25/03/15

+ Processos farmacocinticos (ADME)

+
FARMACOCINTICA
CLNICA

Profa. Dra. Cristiana Lima Dora

Finkel, Cubeddu & Clark, Farmacologia Ilustrada 4 Ed.

+
Farmacocintica
n O

que o organismo
faz sobre o frmaco

Farmacodinmica
n O

que o frmaco
faz no organismo

Estabelecimento de
esquemas posolgicos
padres e seus ajustes
em situaes fisiolgicas
especiais e condies
patolgicas.

25/03/15

MODELOS FARMACOCINTICOS
n

Conceitos Importantes

Modelo de 1 compartimento O corpo visto como um nico

compartimento central onde o frmaco penetra e onde ele sai

a quantidade relativa (F) de um frmaco que

Conceitos
importantes
atinge a circulao
sistmica na sua forma

Biodisponibilidade

inalterada
Volume aparente de distribuio Vd
tambm uma medida da velocidade de absoro
Tempo
de meia-vida t1/2
Depurao (clearance) por eliminao CLE

Modelo de 2 compartimentos
O corpo visto como um
Modelos
compartimentais

compartimento central (sangue) e um perifrico (tecidos)

Modelo de 1 compartimento

Biodisponibilidade

Modelo de 2 compartimentos

Dose

Biodisponibilidade
Dose

Absoro
Ka

Vd

Eliminao
Ke

Dose

Absoro
Ka

V1

K1

Ka= constante absoro

Vd=volume distribuio
C=concentrao
Ke=constante de eliminao

Eliminao
Ke

C1

V2

Tempo t1/2

C2

CLE

Depurao

+Biodisponibilidade
n Frao

Curvas concentrao srica-tempo

aps uma dose por via oral

do frmaco administrado que

atinge a circulao sistmica (F)

Modelos multicompartimentais

Proporo e velocidade do
aparecimento da dose
administrada do frmaco, medida
da velocidade de absoro

= 1 quando100%
da dose administrada atinge a
circulao sangunea

Vd

Volume de distribuio

K2

Cmax= Pico de concentrao mxima

tlag = Tempo para que o frmaco seja medido
Tmax = Tempo no qual ocorre o pico da
concentrao mxima

AUC = rea abaixo da curva de concentrao

sangnea (ou srica ou plasmtica)-tempo

n Biodisponibilidade

ASC: rea sobre a curva

Finkel, Cubeddu & Clark, Farmacologia Ilustrada 4 Ed.

2
19

25/03/15

Biodisponibilidade

Biodisponibilidade

Area sob a curva (ASC) 0.75-1h

Biodisponibilidade:
F=ASCT x 100%
ASCR

rea do trapzio =
altura menor + altura maior x base
2

4
3

rea do tringulo =
base (b) x altura (h)
2

2
1

Concentrao mg/L

Concentrao mg/L

Cmax

Area sob a curva ASC0-6h

4
3

ASC0.75-1h=0.25(b) x (3.92 + 4.32) (h)

2

tmax

1
0
0

0
0

4
5
Tempo (h)

Tempo (h)

+ Biodisponibilidade

Biodisponibilidade

A biodisponibilidade constitui uma

medida da absoro do frmaco
Exemplo: Se administrarmos, por via oral, 5 mg de um
medicamento e 1 mg alcanar a corrente sangunea, a
biodisponibilidade deste equivale 20%

Finkel, Cubeddu & Clark, Farmacologia Ilustrada 4 Ed.

25/03/15

Vias de administrao oral

Biodisponibilidade oral incompleta

+ Biodisponibilidade oral incompleta

Fase Biofarmacutica
Suspenso

2. Falha de
absoro

Grnulos
Comprimido

Frmaco na
circulao

desintegrao

desintegrao

Pequenas partculas

4. Ataque qumico,
enzimtico ou ao
de bactrias

3. Motilidade TGI e
tempo esvaziamento
gstrico

Dissoluo
limitada
Dissoluo
Adequada

Fgado
5. Metabolismo no intestino
ou no fgado

1 Desintegrao
2 Dissoluo
Absoro

1. Falha de desintegrao
ou dissoluo

Frmaco em
soluo

3 Absoro

Profa. Eli 2012.

Volume de distribuio

+ Volume de distribuio
Sangue

n Medida

plasma.

da extenso da distribuio do frmaco alm do

n Volume

de distribuio (Vd): medida do espao aparente

disponvel no organismo para conter o frmaco

estimar onde o frmaco se distribui melhor: se no

sangue ou nos tecidos

Tecido

Fica principalmente no sangue:

Pequeno volume de distribuio.

Distribui igualmente:
Volume mdio de distribuio.

n Permite

Distribui muito no tecido:

Grande volume de distribuio.

25/03/15

+Volume de distribuio
Warfarin liga-se albumina no
sangue e permanece na
circulao.
Pequeno volume de distribuio.
Quinacrina liga-se ao DNA nos
tecidos, onde fica retida.
Grande volume de distribuio.

+ Volume de distribuio aparente

q o volume necessrio para
o frmaco esteja
distribudo homogeneamente entre o sangue e os
tecidos.
qcalculado para adultos de 70kg
q expresso em: litros em relao ao peso (kg)
corporal

Vd = D
Cp
Cp = a concentrao plasmtica do frmaco
D = a quantidade total do frmaco no organismo

+ Volume de distribuio
Volumes de distribuio (em L, para um adulto de 70
kg)
n

Vd baixo: frmaco permanece

no plasma e se distribui pouco
nos tecidos

Vd mdio : distribuio similar

no plasma e nos tecidos

Vd alto: frmaco se distribui

principalmente nos tecidos,
pouco permanece no plasma

25/03/15

+ Medidas de eliminao

Exemplo
n Um

frmaco administrado na dose de 0,5 mg e possui

Cp de 18,7 g/L. Calcule o Volume de Distribuio e
interprete o resultado.

Tempo de Meia-vida biolgico (t 1/2)

}

Resposta!
Vd=D/Cp
Vd =0,5mg/0,0187mg/L
Vd= 26,7 L

Depurao ou clearance

Indicam a velocidade com que o frmaco

eliminado do organismo.

Importncia clnica?

Fluido intracelular

PROCESSOS CINTICOS
nA

taxa de eliminao na concentrao dos

frmacos pode ser: exponencial (primeira
ordem) ou linear (ordem zero)

Farmacocintica clnica

PROCESSOS CINTICOS
n A

taxa de eliminao obedece cintica de 1 ordem em

baixas concentraes

n Ordem

zero: Relacionada principalmente com frmacos

que saturam as enzimas de metabolizao

n Aps

a saturao, pequenos aumentos na dose vo levar a

grandes incrementos na concentrao plasmtica

Consequncia clnica:
-T1/2 aumentado
- Eliminao diminuda
- Perigo de intoxicao
Cintica de eliminao das drogas

25/03/15

+Tempo de Meia-vida biolgico (t

Tempo de meia vida (t1/2)

1/2

A meia vida o tempo requerido para que a concentrao plasmtica

do frmaco se reduza metade.
MEIA VIDA

Tempo necessrio para reduzir da

quantidade total do frmaco do organismo

(t1/2)

50% de decrscimo
(conc. = 50)

t 1/2 curta pode necessitar doses mais

frequentes

50% de decrscimo
(conc. = 25)

50% de decrscimo
(conc. = 12,5)

Doena heptica pode aumentar a t1/2

Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminao
estar cerca de 94% completa.

Meia-vida biolgica (t1/2)

4

C0 = 4 mg/L

Ineficientem. eliminada
Eficientem. eliminada

Meia-vida biolgica (t1/2)

Um frmaco tem uma meia-vida de 10 segundos. Voc d
uma dose de 6 mg a um paciente. Aps 30 segundos quanto
do frmaco permanece?

Conc (mg/litro)

3
t = 5,4 h
2

Tempo

Quantidade

0 seg

6 mg

10 seg

3 mg

20 seg

1.5 mg

30 seg

0.75 mg

Longa t
t = 2.3 h

Curta t
0

6
8
10
Tempo (horas)

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+ Meia-vida biolgica (t

+ Depurao (clearance)

1/2

n Mdias

do t1/2 (horas) para adultos saudveis

MODELOS FARMACOCINTICOS
n

Taxa de eliminao de um frmaco em relao

sua concentrao plasmtica

extremamente relevante para estabelecer a

dose dos frmacos em tratamento de longo
prazo

expresso NORMALMENTE em L/h/70Kg

RELAO CLEARANCE, T1/2 e Vd

Modelo de 1 compartimento O corpo visto como um nico

compartimento central onde o frmaco penetra e onde ele sai
Modelo de 2 compartimentos
O corpo visto como um
Modelos
compartimentais

compartimento central (sangue) e um perifrico (tecidos)

Modelo de 1 compartimento

Dose

Absoro
Ka

Vd

Eliminao
Ke

Modelo de 2 compartimentos

Dose

Absoro
Ka

V1

Eliminao
Ke

Ke=0,693/T1/2

C1

K1

Ka= constante absoro

Vd=volume distribuio
C=concentrao
Ke=constante de eliminao

Cl TOTAL= Vdx Ke

K2
V2

Cl TOTAL= Vdx 0,693/T1/2

C2

25/03/15

Exemplo:
Um frmaco mais eficaz quando a sua concentrao

PLANEJAMENTO POSOLGICO RACIONAL

plasmtica 5g/ml. Se o frmaco tiver um Vd de 20 L,

qual a dose IV que produzir o melhor efeito
teraputico

n O

frmaco deve atingir uma concentrao alvo suficiente

para atingir seu efeito e deve permanecer assim por
algum tempo,

Vd(extrapolado)= Dose de carga/CSS

Vd=D/Cp

n Esta

concentrao-alvo (CA) deve estar e permanecer

dentro da faixa teraputica do medicamento.

Dose = Conc x Vd = 5 mg/L x 20L = 100 mg

Se o mesmo frmaco tiver um tempo de meiavida de 2 horas, qual a sua depurao?

CLtotal= ?
CLtotal=Vd X Ke

Kel=0.693/t1/2

1) kel = 0.693/ t = 0.693/2 hr = 0.347 hr-1

2) Cl = kel x Vd
Cl = 0.347hr-1 x 20L = 6.93 L/hr

Problema

+ Estado de equilbrio
}

Se o mesmo frmaco tiver um tempo de meiaUm estado de equilbrio (Steady State) atingido quando a quantidade
de 2 horas,
qual
a sua depurao?
de frmacovida
administrado
igual
quantidade
de frmaco eliminado
dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nvel srico
constante.

Estado de equilbrio e faixa teraputica

Problema

Um novo antibitico foi administrado sob a forma

de bolus numa dose de 100 mg/Kg num coelho
com peso 3,5 Kg. As concentraes plasmticas
foram registadas:

Calcule:

A meia-vida de eliminao t1/2

A taxa de eliminao (Ke)
O volume aparente de distribuio (Vd)
A depurao total da droga do organismo (CLtotal)

Tempo

Concentrao
plasmtica
(g/ml)

0
0.5
1
2
3
4
5
6
8

18.0
10.0
5.8
4.6
3.7
3.0
2.4
1.9
1.3

Cintica de saturao
e toxicidade dos
frmacos.

4
5

25/03/15

PLANEJAMENTO POSOLGICO
RACIONAL

Planejamento Racional
n Saber

a concentrao alvo (Css)

n Saber

o Vd e CL

n Escolher

Qual a melhor
posologia?

n Aplicar

dose de ataque quando necessrio

n Calcular
n Medir

DOSE DE ATAQUE
Utilizada em casos onde
necessrio obter o efeito
teraputico rpido

dose de manuteno (INDIVIDUAL)

resposta

n Avaliar

PLANEJAMENTO POSOLGICO
RACIONAL

a via de administrao

eficcia

PLANEJAMENTO POSOLGICO
RACIONAL
nDose

de Manuteno:

n O

medicamento deve gerar uma concentrao

plasmtica dentro da faixa teraputica

n A

concentrao deve estar em estado de equilbrio

dinmico

D.A = Vd x Css

10

25/03/15

PLANEJAMENTO POSOLGICO
RACIONAL

Planeamento e optimizao de
regimes posolgicos
Exemplo:

nDose

de manuteno:

A concentrao alvo de teofilina na asma brnquica aguda

num indivduo de 70 Kg de 10 mg/L. A depurao 0.65
mL min-1 Kg-1. O frmaco administrado por IV. Calcule a
frequncia da dose. ou dose de manuteno

Frequncia das doses = CSS(Alvo) x CL/F

DM=ClxCss/F

Freq= 10g/ml x 0.65 mL min-1 Kg-1 / 1

Freq = 6.5 g min-1 Kg-1
Freq = 455 g / min = 27.3 mg/hora

Exerccio!!

16

-
-
-
-
-

Crianas,
Neonatos,
Idosos,
Paciente insuficincia renal
Paciente com insuficincia
heptica,
- Gestantes.
- Quais cuidados em relao a
dose, posologia e indicao
de medicaes precisam ser
levados em considerao??

Populaes
especiais de
pacientes

11

25/03/15

Certas precaues e adaptaes so necessrias quando se prescrevem ou

administram frmacos a determinadas populaes de pacientes que so
particularmente vulnerveis aos efeitos dessa forma de influncia qumica em
seus processos corporais

Mulheres grvidas e em perodo de amamentao:

Durante toda a gestao, a barreira placentria age como uma barreira
entre os sistemas circulatrios da me da criana; essa barreira muitas
vezes deficiente.
Frmacos hidro e lipossolveis podem atravessar a barreira.

Recm-nascidos e crianas:
Tamanho menor e alto percentual de gua no corpo = precisam de
dosagens diferenciadas.
A biotransformao do fgado mais lenta em neonatos, mas em crianas
esta taxa aumentada;

Durante a amamentao, os frmacos podem passar da corrente

sangnea para o leite
Isotretinona, metotrexato, fenitona, valproato de sdio e varfarina so
teratognicos. O etanol pode causar a sndrome alcolica fetal.

+
Idosos: funes hepticas e renais diminudas. Para isto, se faz diminuio da
dose ou intervalos de dose aumentados .

Pacientes com disfuno renal e heptica:

Prescries mdicas e
Clculo de doses

Doena Renal: metabolismo heptico normal, volume de distribuio

normal/aumentado e eliminao prolongada:
intervalo doses

Prxima aula

Doena Heptica: eliminao renal normal, volume de distribuio normal/

aumentado, velocidade de metabolismo enzimtico mais lento:
dose

intervalo doses

12