use of ventilator, incidence of death, and lenght of stay in both therapy groups
Characteristics

Therapy group
Aminophilline (n=48)
Caffeine (n=48)
15 (31,2)
13 (27,1)
8 (16,7)
9 (18,8)

Use of CPAP, n (%)

Use of ventilator, n (%)
Died
During therapy, n (%)
Yes
7 (14,6)
5 (10,4)
NO
19 (39,6)
25 (52,1)
After therapy, n (%)
Yes
6 (12,5)
2 (4,2)
No
16 (33,3)
16 (33,3)
Median lenght of stay, days (IQR)
10 (1 to 49)
6,5 (1 to 50)
CPAP= continous positive airway pressure; IQR= interquartile range
Table 3. Efficiancy comparison of aminophilline and caffein in preventing AOP
Therapy

Apnea

No apnea

RR

95% CI

P value

Aminophillin

(n=28)
13

(n=68)
35

0,9

0,5 to 1,6

0,8

e
Caffein
15
33
Table 4. Multivariate analysis of clinical conditions

Step
Step 1

Variable
Sepsis
Hyaline membrane disease
Neonatal pneumonia
Meningitis
Anemia
Constant
Sepis
Hyaline membrane disease
Neonatal pneumonia
Meningitis
Constant
Sepsis
Hyaline menbrane disease
Neonatal disease
Constant

Step 2

Step 3

B
1,8
2,7
-0,9
1,7
-1,0
-2,5
1,7
2,7
-1,1
0,9
-2,5
2,1
2,7
-1,0
-2,5

OR
6,2
15,5
0,4
5,2
0,4
0,1
5,3
15,1
0,3
2,7
0,1
15,1
0,4
0,1

95% Cl
1,2 to 31,9
4,3 to 56,3
0,09 to 1,9
0,4 to 71,5
0,03 to 3,8
1,1 to 24,9
4,2 to 54,5
0,07 to 1,5
0,4 to 19,9
2,4 to 29,2
4,3 to 53,7
0,08 to 1,5

P value
0,03
0,0001
0,3
0,2
0,4
0,0001
0,04
0,0001
0,2
0,3
0,0001
0,001
0,0001
0,2
0,0001

Diskusi
Karakteristik awal subyek dari dua kelompok terapi sama, tetapi pengembangan
kondisi klinis selama pengamatan dan masa pengobatan menyebabkan kelompok aminofilin
untuk memiliki risiko lebih besar apnea oleh penyebab lain, dibandingkan untuk kelompok
kafein. Hal ini dikonfirmasi oleh lama tinggal dan tingkat kematian yang lebih tinggi di
Kelompok aminofilin setelah pengamatan. Tingkat kematian di kedua kelompok selama
terapi adalah sama, maka kematian bukan disebabkan oleh terapi methylxanthine.
Kami menemukan apnea pada 13/48 (27,1%) dari subyek kelompok aminofilin, dan
15/48 (31,3%) dari subyek dalam kelompok kafein, namun, perbedaan ini tidak signifikan
(RR 0,9; 95% CI 0,5-1,6; P =0,8). Kami mengamati bahwa aminofilin dan kafein memiliki
khasiat yang sama untuk mencegah AOP. Demikian pula, penelitian menemukan khasiat
serupa aminofilin dan kafein dalam mencegah AOP, meskipun dosis aminofilin mereka lebih
rendah dibandingkan dengan study kami.8 Aminofilin berasal dari keluarga obat-obatan yang
sama dengan kafein dan memiliki Mekanisme aksi yang sama, yaitu, mempengaruhi sama
reseptor adenosin (adenosin A1, A2A dan A3 reseptor) .9,10 Aminofilin dimetabolisme oleh
Tubuh menjadi beberapa bentuk aktif, namun karena tidak lengkap Pengembangan hati pada
bayi prematur, beberapa metabolit dari aminofilin tidak dapat activated.11 Metabolit aktif
yang berasal dari pemberian aminofilin pada bayi prematur meliputi 25% kafein dan 3methylxanthine.11 Oleh karena itu, aminofilin diberikan kepada bayi prematur adalah
sebenarnya setara dengan dosis yang lebih rendah kafein, maka, pemberian aminofilin pada
8

dosis yang tepat akan memiliki efek yang sama seperti kafein di prematur bayi untuk
mencegah AOP.
Sebuah studi sebelumnya tidak merekomendasikan pemberian aminofilin untuk
mencegah AOP, karena penulis menemukan peningkatan insiden apnea pada pemberian obat
aminophillin.5 Sebaliknya, kami menemukan khasiat serupa aminofilin dan kafein dalam
mencegah AOP. Perbedaan ini mungkin memiliki karena dosis yang lebih rendah dari
aminofilin yang diberikan dalam penelitian mereka, yang mengakibatkan plasma rata-rata
teofilin 7,1 mg / L,5 sedangkan dosis aminofilin berdasarkan rekomendasi WHO,
mengakibatkan tingkat teofilin plasma11,6 mg / dL. 6 Oleh karena itu dosis kami lebih tinggi
dari aminofilin mungkin memiliki mencegah apnea.
Penggunaan aminofilin pada bayi prematur mungkin menyebabkan efek samping dan
gejala keracunan. Sebuah studi tahun 1993 melaporkan bahwa aminofilin mencegah AOP.
Dalam penelitian tersebut, dosis aminofilin adalah 25 mg / mL dan diberikan melalui infus
terus menerus melalui infus selama lima hari dan plasma rata-rata mereka adalah 12,7 mg / L.
Gejala keracunan terjadi dalam empat subyek, dengan tingkat teofilin plasma mereka
dilaporkan menjadi 30,1 mg / L.13 Dalam penelitian kami, aminofilin adalah diberikan secara
oral setiap 12 jam sesuai dengan recommendasi WHO. 3 Penelitian sebelumnya menunjukkan
bahwa dosis ini mengakibatkan tingkat teofilin plasma dari 7,2-14,5 mg / L, tingkat yang
tidak menyebabkan gejala keracunan.6 Efek samping lainnya adalah muntah. Kami
menemukan kejadian muntah menjadi serupa pada kedua kelompok: 16,7% pada kelompok
aminofilin dan 14,6% pada kelompok kafein. Muntah di pasien yang mendapat terapi
methylxanthine dapat disebabkan oleh penurunan fungsi sfingter esofagus bagian bawah,

14

stimulasi asam lambung, dan activitas lebih rendah dari GABA.4 Penilaian lebih lanjut
diperlukan, untuk menentukan apakah muntah efek samping utama terapi, atau kejadian
psikologis yang sering terjadi pada neonatus prematur.15
Insiden apnea pada bayi prematur mungkin dipicu oleh beberapa factor.16
Ketidakmatangan dari pusat pernapasan dikenal sebagai salah satu penyebab dari AOP.4
Faktor lain juga mungkin memainkan penting peran dalam kejadian apnea. Analisa
multivariat mengungkapkan bahwa apnea pada subyek juga bisa disebabkan oleh sepsis atau
penyakit membran hialin. Oleh karena itu, ini dua kondisi ini tidak dapat diabaikan, meskipun
dengan terapi pemberian aminofilin dan kafein untuk mencegah AOP.
Keterbatasan penelitian ini adalah kurangnya fasilitas untuk melakukan pengukuran
kadar aminofilin dan kadar kafein subyek. Juga, rancangan penelitian tersamar mungkin
telah menyebabkan bias. Untuk meminimalkan bias, peneliti tidak berpartisipasi dalam
9

pengamatan apnea. Bias informasi juga bisa terjadi karena beberapa data apnea diakuisisi
oleh pengamatan orangtua selama pengobatan di rumah.
Kesimpulannya, aminofilin dan kafein memiliki khasiat yang sama untuk mencegah
AOP. Aminofilin dapat dianggap sebagai pengganti kafein untuk pencegahan AOP di
Indonesia, jika kafein tidak tersedia. Pasien yang menjalani pengobatan methylxanthine
memerlukan pemantauan kondisi klinis, seperti sepsis dan hialin penyakit membran.

Ucapan Terima Kasih

Terima kasih yang tulus kepada dokter dan perawat di Perinatologi Ward, Rumah
Sakit Sanglah, dan I Gde Raka Widiana, MD atas bantuannya dalam konstruksi metodologi
dan statistik Analisis dalam penelitian ini.

Daftar Pustaka
1.

Beck S, Wojdyla D, Say L, Betran AP, Merialdi M, Requejo JH, et al. The worldwide incidence of
preterm birth:a systematic review of maternal mortality and morbidity. Bull World Health Organ.

2.

2010;88:31-8.
Barrington K, Finer N. The natural history of the appearance of apnea of prematurity. Pediatr Res.

3.

1991;29:372-5.
Ashworth A, Bickler S, Deen J, Duke T, Hussey G, English M, et al. Problems of the neonate and
young infant. In: Campbell H, editor. Pocket book of hospital care for children. Geneva: World Health

4.

Organiztion; 2005. p. 55.

Martin RJ, Abu-Shaweesh JM, Baird TM. Pathophysiologic mechanisms underlying apnea of

5.

prematurity. Neoreviews. 2002;3:e59-65.

Skouroliakou M, Bacopoulou F, Markantonis SL. Caffeine versus theophylline for apnea of

6.

prematurity: a randomised controlled trial. J Paediatr Child Health. 2009;45:587-92.

Lagercrantz H, Rane A, Tunell R. Plasma concentrationeffect relationship of theophylline in treatment

7.

of apnea in preterm infants. Eur J Clin Pharmacol. 1980;18:65-8.

Fleiss JL, Tytun A, Ury HK. A simple approximation for calculating sample size for comparing
independent proportions. Biometrics. 1980;36:343-6.

10

8.

Larsen PB, Brendstrup L, Skov L, Flachs H. Aminophylline versus caffeine citrate for apnea and

9.

bradycardia prophylaxis in premature neonates. Acta Paediatr. 1995;84:360-4.

Aden U. Methylxanthines during pregnancy and early postnatal life. In: Fredholm BB, editor.
Methylxanthines: Handbook of experimental pharmacology, volume 200. New York: Springer Verlag

Berlin Heidelberg; 2011. p. 373-89.

10. Ruby CL, Adams CA, Mrazek DA, Choi DS. Adenosine signaling in anxiety, [cited 2013 April 20].
Available from: http//www.intechopen.com
11. FDA professional drug information. Aminophylline injection. [cited 2012 October 20]. Available from:
http://www.drugs. com/pro/aminophylline-injection.html.
12. FDA professional drug information. Caffeine citrate. [cited 2012 October 20]. Available from:
http://www.drugs.com/ pro/caffeine-citrate.html.
13. Merchant RH, Sakhalkar VS, Ashavaid TF. Prophylactic theophylline infusion for prevention of apnea
of prematurity. Indian Pediatr. 1992;29:1359-63.
14. Pena EM, Parks VN, Peng J, Fernandez SA, Di Lorenzo C, Shaker R, et al. Lower esophageal
sphincter relaxation reflex kinetics: effects of peristaltic reflexes and maturation in human premature
neonates. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;299:G1386-95.
15. Golski CA, Rome ES, Martin RJ, Frank SH, Worley S, Sun Z, et al. Pediatric specialists beliefs about
gastroesophageal reflux disease in premature infants. Pediatrics. 2010;125:96-104.
16. Thompson MW, Hunt CE. Control of breathing: development, apnea of prematurity, apparent lifethreatening events, sudden infant death syndrome. In: MacDonald MG, Seshia MMK, Mullett MD,
editors. Averys neonatology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 536-53.

Stase
Anak
5 Januari s/d 14Maret 2015

11