Professional Documents
Culture Documents
Inciden i epidemiologie
Cancerul pulmonar primar este cea mai frecvent
afeciune malign dup cancerul cutanat non-melanocitar
i principala cauz de deces prin cancer la nivel mondial
[1]. Cu toate c, ncepnd din anul 1960, cancerul pulmonar
primar a constituit cea mai important cauz de mortalitate
prin cancer la brbai, ncepnd din anul 1990 a egalat n
aceast privin cancerul mamar la femei. La nivel mondial,
att prevalena ct i mortalitatea prin cancer pulmonar se
afl n cretere. n rile dezvoltate, mortalitatea la brbai
a nregistrat un declin, reflectnd o scdere a consumului
tabagic i a atins un platou la femei n majoritatea rilor
europene i n Statele Unite ale Americiiunde rata
mortalitii prin cancer pulmonar la femei se apropie de
cea nregistrat la brbai. Se preconizeaz c decesele prin
cancer pulmonar la femei vor crete (+7%) n UE n anul
2012 [2].
Cancerul pulmonar fr celule mici (NSCLC, nonsmall-cell lung cancer) este responsabil de 80-85% dintre
cazurile de cancer pulmonar, n timp ce frecvena cancerului
pulmonar cu celule mici a nregistrat o scdere n ultimele
dou decenii.
Fumatul este principala cauz a apariiei cancerului
pulmonar, fiind responsabil pentru 80% dintre cazuri.
*Adres de coresponden:
Diagnostic
n general, diagnosticul histopatologic trebuie stabilit
n conformitate cu clasificarea Organizaiei Mondiale a
Sntii (OMS). Totui, clasificarea adenocarcinomului
elaborat de ctre Asociaia Internaional pentru
Studiul Cancerului Pulmonar (IASLC, The International
Association for the Study of Lung Cancer) furnizeaz
S. Peters 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat
n Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii56vii64, 2012. doi:10.1093/annonc/mds226
Peters et al.
2
Tabelul 2. Stadializare
Carcinom ocult
TX
N0
M0
Stadiul 0
Tis
N0
M0
Stadiul IA
T1a,b
N0
M0
Stadiul IB
T2a
N0
M0
Stadiul IIA
T2b
N0
M0
T1a,b
N1
M0
T2a
N1
M0
T2b
N1
M0
T3
N0
M0
T1a,b, T2a,b
N2
M0
T3
N1, N2
M0
T4
N0, N1
M0
T4
N2
M0
Oricare T
N3
M0
Oricare T
Oricare N
M1
Stadiul IIB
Stadiul IIIA
Stadiul IIIB
Stadiul IV
TX
T1
T1a
2 cm
T1b
>23 cm
T2
T2a
>35 cm
T2b
>57 cm
T3
N1
N2
N3
M1
Metastaze la distan
M1a
T4
M1b
examenul fizic.
Teste de laborator: Testele standard includ testele
hematologice de rutin, testele funcionale renale i
hepatice, precum i testele biochimice de evaluare a
funciei osoase. Nu este recomandat utilizarea de rutin
a markerilor sericiprecum antigenul carcinoembrionar
(CEA).
Explorare radiologic
Explorare imagistic prin tomografie computerizat
cu substan de contrast (CT) la nivelul toracelui i
abdomenului superior.
Explorarea imagistic a sistemului nervos central
(SNC) este rezervat pacienilor cu simptome i semne
neurologice.
Explorarea imagistic cerebral trebuie efectuat
la pacienii eligibili pentru tratament loco-regional.
Exploarea prin rezonan magnetic nuclear
(RMN) este o metod mai sensibil dect tomografia
computerizat.
Scintigrafia osoas sau explorrile imagistice osoase
localizate (inclusiv RMN) sunt necesare n contextul
unei suspiciuni clinice de leziune osoas care nu poate
fi evaluat prin tomografie computerizat.
Examinarea prin tomografie computerizat cu emisie de
pozitroni (PET) asigur cel mai nalt grad de sensibilitate
n ceea ce privete evidenierea limfadenopatiilor
mediastinale i evaluarea metastazelor la distan.
NSCLC este stadializat n conformitate cu sistemul
elaborat de Union for International Cancer Control (UICC)
(Ediia a 7-a), categoriile TNM fiind grupate n stadiile
prezentate n Tabelele 1 i 2. Este necesar ca evaluarea
dimensiunii leziunilor s fie efectuat n conformitate cu
criteriile RECIST v1.1 [12].
n prezena unei metastaze cu localizare unic evideniat
la explorarea imagistic, inclusiv a revrsatelor pericardice
i pleurale, se impune efectuarea tuturor demersurilor
necesare pentru confirmarea citologic sau histopatologic
a stadiului IV al bolii. n contextul unui nodul cerebral sau
suprarenal solitar, sau n cazul boliioligometastatice limitate
la nivel pulmonar, este necesar o evaluare a caracterului
rezecabil sau a caracterului adecvat al radioterapiei cu
intenie curativ. Aceast evaluare include teste funcionale
cardio-respiratorii, evaluare imagistic cerebral, PET i
- dac este necesar pentru stabilirea deciziei terapeutice evaluarea invaziv a ganglionilor mediastinali.
Tratamentul NSCLC n stadiul IV
Strategia terapeutic trebuie s ia n calcul aspectul
histologic, trsturile moleculare, vrsta, PS, comorbiditile
i preferinele pacientului. n mod ideal, deciziile terapeutice
vor fi discutate n cadrul unei echipe multidisciplinare
experimentate n managementul tumorilor maligne. Toi
pacienii cu NSCLC n stadiul IV i un PS 02 trebuie s
beneficieze de tratament sistemic [I, A].
Peters et al.
Peters et al.
Urmrire
Abordarea optim a managementului post-terapeutical
pacienilor cu NSCLC, inclusiv rolul evalurii radiologice,
rmne controversat, literatura disponibil n acest sens
fiind limitat.
Din cauza naturii agresive a bolii, se recomand n
general o monitorizare strict, la un interval de cel mult
6 sptmni dup tratamentul de linia nti; frecvena
monitorizrii depinde ns i de opiunile de repetare
a tratamentului [III; B]. Date fiind beneficiile clare ale
tratamentului de linia a doua la pacienii care au obinut
un rspuns iniial la chimioterapia de linia nti i care i
menin un PS bun, este necesar monitorizarea radiologic
la interval de 612 sptmni, pentru a permite o iniiere
precoce a tratamentului de linia a doua.
Not
Rezumatul recomandrilor este prezentat n Tabelul 3.
Recomandri
Diagnostic
Stadializare
i evaluarea
riscului
Strategia
terapeutic
Strategia terapeutic trebuie s ia n calcul evaluarea histopatologic, trsturile moleculare, vrsta, PS,
comorbiditile i preferinele pacientului.
Este necesar ca deciziile terapeutice s fie discutate n cadrul unei echipe multidisciplinare experimentat n
managementul afeciunilor tumorale.
Toi pacienii cu boal n stadiul IV i PS 02 trebuie s beneficieze de tratament sistemic [I, A].
Este necesar ca renunarea la fumat s fie puternic ncurajat n oricare dintre stadiile NSCLC, ntruct
mbuntete rezultatele terapeutice.
Continuare
Peters et al.
Tabelul 3. Continuare
Subiect
Recomandri
Tratamentul de n cadrul subgrupului alctuit din tumori non-scuamoase i la pacienii tratai cu regimuri de generaia a
linia nti
treia, inclusiv cu gemcitabin i taxani, cisplatina trebuie s constituie tratamentul de elecie [I, B].
Pemetrexed este preferat gemcitabinei la pacienii cu tumori non-scuamoase [II, B]. Administrarea
pemetrexed trebuie s fie rezervat numai pacienilor cu NSCLC non-scuamos n oricare dintre liniile de
tratament.
Bevacizumab n asociere cu un regim alctuit din paclitaxelcarboplatin poate fi administrat pacienilor cu
NSCLC non-scuamos i PS 01 dup excluderea contraindicaiilor [I, A].
Asocierea bevacizumab cu alte regimuri chimioterapice cu sruri de de platin poate fi luat n calcul la
pacienii eligibili cu NSCLC non-scuamos [I, A].
Chimioterapia combinat fr sruri de platin, cu ageni de generaia a treia, trebuie luat n calcul numai
dac tratamentul cu sruri de platin este contraindicat [I, A].
Momentul iniierii i durata tratamentului paliativ de linia nti: chimioterapia trebuie initiat n timp ce
pacientul prezint un PS bun. La majoritatea pacienilor se recomand patru cicluri de chimioterapie, n
special cnd se are n vedere tratamentul de meninere, numrul maxim de cicluri terapeutice recomandate
fiind ase [II, B].
Pacienii cu PS 2:
Chimioterapia prelungete supravieuirea i este posibil s mbunteasc QoL la pacienii cu NSCLC i un
PS = 2, comparativ cu cel mai bun tratament de susinere (BSC) [I, B]. Chimioterapia cu agent unic de tip
gemcitabin, vinorelbin i taxani reprezint o opiune. Pot fi luate n calcul i asocierile cu sruri de platin,
ca o opiune alternativ [II, B].
Este necesar ca pacienii cu PS nesatisfctor (PS 34) i care nu prezint tumori cu mutaii activatoare (de
sensibilizare) a EGFR s primeasc BSC [II, B].
Pacienii vrstnici:
Chimioterapia cu agent unic constituie standardul de ngrijire pentru tratamentul de linia nti n cazul
pacienilor vrstnici cu NSCLC n stadiu avansat, indiferent de profilul clinic.
A fost observat un avantaj privind supravieuirea n cazul terapiei combinate administrat la pacienii cu PS
0-2 i vrsta cuprins ntre 70 i 89 ani.
Chimioterapia cu sruri de platin constituie opiunea terapeutic preferat n cazul pacienilor vrstnici cu
PS 01, precum i al unor pacieni selecionai cu PS 2, n condiiile unei performane funcionale organice
corespunztoare. Abordarea de tip monoterapie ar putea constitui tratamentul recomandat pentru pacienii
vrstnici cu stare general alterat sau pentru pacienii cu comorbiditi, la care probabilitatea apariiei
reaciilor adverse asociate cu tratamentul este crescut [I, B].
Administrarea TKI:
Este necesar ca tratamentul de linia nti cu un TKI (erlotinib sau gefitinib) s fie prescris pacienilor la care
se evideniaz o mutaieactivatoare (de sensibilizare) a EGFR [I, A].
Pacienilor cu mutaie EGFR i PS 34 li se poate administra i un TKI EGFR [II, A].
La pacienii cu EGFR de tip slbatic (WT), TKI EGFR nu sunt recomandai ca tratament de linia nti,
acetia fiind inferiori chimioterapiei [I, A].
Se recomand ca pacienii cu NSCLC la care se evideniaz o rearanjare a ALK s fie luai n calcul pentru
ca, n cursul evoluiei bolii, s beneficieze de tratamentul cu crizotinib, un TKI dual ALK i MET.
Tratamentul metastazelor cerebrale:
WBRT rmne tratamentul standard al leziunilor cerebrale metastatice prezente ntr-un numr limitat, n
situaia n care nu este posibil administrarea unui tratament local.
Temporizarea WBRT dup chimioterapia pe baz de cisplatin administrat ca tratament de linia nti nu
modific OS, potrivit unui studiu clinic randomizat de faz III.
Tratamentul sistemic constituie o opiune rezonabil pentru pacienii cu metastaze cerebrale asimptomatice
sau cu simptomatologie minim, radioterapia precoce fiind rezervat cazurilor n care simptomele apar sau
se agraveaz n cursul tratamentului [II, B].
Tratamentul de Au fost observate mbuntiri ale PFS i OS n cazul pacienilor cu tumori cu aspect histopatologic nonmeninere
scuamos i care au fost trecui la un tratament de ntreinere cu pemetrexed versus placebo, dup patru cicluri
de chimioterapie cu sruri de platin.
Continuare
Tabelul 3. Continuare
Subiect
Recomandri
Tratamentul metastazelor cerebrale:
WBRT rmne tratamentul standard al leziunilor cerebrale metastatice prezente ntr-un numr limitat, n situaia n
care nu este posibil administrarea unui tratament local.
Temporizarea WBRT dup chimioterapia pe baz de cisplatin administrat ca tratament de linia nti nu modific
OS, potrivit unui studiu clinic randomizat de faz III.
Tratamentul sistemic constituie o opiune rezonabil pentru pacienii cu metastaze cerebrale asimptomatice sau cu
simptomatologie minim, radioterapia precoce fiind rezervat cazurilor n care simptomele apar sau se agraveaz n
cursul tratamentului [II, B].
Tratamentul de Este necesar ca deciziile privind tratamentul de meninere s ia n calcul tipul histopatologic, rspunsul la
meninere
chimioterapia dubl cu sruri de platin, toxicitatea restant dup chimioterapia de linia nti, PS, precum i
preferinele pacientului [I, B].
Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s
primeasc un TKI EGFR ca tratament de meninere, dac nu a beneficiat de aceast opiune n cadrul
tratamentului de linia nti [II, A].
Continuarea tratamentului cu pemetrexed dup ncheierea chimioterapiei de linia nti cu cisplatin plus pemetrexed
este recomandat n cazul pacienilor la care s-a evideniat un aspect histopatologic non-scuamos [I, B].
Tratamentul de Se impune ca pacienii cu PS 02 care nregistreaz progresia clinic sau radiologic a bolii dup
linia a doua
chimioterapia de linia nti s primeasc tratament de linia a doua.
Opiunile comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt reprezentate de pemetrexedexclusiv pentru
pacienii la care s-a evideniat aspectul histopatologic non-scuamossau docetaxel [I, B]. Erlotinib este o
opiune suplimentar la pacienii cu EGFR WT i PS 03 [II, B].
Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s
primeasc un TKI EGFR ca tratament de linia a doua, dac nu a beneficiat anterior de aceast opiune [I, A].
Durata tratamentului poate fi prelungit dac boala este controlat i toxicitatea este acceptabil [II, B].
Liniile
ulterioare de
tratament
Erlotinib este indicat pentru pacienii cu PS 03 i EGFR WT care nu au primit nc tratament cu TKI EGFR [II, B].
Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s
primeasc un TKI EGFR n orice linie de tratament, dac nu a beneficiat anterior de aceast opiune [I, A].
Rolul
n cazul unei obstrucii bronice majore simptomatice sau al unei infecii post-obstructive, pot fi utile
procedurilor
dezobstrucia paliativ prin laser terapie endobronic, crioterapia sau plasarea unui stent [III; C].
minim invazive Endoscopia este util ca metod de diagnostic i tratament (endobronic sau prin embolizare endovascular
n NSCLC
ghidat) al hemoptiziei [III; C].
stadiul IV
Montarea unui stent vascular poate fi util n cazul compresiei venei cave superioare asociat cu NSCLC [II; B].
Rolul chirurgiei Revrsatele pleurale recidivante pot fi gestionate cu ajutorul pleurodezei.
paliative n
Agentul sclerozant preferat este talcul, mai eficace dect bleomicina sau tetraciclina [II, B]; insuflarea
stadiul IV al
talcului prin toracoscopie (sub form de pudr) este mai eficace dect sclerozarea prin injectarea de talc sub
NSCLC
form de suspensie [II, B].
Rolul
radioterapiei
Radioterapia joac un rol major n controlul simptomelor generate de metastazele osoase i cerebrale i este
eficace, de asemenea, n tratamentul durerii provocate de invazia peretelui toracic, a esuturilor moi sau de
invazia perineural.
Manifestrile neurologice ale compresiei medulare pot fi ameliorate prin radioterapie administrat precoce.
Radioterapia este indicat n cazurile cu hemoptizie, compresie sau obstrucie bronic simptomatic i dup
intervenii chirurgicale la nivelul SNC i uneori la nivel osos [II; B].
Rolul
administrrii
bifosfonailor
Acidul zoledronic reduce rata evenimentelor osoase (fractura patologic, iradierea/intervenia chirurgical la nivel
osos sau compresia medular) i este recomandat n tratamentul bolii metastatice osoase din stadiul IV [II; B].
Denosumab nu este inferior [I; A] i demonstreaz o tendin ctre superioritate fa de acidul zoledronic la
pacienii cu cancer pulmonar n ceea ce privete prevenirea evenimentelor osoase [II; B].
Rolul ngrijirii
paliative
intervenia
precoce
Se recomand intervenia paliativ precoce, n paralel cu ngrijirea oncologic standard [I; A].
Continuare
Peters et al.
10
Tabelul 3. Continuare
Subiect
Recomandri
Evaluarea
rspunsului
Evaluarea rspunsului este recomandat dup dou sau trei cicluri de chimioterapie, cu ajutorul aceleiai
explorri radiologice care a demonstrat iniial existena leziunilor tumorale.
Nu se recomand urmrirea de rutin cu ajutorul PET, din cauza sensibilitii sale nalte n raport cu
specificitatea relativ sczut.
Este necesar ca msurtorile i raportarea rspunsului s fie efectuate n conformitate cu criteriile RECIST
1.1 T Totui, caracterul adecvat al criteriilor RECIST n ceea ce privete evaluarea rspunsului la TKI EGFR
sau ALK EGFR n cazul NSCLC de cauz genetic rmne discutabil.
Tratamentul
Pacienii cu NSCLC n stadiul IV care se prezint cu metastaze solitare localizate la nivel cerebral,
NSCLC
suprarenal sau pulmonar pot beneficia de tratament cu intenie curativ.
oligometastatic n cazul unei metastaze cerebrale solitare, poate fi benefic rezecia chirurgical urmat de WBRT sau,
alternativ, un tratament radiochirurgical WBRT. Alte opiuni terapeutice includ rezecia chirurgical a
tumorii pulmonare primare n asociere cu chimioterapia sistemic [II; B] sau chimioradioterapia definitiv,
preferat n cazul tumorilor avansate la nivel local, de exemplu n boala monoganglionar N2 [III; B].
n cazurile cu metastaze suprarenale solitare dovedite histopatologic, la pacieni selectai s-a evideniat
prelungirea supravieuirii dup rezecia suprarenalei i a tumorii primare [II; B].
n majoritatea cazurilor, leziunile solitare la nivelul plmnului contralateral trebuie considerate ca fiind
tumori primare secundare sincrone care trebuie abordate, dac este posibil, prin tratament chirurgical i
chimioterapie adjuvant (conform indicaiei), radioterapie sau chimioradioterapie definitiv [II;A].
Urmrire
Este recomandat monitorizarea strict, la interval de cel mult 6 sptmni dup tratamentul de linia nti;
frecvena monitorizrii depinde ns i de opiunile individuale de repetare a tratamentului [III; B].
Trebuie avut n vedere monitorizarea radiologic la interval de 612 sptmni,pentru a permite iniierea
precoce a tratamentului de linia a doua.
IASLC, International Association for the Study of Lung Cancer - Asociaia Internaional pentru Studiul Cancerului Pulmonar; WHO,
World Health Organization - Organizaia Mondial a Sntii; NSCLC, non-small-cell lung cancer Cancer pulmonar non-microcelular;
EGFR, epidermal growth factor receptor Receptorul factorului de cretere epidermal; TKI, tyrosine kinase inhibitor Inhibitor de
tirozinkinaz; PS, performance status Statusul performanei; CT, computed tomography Tomografie computerizat; SNC, Sistem
nervos central; RMN, magnetic resonance imaging Explorare imagistic prin rezonan magnetic nuclear; PET, positron emission
tomography Tomografie computerizat cu emisie de pozitroni; QoL, quality of life Calitatea vieii; BSC, best supportive care Cel
mai bun tratament de susinere; WT, wild-type Tip slbatic; OS, overall survival Supravieuirea general/global; SRE, skeletal related
event Eveniment referitor la sistemul osos; WBRT, whole-brain radiation therapy - Iradiere cerebral total; NSCLC-NOS; NSCLC not
otherwise specified NSCLC care nu este altfel specificat.
Conflicte de interese
Bibliografie
Dr. Felip a raportat: Consultan/onorarii: Lilly, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Roche, Boehringer Ingelheim. Dr.
Gridelli a raportat: Onorarii pentru calitatea de membru
n Biroul purttorilor de cuvnt i Comitetul consultativ al
companiilor Eli Lilly i Roche. Dr. Reck a raportat: Calitatea de membru recompensat n comitete consultative pentru Hoffmann-La Roche, Lilly, AstraZeneca, Bristol-Myers
Squibb, Daiichi-Sankyo; Onorarii pentru conferine: Hoffmann-La Roche, Lilly, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo. Prof.
Kerr a raportat: calitatea de membru n Biroul purttorilor
de cuvnt i consultant pentru Eli Lilly, Roche, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Abbott, Pfizer, Boehringer Ingelheim,
Bayer, Merck Serono i GlaxoSmithKline. Dr. Peters a raportat: Consultan/onorarii, Comitete consultative i/sau
conferine pentru F. HoffmannLa Roche, Ltd., Eli Lilly,
AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers
Squibb, Daiichi-Sankyo i Merck Serono.
Dr. Adjei a raportat: niciun conflict de interese potenial.
11
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Peters et al.
multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 300308.
46. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously
treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III
trial. Lancet 2008; 372: 18091818.
47. Vamvakas LAS, Kentepozidis NK, Karampeazis A et al. Pemetrexed
(MTA) compared with erlotinib (ERL) in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of a randomized
phase III Hellenic Oncology Research Group trial. J Clin Oncol 2010;
28: suppl abstr 7519.
48. Lynch T, Kalish L, Mentzer S et al. Optimal therapy of malignant pleural
effusions. Int J Oncol 1996; 8: p183190.
49. Dresler CM, Olak J, Herndon JE, 2nd et al. Phase III intergroup study of
talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest
2005; 127: 909915.
50. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and
safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, doubleblind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;
100: 26132621.
51. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study
of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases
in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer)
or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 11251132.
52. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients
12
53.
54.
55.
56.
57.
58.