We Innovate Healthcare

Reumatoidni artritis
Kada se organizam bori protiv
samog sebe

Der bereifrige Korper

Reumatoidni artritis

Naslovna strana

Ilustracija ake bolesnika koji ima reumatoidni artritis. Hronina upala koja prati
ovu autoimunsku bolest izaziva otok, ukoenost, gubitak pokretljivosti, bol i na
kraju razaranje zglobova.

Sve informacije dostupne na zahtev

Roche d.o.o.
Gospodar Jevremova 47
11000 Beograd
Telefon: 011/2022820 Fax: 011/3346 085

2007

Prvo izdanje
Svaki deo ove monografije se sme reprodukovati pod uslovom da se u potpunosti
citira izvor.
Svi zatitni znaci pomenuti u ovoj publikaciji zakonom su zatieni.
Ova monografija je objavljena na nemakom originalu i u prevodu na engleski
jezik.

Autori: Mathias Brggemeier i Thomas Grblich

Prevod na engleski: David Playfair

Prevod na srpski: Vesna Kosti

SADRAJ

Predgovor
Kada se organizam bori protiv samog sebe

I. Previe revnosni organizam

II. Bol uz svaki pokret

19

III. Oekivanja od biotehnologije

29

IV. Prepoznavanje reumatoidnog artritisa

41

Renik

49

Kada se organizam bori protiv samoga sebe

Slika Ogista Renoara iz 1918. godine naslovljena Kupaice

sada se nalazi u Muzeju Orsej u Parizu. To je jedna senzualna
slika, tipina za Renoara, vesela i idilina. Ovo je zauujue
u svetlu okolnosti u kojima je morao da slika: umetnik je
verovatno sedeo u invalidskim kolicima sa etkicom zavezanom
za zglob ruja, jer njegovi prsti vie nisu bili u stanju da je vrsto
dre, moda mu je ak bio potreban i pomonik da mu vodi
bolnu aku. Tada je Renoar patio od reumatoidnog artritisa ve
petnaestak godina.
Samo pre nekoliko decenija slina sudbina oekivala je veinu
bolesnika sa ovom dijagnozom. Bol, gubitak pokretljivosti i
nesposobnost za rad bili su skoro neizbeni u nezadrivom
napredovanju reumatoidnog artritisa. Sreom, napredovanje
bolesti do ovih stadijuma nije vie neminovno: novi lekovi u
mnogome mogu da spree progresiju ove bolesti; ranija dijagnoza
omoguava raniji poetak leenja, a dugotrajna supresija bolesti
postala je dostian cilj.
Kljuna prekretnica u terapiji sada je ve sasvim jasno na vidiku:
napredak je sve vei od kada znamo da je reumatoidni artritis
autoimunska bolest. U stvari, i veliki broj drugih hroninih
bolesti se takoe moe pripisati poremeaju imunskog sistema,
ili da budemo precizniji, napadu organizma na sebe samoga.
Ove bolesti, koje se kreu u rasponu od dijabetesa preko
multiple skleroze do reumatoidnog artritisa, sada se intenzivno
prouavaju. Otkria do kojih se tako dolazi omoguavaju
istraivaima da razviju nove tehnike koje dozvoljavaju ranije
i bolje leenje ljudi koje pogodi ova bolest. Za sve autoimunske
bolesti vai pravilo da to se ranije dijagnostikuju, bolje su anse
da se uspeno lee.

I.

Previe revnosni organizam

Komarni scenario: Na organizam je opremljen najboljim

sistemom odbrane kako bi mogao da se izbori sa svakim
zamislivim neprijateljem a onda, iznenada, napadne
samog sebe. Kada imunski sistem pogreno prepozna
sebe kao nekog drugog, problemi su neizbeni. Zbog toga
autoimunske bolesti spadaju u najvanija polja istraivanja
u savremenoj medicini.

Imunski sistem i
autoimunske bolesti

Tek kada na imunski sistem pogrei shvatamo koliko puno

postie svakoga dana. Ovo se deava, na primer, kada neki
mikroorganizam uspe da se neprimetno i bez otpora provue
kroz mnoge prepreke koje su postavljene protiv njega i kao
posledica ovoga mi se razbolimo. Ili, obrnuto, kada imunski
sistem iznenada pone da se prema nekom delu naeg organizma
ponaa kao prema uljezu tada se opet razbolimo. Zajedniki
ishod ove dve situacije daje klju za razumevanje osnovne
funkcije imunskog sistema- da razlikuje sopstveni organizam
(svoj) od svega to je strano (tue).
Ova razlika je mnogo manje jasna nego to bi se moglo
pretpostaviti. Na primer, svakako da na prvi pogled moemo
da razlikujemo svoj portret od portreta nekog drugog. Ali da
li bismo isto tako odmah prepoznali na uvelianoj fotografiji
nekog malog prsta na nozi svoj mali prst? Ili uvelianu fotografiju
naeg uha? Fotografiju unutranjeg sloja naih arterija? Budui
da imunski sistem ne moe nita da prepusti sluaju, on usvaja
strategiju kojom se osposobljava da prepozna svaki tu molekul,
ak i one koje ranije nikada nije susreo.

Nema razloga za
strah od naune fantastike

Hajde da zamislimo scenu iz hipotetinog nauno-fantastinog

filma: jedna bakterija ili virus koji je proveo proteklih 200 miliona
godina pod slojem antarktikog leda isplivava na povrinu kao
posledica pravljenja buotina. Ovom potencijalno opasnom
mikrobu nikada nijedno ljudsko bie nije bilo izloeno. Da li
e on stoga zbrisati celo oveanstvo? Najverovatnije nee jer
je svako od nas u odreenoj meri naoruan i protiv nepoznatih
agresora.
Naem imunskom sistemu praktino je svejedno da li je neki
mikroorganizam proveo milione godina zarobljen u ledu ili
je pak oduvek bio u naoj blizini. Kakva god da je hemijska
struktura uljeza, negde u naem organizmu nalaze se imunske
elije koje su specifino opremljene da napadnu tano taj
mikroorganizam. Telu moe biti potrebno neko vreme do dve
nedelje da aktivira te elije i pripremi ih za napad, ali do tada
odbrambenu liniju dri nespecifini imunski sistem.

Prva linija odbrane:

nespecifini imunski sistem

Prva linija odbrane naeg organizma usmerena je protiv svega

to na bilo koji nain moe biti opasno po nas. Ovde spada
ogroman broj mikroorganizama. Poetnu fiziku prepreku ine
naa koa i sluznice. Uz to, povrina naeg tela gusto je obloena
bezopasnim bakterijama koje svoje izloene poloaje brane od
pridolica, pomaui tako i nama i sebi.
tavie, naa pljuvaka, suze, i druge telesne izluevine sadre
belanevine koje mogu da onesposobe i ubiju bakterije i viruse.
Meutim, ako je povrina naeg tela oteena, ona zamiljena
bakterija iz sloja antarktikog leda moe lako da proe kroz

ovu prepreku (Slika 1). Ovo ne znai da smo tada u direktnoj

opasnosti, jer neposredno ispod povrine tela imamo drugu,
nespecifinu liniju odbrane koju ine molekuli koji su vezani
za elije ili su slobodni u cirkulaciji. Ovi molekuli prepoznaju
strane strukture i nazivaju receptori za prepoznavanje matrice
(PRR). PRR se uglavnom vezuju za strukture koje se nalaze
samo u mikroorganizmima (komponente bakterijske elijske
membrane, slobodni genetski materijal virusa i sl.).
Bakterija
Koa/sluznica
Povreda

Zapaljenska reakcija:
otok, poviena temperatura,
crvenilo, bol

PRR

Makrofag

Inficirana elija
NK-elija
Neutrofilni
granulocit

Aktivira specifini
imunski sistem

Komplement
Dendritina elija

Mastocit

Dilatirani
krvni kapilar

Protiv svega i svakoga nespecifini imunski odgovor

Nespecifini imunski sistem se bori protiv mikroorganizama koji na primer

zbog povrede prou kroz prvu mehaniku prepreku organizma, koja se sastoji od koe i sluznice. Gornja ilustracija
pokazuje kako najvanije komponente
nespecifinog imunskog sistema deluju
protiv neprijateljskih stranih tela (crvene
strelice) i kako dalje stimuliu imunski
sistem (zelene strelice). U ovom procesu
rastvorljivi receptori ili receptori za prepoznavanje matrice (PPR) vezani za eliju
prepoznaju tipine molekulske strukture

Slika 1.

mikroorganizama. Fagocitne elije (makrofagi, dendritine elije i neutrofili)

prodiru i razgrauju strane supstance.
Komplement se vezuje za nepoznate,
strane strukture i olakava njihovu ingestiju i unitavanje. elije prirodne ubice
(NK-elije) prepoznaju promene na povrini inficiranih elija i ubijaju ih. Signalne
supstance sa aktiviranog komplementa,
mastocita, makrofaga i drugih elija dovode do zapaljenske reakcije, tj. irenja
krvnih sudova i priliva imunskih elija u
inficirano tkivo.

Previe revnosni organizam

im se ove strukture pojave u organizmu, PRR stupaju na scenu

bilo u svom rastvorljivom obliku ili na povrini specijalizovanih
fagocitnih elija poznatih pod imenom makrofagi, neutrofili i
dendritine elije. Preko PRR ove elije se vezuju za strana tela
u organizmu, obavijaju ih i gutaju u procesu koji se naziva
fagocitoza.
Korisno zapaljenje: sistem
komplementa

Sistem komplementa je drugi vaan deo nespecifinog imuniteta.

U dodiru sa nekim mikroorganizmom ili PRR vezanim za
mikroorganizam, ova grupa od oko 20 proteina zapoinje
lananu reakciju na kraju koje ta strana tvorevina bude obloena
proteinskim slojem komplementa. Ovo pokree itav niz visoko
efikasnih odbrambenih mera:
> Oblaganje komplementa podstie fagocitozu mikroorganizama
> Neke komponente komplementa napadaju elijsku membranu bakterija i prodiru kroz nju
> Aktivirani proteini komplementa i signalne supstance koje
oslobaaju imunske elije poveavaju propustljivost lokalnih
krvnih sudova i na taj nain dovode do tipine zapaljenske
reakcije.
Inficirani region poinje da otie, crveni i zagreva se. Sve ovo
pomae da se stvori idealno radno okruenje za imunske elije
koje se sada sele u taj region: na viim temperaturama fagocitne
elije lake mogu da svare mikroorganizme, dok je optimalna
temperatura za rast uljeza po pravilu nia. Poviena telesna
temperatura i zapaljenje su zbog toga sasvim primerena fizika
reakcija na infekciju. Mnogi mikroorganizmi, a posebno virusi,
tite se od nespecifinog imuniteta tako to se sakrivaju u telesne
elije. Ovom odbrambenom mehanizmu mikroorganizama
suprotstavljaju se elije prirodne ubice koje prepoznaju inficirane
elije na osnovu izmenjene strukture povrinskih molekula i
unitavaju ih.

Prepoznavanje uljeza:
specifini imunski sistem

10

Dok su bakterije iz antarktikog ledenog sloja zauzete odbranom

od nadiruih fagocitnih elija, na specifini imunski sistem
ve vredno radi na razvoju odgovarajueg imunskog odgovora
(Slika 2). On ima dva kraka, prvi je humoralni imunski odgovor,
u ijem centru se nalaze B-limfociti koji stvaraju antitela na
specifine strane strukture, a drugi je elijama posredovan
imunski odgovor kod koga se citotoksine T elije vezuju za
mikroorganizme i unitavaju ih.
Ove dve vrste elija koje su poznate pod imenom B i T-limfociti,
nalaze se meu belim krvnim zrncima oveka. U kostnoj sri
novi prekursori B i T limfocita neprestano sazrevaju. Svaka

Imunski odgovor
posredovan
antitelom

Dendritine elije sa
antigenom sa periferije

Region
T-limfocita

Folikul
B-limfocita

B-limfocit

Germinalni
centar

Plazmocit

B-limfocit prepoznaje
intaktni antigen

B-efektorske elije
Kostna sr
B-memorijske elije
T-limfociti prepoznaju
i obrauju antigen

Matina elija

Timus

Centralni limfni organi

T-pomaui limfociti

T-memorijski limfocit

Citotoksini T limfocit

T-efektorske elije

Krv

Periferni limfni organi

elijama posredovan
imunski odgovor

Sva lica su poznata specifini imunski sistem

Specifini imunski sistem se aktivira

samo kada mu nespecifini imunski
sistem signalizira da su u telo prodrli
mikroorganizmi. Ovu poruku prenose
ne samo signalne supstance koje se
stvaraju u zapaljenskoj reakciji, ve pre
svega dendritine elije koje usisavaju
mikroorganizme i prenose ih do okolnih
limfnih organa. Tu onda deluju kao elije
koje prezentuju antigene za aktivaciju Blimfocita specifinog imunskog sistema
koje se neprestano proizvode u kostnoj
sri i T-limfocita koji nastaju u timusu.

Slika 2.

Aktivirani B-limfociti se reprodukuju

po dodiru sa antigenom, sazrevaju
u plazmocite, a onda stvaraju velike
koliine antitela. T-pomaue elije se
dele i pomau da se aktivira vie B i Tlimfocita. Citotoksini T-limfociti formiraju
efektorske elije koje migriraju po
organizmu da bi inficirane telesne elije
uinile bezopasnima na mestu infekcije.
T i B memorijski limfociti ubrzavaju ovu
reakciju po obnovljenom kontaktu sa
antigenom (adaptirano iz Goodnow i
saradnici, 2005).

Previe revnosni organizam

11

takva elija na svojoj povrini nosi po jedan receptor za neku

specifinu stranu strukturu antigen. Ovo mnotvo receptora
nastaje tokom sazrevanja ovih elija preko veoma sloenih
procesa u genetskom materijalu (Slika 3). Na kraju ovog procesa,
svaki ovek poseduje skup elija koje imaju receptore za skoro
svaku zamislivu hemijsku strukturu ak i za hemijsku strukturu
bakterije koja je ekstrahovana iz antarktikog ledenog sloja.
Meutim, postojanje tako ogromnog broja razliitih receptora
dovodi do opasnosti da endogene, odnosno sopstvene tvorevine
ovekovog organizma, takoe budu napadnute, i upravo to se
deava kod autoimunskih bolesti.
Mehanizmi imunoloke
tolerancije

12

Dakle, novoformirani limfociti prolaze strog proces izbora

za eliminaciju svih elija koje bi mogle da napadnu endogene
strukture. Ovaj proces uenja da se ne reaguje na specifine
antigene poznat je kao imunoloka tolerancija. U sluaju Blimfocita on nastaje u kostnoj sri, dok se T-limfociti zbog toga
sele u timus. Na ovim mestima, dok sazrevaju, limfociti ue
da podnose endogene strukture pre nego to krenu ka slezini i
limfnim vorovima.
Ali, kako na organizam uspeva da obui svaki pojedinani
limfocit da podnosi neverovatni broj endogenih struktura
prisutnih u organizmu? Ovaj zadatak preuzimaju uglavnom
dendritine elije koje takoe igraju ulogu u nespecifinom
imunitetu. Ove elije su u stanju da progutaju i razgrade skoro
svaku vrstu mikroorganizma ili endogene strukture i prikazuju
dobijene fragmente ovih elija imunskom sistemu kao neki skup
specifikacija.
Tokom mirnih perioda dendritine elije neprestano prikupljaju
endogeni materijal, npr. iz mrtvih elija, i transportuju ga do
limfnih organa. Koristei duge izrataje -dendrite, oni nalaze put
u svim pravcima i stupaju u dodir sa limfocitima u prolazu (Slika
4). Kada se neki T ili B limfocit vee preko svog receptora za neki
endogeni antigen, on ili biva eliminisan putem programirane
elijske smrti, ili nateran da proe jo jedan krug genetske
rekombinacije i na taj nain dobije drugu ansu da proizvede
bezopasni receptor. Druga mogunost je da limfocit izgubi
svoju sposobnost da stvara imunski odgovor, npr. prenoenjem
svojih receptora sa povrine u unutranjost, gde se ne mogu
vezivati za autoantigene. Uz to, neki autoreaktivni T-limfociti
mogu da sazru u regulatorne T-limfocite i na taj nain dre pod
kontrolom druge T-limfocite koji prepoznaju isti autoantigen.

DNK matine elije

DNK B-limfocita
V11 J3 C

mRNK

Protein (laki lanac)

Promenjivi regioni (V)

Laki lanac

Spajajui segment (J)

Konstantni regioni (C)
Teki lanac

B elijski receptor

Prihvatiti ili odbaciti problem odabira antigenskog receptora

Kostna sr i timus stalno stvaraju nove
limfocite, od kojih svaki nosi drugaiji
antigenski receptor. Imunski sistem
odrava ovaj veliki broj antigenskih
receptora uz pomo sofisticiranog sistema
genetske rekombinacije, koji je ovde
prikazan uzimajui kao primer jedan
receptor na B-limfocitu. Ovaj receptor, ija
struktura je skoro identina sa strukturom
antitela koje e elija kasnije biti u stanju
da proizvede sastoji se od dva identina
laka i dva identina teka peptidna lanca
koji se spajaju u obliku slova Y.
Matine elije kostne sri imaju veliki broj
razliitih genskih segmenata koji mogu
da deluju kao model i za lake i za teke
lance. Tokom svoga razvoja, B-limfociti

Slika 3.
nasumino odabiraju neke od ovih genskih
segmenata iz raspoloivog asortimana, i
kombinuju ih u potpune gene (u gornjem
primeru, gen za konstantni region (C)
kombinuje se sa segmentima J3 i V11).
Dodatne varijacije nastaju, jer ove elije
prave manje greke kada kombinuju
genske segmente pa varijacije nastaju i
na mestima na kojima se spajaju genski
segmenti. Dobijeni gen se onda prevodi
i postaje protein. Receptor proizveden na
ovaj nain mora da pokae da li ima neku
funkcionalnu greku i da li e da napadne
strukture sopstvenog organizma. U oba
ova sluaja, B-limfocit moe da odbaci
ovakav gen i da ga zameni uz pomo
novog ciklusa rekombinacije.

Previe revnosni organizam

13

Pijaca antigena kako imunske elije patroliraju limfnim organima

Masa elija vrvi u limfnom voru: nebrojeni

B i T limfociti prolaze pokraj dendritinih
elija koje imaju antigen, uvek u potrazi za
pravim partnerom za vezivanje za njihov
antigenski receptor. Dugi izrataji na
dendritinim elijama prostiru se u svim
pravcima da pokriju veliku povrinu. Kao
kupci koji se etaju po pijaci, i limfociti
na trenutak zastanu ovde, malo due
se zadre tamo, pa se ak okupljaju i u

Bitka poinje:
imunski odgovor

veim grupama ako naiu na dendritinu

eliju koja im posebno dobro pristaje ili ih
zainteresuje.
Na ovim slikama vidi se B-limfocit (crveno)
kako naputa krvotok (zeleno) i odmah
potom stupa u kontakt sa dendritinom
elijom (plavo). Izgleda da je ovo ve
odgovarajui antigen, jer B-limfocit
reaguje aktivacionim signalom, koji se vidi
kao uti bljesak.1

Kada nespecifini imunski sistem prepozna strani materijal,

dendritine elije se oglaavaju alarmom i postavljaju specijalne
dodatne ko-stimulacijske receptore na svoju povrinu. Kada
se to dogodi, svaki B ili T limfocit koji je u prolazu, i koji ima
odgovarajui receptor za strani antigen naao je svoj znak: kostimulatorni receptor ga podstie da se reprodukuje, a veliki
broj potomaka onda moe da migrira po celom telu kako bi ovaj
antigen uinio bezopasnim.
Na ovaj nain, B-limfociti se pretvaraju u plazmocite i lue
velike koliine antigena u krv. Oni se vezuju za mikroorganizme
i oznaavaju ih za unitenje. Budui da antitela imaju dva
identina mesta vezivanja, oni mogu istovremeno da se veu za
dva mikroorganizma i navedu bakterije da se slepe u nepokretne
mase. Nasuprot njima, citotoksini T-limfociti na licu mesta

14

Slika 4.

(iz Qi e tal. 2006, Movie S2 filmska

sekvenca koja se moe nai na
www.sciencemag.org/cgi/contant/
full/213/5789*1672/DC1)

ubijaju inficirane elije. I konano, T-pomaue elije reguliu

druge imunske elije i pomau antigenima i dendritinim
elijama da ih aktiviraju.
Izmeu 20% i 50% svih novoformiranih limfocita nosi
receptore koji su usmereni protiv endogenih antigena, tj.
autoantigena. Navedenim mehanizmima ove elije se uglavnom
odmah uklanjaju u kostnoj sri i timusu ili se na drugi nain
onesposobljavaju kasnije u limfnim vorovima ili slezini.
Meutim, uvek ima nekoliko autoreaktivnih T i B-limfocita
koji promaknu u procesu filtriranja i uu u krvotok i limfnu
cirkulaciju. Njihova neodgovarajua aktivacija dovodi do
autoimunskih bolesti (Slika 5), gde imunski sistem napada
endogene strukture kao da su deo uljeza. Tri do osam procenata
populacije pogoeno je nekim autoimunskim oboljenjem.
U reumatoidnom artritisu, antitela i imunske elije napadaju
sinoviju- membranu koja oblae zglobove i izazivaju hronino,
bolno zapaljenje zglobova i podmuklo unitavanje hrskavice i
kostiju (videti Drugo poglavlje). Druge autoimunske bolesti se
ispoljavaju kao hormonski poremeaji, neuroloke bolesti ili
oteenje bubrega. Za vie od 60 autoimunskih bolesti zajednika
je injenica da uprkos njihovim brojnim slinostima, njihov
osnovni uzrok ostaje nepoznat i zato su one i dalje neizleive
Najee autoimunske bolesti

Kod dijabetes melitusa tipa I, imunski sistem unitava betaelije pankreasa koje stvaraju insulin. Ovo dovodi do nedostatka
insulina koji zahteva da se dodaje egzogeni insulin. Ovaj oblik
dijabetesa, koji se esto razvija u ranom uzrastu, zato je poznat
pod imenom insulin-zavisni dijabetes melitus. Kod uestalijeg
oblika, koji nije zavisan od insulina (dijabetes melitus tipa II),
nasuprot tome, pankreas proizvodi insulin, ali elije obolelog
organizma gube sposobnost da na njega reaguju.
Multipla skleroza je posledica stvaranja antitela na mijelinski
omota koji oblae nervna vlakna u centralnom nervnom
sistemu. Ovo dovodi do neurolokih ispada ukljuujui i
poremeaje vida, probleme sa odravanjem ravnotee i trnjenje
udova. Ova bolest se stalno iznova pojavljuje, a postaje tea
posle infekcija koje imunski sistem dovode u stanje pripravnosti
i izgleda istovremeno stimuliu pojavu autoimunosti.
Mnoge reumatske bolesti su posledica fenomena autoimunosti
(videti Drugo poglavlje). Na primer, reumatoidni artritis pogaa
vie od 20 miliona ljudi irom sveta. Juvenilni idiopatski artritis
(JIA) ima sline pojavne oblike i javlja se, po definiciji, kod
dece mlae od 16 godina. Relativno retko stanje Vegenerove
granulomatoze (Wegener) praeno je upalom krvnih sudova
i zbog toga moe da oslabi funkciju razliitih sistema organa
ukljuujui kou, oi, bubrege i plua. Kod sistemskog
eritemskog lupusa, imunski sistem proizvodi antitela protiv

Previe revnosni organizam

15

Reumatoidni artritis kap koja je prevrila au

Naalost, zaprepaujua efikasnost

kojom na imunski sistem moe da
onesposobi strane molekule nezavisno
od njihovog porekla ide ruku pod ruku
sa znaajnim rizicima po na sopstveni
organizam. Na imunski sistem, uprkos
brojnim i raznolikim kontrolnim mehanizmima, nije nepogreiv. To je oigledno
iz injenice da do osam procenata nae
populacije pati od jedne od preko ezdeset autoimunskih bolesti za koje znamo
da postoje, ukljuujui i reumatoidni
artritis. Po pravilu, autoimunska bolest
e se razviti samo ako se odreeni broj
nasuminih dogaaja desi u prisustvu
razliitih faktora koji podstiu razvoj
te konkretne bolesti. U ovom smislu,
autoimunske bolesti su sline raku, gde
se nekontrolisani rast elija omoguava
iskljuivo interakcijom izmeu sluajnih

16

Slika 5.

mutacija, faktora ivotne sredine i genetskih predispozicija pojedinca.

Studije na velikim uzorcima pokazale su
da individualne genetske promene poveavaju verovatnou da e neko razviti
autoimunsku bolest samo za faktor 1,1
do 1,7. To znai da je potrebno dodatno
dejstvo velikog broja promena. Jednako
su vani i uticaji ivotne sredine, ukljuujui mikroorganizme, nedostatke u ishrani, i puenje koje moe da podstakne
razvoj autoimunskih bolesti kod sklonih
pojedinaca. I obrnuto, trudnoa i pratee
hormonske promene mogu da inhibiraju
imunski sistem i dovedu do privremene
remisije postojee autoimunske bolesti.
Zglob prsta ake, koji je prikazan na slici,
je u upali i oteen. Pokretljivost i snaga
ovog zgloba takoe su znatno oslabljeni
u poreenju sa zdravim zglobovima.

genetskog materijala (DNK) i prateih belanevina sopstvenog

organizma. Tako dobijeni imunski kompleksi dovode i do talasa
upala po celom organizmu, posebno na mestima na kojima se
imunski kompleksi deponuju, kao to su koa, bubrezi i zglobovi.
U ovom smislu, ova bolest je slina reumatoidnom artritisu koji
se takoe odlikuje depozitima imunskih kompleksa, uglavnom
u zglobnim prostorima.
Pristupi leenju

Autoimunske bolesti mogu biti teke za leenje, jer sloena

interakcija izmeu nespecifinog i specifinog imunskog
sistema ukljuuje veliki broj razliitih signalnih molekula i
elija. Tek nedavno smo dobili vie konkretnih podataka o tome
koji poremeaji dovode do autoimunskih bolesti i koje telesne
strukture bivaju napadnute.
Hronine autoimunske bolesti spadaju u bolesti koje su najtee
za leenje. Sve do pre nekoliko godina leenje autoimunskih
bolesti zasnivalo se uglavnom na masivnoj imunosupresiji i
upotrebi lekova koji ublaavaju zapaljenje. Meutim, nedostatak
ovakvog naina leenja jeste taj da on slabi sveukupnu otpornost
organizma. Noviji pristupi nastoje da prepoznaju centralna
mesta delovanja na kojima imunski sistem moe da se inhibira
na konkretniji, usmereniji nain.
Jedan pristup koji obeava blokira individualne signalne
molekule koji igraju ulogu u imunskom odgovoru. Na primer,
nova generacija imunoterapijskih agenasa zasniva se na
monoklonskim antitelima koja prepoznaju i blokiraju dejstvo
citokina (videti Tree poglavlje).
Vaan preduslov za ovaj pristup jeste precizna identifikacija
bolesti, idealno u ranom stadijumu (videti etvrto poglavlje).
Ako ih napadnemo brzo, mnoge autoimunske bolesti su izleive,
dok je kod hroninih bolesti poremeaj funkcije imunskog
sistema tako ukorenjen da je neophodna doivotna terapija.
Meutim, ak i kod hroninih bolesti ima nade, kao to je
pokazano uspehom koji je postignut anti-CD20-antitelima. Sa
ovim oblikom terapije veliki procenat aktiviranih B-limfocita
u organizmu biva specifino eliminisan, dok su matine elije,
pro-B elije i plazmociti neoteeni. Tako se unitene elije mogu
potpuno zameniti u roku od nekoliko meseci. Ovaj pristup, koji
se svodi na neku vrstu pritiskanja tastera za resetovanje odgovora
antitela, odnosno vraanja u prvobitno stanje, ve postoji za
leenje reumatoidnog artritisa i ima izvanredan potencijal za
upotrebu u terapiji sistemskog eritemskog lupusa i multiple
skleroze.

Previe revnosni organizam

17

18

II.

Bol uz svaki pokret

Reumatoidni artritis ne tedi ni slavne slikar Ogist Renoar

i filmski reditelj Alfred Hikok su patili od ove bolesti, a isti
je sluaj i sa glumicom Ketlin Tarner. Meutim, u proteklih
nekoliko godina, naunici su uspeli da daleko bolje razumeju
uzronike i razvoj reumatoidnog artritisa. Na taj nain,
postavili su temelje boljoj dijagnostici i terapiji.

Der bereifrige Korper

19

Reumatoidni artritis i njegove

posledice

Za Stiva Robsona, inenjera iz Bedforda u Engleskoj, posao

sa pneumatskom builicom oznaio je poetak dugog perioda
patnje. Dok je bio na zadatku na koji ga je uputila njegova
kompanija, nekoliko asova je koristio pneumatsku builicu.
Sutradan ujutru sam se probudio sa uasnim bolom u levoj aci,
sea se on. Uzimao sam tablete protiv bolova nekoliko nedelja,
pokuavao da odmaram ruku, uzeo nekoliko dana bolovanja da
vidim hoe li to zaustaviti bol, ali uzalud. Bol je samo postajao
sve jai. Bila je potrebna cela godina puna neizvesnosti i poseta
lekarima dok nije utvreno da Stiv Robson, mukarac star samo
35 godina sa fiziki zahtevnim poslom, strastveni fudbaler, i otac
dvoje male dece ima reumatoidni artritis.
A on, ni u kom sluaju, nije izuzetak: u Evropi i SAD oko jedan
procenat populacije pati od ove autoimunske bolesti. Ova bolest
pogaa ene tri puta ee od mukaraca, i esto prve simptome
ponu da oseaju u srednjoj ivotnoj dobi. Tipini simptomi su
bolni, oteeni zglobovi prstiju na rukama. ak i najjednostavniji
svakodnevni poslovi iznenada postaju veoma teki: vezivanje
pertli postaje nesavladivo, brisanje posua uopte ne dolazi u
obzir, a za obino tuiranje potrebni su sati. Nita nisam mogao
da uhvatim, da podignem, niti da stegnem, sea se Stiv.

Nita nisam mogao da uhvatim,

da podignem, niti da stegnem
Stiv Robson, inenjer koji pati od
reumatoidnog artritisa.

Nova, delotvorna mogunost leenja za ljude sa reumatoidnim artritisom

20

Slika 1.

Niko ko se ikada rukovao sa ovekom obolelim od reumatoidnog

artritisa nee to lako zaboraviti: kod mnogih bolesnika i najblai
kontakt izaziva bol. Neki pacijenti vie ne odlaze ni u crkvu,
samo da bi izbegli rukovanje, kae profesor Randal Stivens
(Randall Stevens), Rukovodilac grupe za razvoj lekova, Roche
Medical Sciences, iz Natlija u SAD, pa dodaje: Kada se kao
lekar rukujem sa pacijentom, ve znam kako mu je.
Napad na zglobove

Popularno ime reumatizam na neki nain navodi na pogrenu

stranu. Ovaj svakodnevni izraz obuhvata iroki spektar oboljenja
zglobova i drugih delova tela. Smatra se da reumatizam
uglavnom pogaa starije osobe, a da se simptomi vezani za
zglobove pojavljuju tek u starijem ivotnom dobu. S druge
strane, mnogi oboleli ne odgovaraju ovoj slici, jer mnogi oblici
reumatizma poinju ranije. Reumatoidni artritis, predstavlja
jedan od mnogih takvih primera.
Muni bol koji prati ovu bolest je rezultat hronine upale
membrane koja oblae zglobove i postepenog unitavanja kostiju
i hrskavice. U veini sluajeva, bolest poinje na zglobovina
prstiju ake, a odatle se iri na druge delove tela. Posle vrlo
kratkog vremena u mnogim sluajevima, svaki pokret udova
izaziva bol, a zglobovi prstiju i ruja postaju ukoeni, posebno
ujutru. Uz bolnu osetljivost, vrelinu i crvenilo, u osobine ove
bolesti spadaju i otok i deformiteti zglobova. Najtea faza
reumatoidnog artritisa koja se odlikuje teko deformisanim
rujem i skonim zglobovima sve se ree via zbog novih
dostignua u dijagnozi i terapiji ove bolesti.

Kada organizam napada sebe

samoga

Simptomi reumatoidnog artritisa su posledica progresivne

autoimunske bolesti (videti Prvo poglavlje) gde imunski
sistem oveka grekom napada delove sopstvenog tela, u ovom
konkretnom sluaju membrane koje oblau zglobove (sinovijalne
membrane) i zglobnu hrskavicu. Ali, to nije kraj: Reumatoidni
artritis je sistemsko oboljenje, to nije samo bolest zglobova, kae
prof. Randal Stivens. Pacijenti mogu imati anemiju, zamor, i/ili
reumatoidne vorie koji mogu biti bilo gde u telu. Oni mogu
imati i vaskulitis sa oteenjem koe i oiju. Rizik od infarkta
miokarda ili modanog udara je vie nego udvostruen. Precizni
uzrok neprimerenog napada imunskog sistema sistema jo
nije razjanjen. Meutim, poznato je da kombinacija genetske
podlonosti i faktora ivotne sredine ukljuujui i puenje,
doprinosi razvoju ove bolesti. I molekularne aspekte ove bolesti
razumemo tek delimino, uprkos injenici da je irenje naeg
znanja u proteklih nekoliko decenija radikalno unapredilo
mogunosti za leenje reumatoidnog artritisa. Na primer, mnoge
imunske elije i signalne supstance koje igraju ulogu u ovoj
bolesti sada su identifikovane; znamo da organizam proizvodi

Bol uz svaki pokret

21

Zdrav zglob
Reumatoidni artritis
Erozija
Otok mekog tkiva
Suavanje zglobnog prostora, erozija

Zdrav zglob

Oteeni zglob

4
6

2
1

1 Nema upale, nema otoka

4 Teka upala, otok

2 Normalna pokretljivost zglobova

5 Gubitak pokretljivosti i normalne funkcije

3 Normalna hrskavica i zglob

6 Razorena hrskavica i kost

Reumatoidni artritis napada nae zglobove: poreenje zdravih i oteenih zglobova

22

Slika 2.

autoantitela i imunske elije koje se vezuju za endogene molekule

i pokreu zapaljensku reakciju; izmeu ostalog, i oteenje
hrskavice i kostiju povezano je za ovu imunsku reakciju.
Mnogi od procesa koji nastaju u ovoj bolesti javljaju se na
slian nain i kod zdravih ljudi. Meutim, kod obolelih od
reumatoidnog artritisa ceo proces sam sebe pokree i za razliku
od situacije kod zdravih ljudi ne povlai se, ve pojaava.
Poslednjih godina, istraivai su identifikovali razliite elije
i signalne supstance koje ovu neprimerenu imunsku reakciju
odravaju i na taj nain otvorili put mnogim mogunostima
za intervenisanje i razbijanje ovog zaaranog kruga. U centru
tih napora nalazi se nova klasa lekova koji se nazivaju biolokim
lekovima. O njima e detaljno biti rei u Treem poglavlju.
Oekivan ivotni vek je
znaajno skraen

Zahvaljujui sve veem znanju o faktorima koji dovode do

razvoja ove bolesti, jasno je da je rad sa pneumatskom builicom
delovao samo kao pokreta bola kod Stiva Robsona, dok je
pravi uzrok bila dugotrajna autoimunska bolest. Mislim da
je opis koji je dao Stiv veoma slikovit, ali u stvari nije tako
neuobiajen, kae profesor Mark Feldman, direktor Kenedi
Instituta za reumatologiju na Imperijal koledu u Londonu.
Trauma pojaava vaskularnu propustljivost, a moe i da
oslobaa antigene. Zato smatram da uopte nije nemogue da
je trauma pokrenula oslobaanje citokina zbog kojih je Stiv
razvio ove akutne simptome. Meutim, moemo biti sigurni
da je proces bolesti ve bio prisutan mesecima, pa ak i moda
i godinama. Istraivai su pregledali uzorke krvi davalaca na
anticitrulinska antitela, koja su tipina za reumatoidni artritis,
i ima puno ljudi koji su ta antitela imali i po deset godina pre
postavljanja dijagnoze.
Kada se prvi simptomi pojave, bolest obino brzo napreduje: upala
zglobova nee da se povue, ve pone samu sebe da pokree i
iri se na druge organe. Uprkos napredovanju terapije, ova bolest
esto ima pogubne posledice, kae Randal Stivens. Posle samo
godinu dana, jedan od deset bolesnika vie nije u stanju da radi,
a posle dve godine rane destruktivne promene mogu da se vide
na zglobovima mnogih bolesnika. Posle pet godina, polovina
svih bolesnika je ozbiljno onesposobljena. Bez odgovarajue
terapije, reumatoidni artritis je veoma progresivan. Oekivano
trajanje ivota je znatno smanjeno, ak i do 15 godina, dodaje
Mark Feldman. Ovo, uz pojaanu nesposobnost za rad ima
teke socijalne posledice: Samo u Velikoj Britaniji 1998. godine
ekonomska cena ove bolesti procenjena je na 1,5 milijardi evra.
Vie od 20 miliona ljudi irom sveta pati od ove bolesti, to
reumatoidni artritis ini jednom od najeih autoimunskih
bolesti i to bolesti koja namee ogromne trokove drutva i
zdravstvenog sistema.

Bol uz svaki pokret

23

Bioloki lekovi omoguavaju

uspeno leenje

24

Usred svoje nesree, Stiv Robson je imao i poneto sree.

Kada vie nije bio u stanju da obavlja manuelne poslove na
svom radnom mestu, poslodavac mu je naao kancelarijski
posao. Ipak, pokretljivost mu se progresivno smanjivala.
Uprkos terapiji, bol u zglobovima je postajao sve jai.
Nekada sam se bavio sportom, sasvim sam pristojno
igrao fudbal, i uivao igrajui golf. Ali, od kada sam dobio
reumatoidni artritis moj sini je morao da mi pomae da
ujutru zaveem pertle, sea se on. Poslednje tri godine
bola navele su me da poelim da svemu uinim kraj. U
nekoliko situacija, da sam mogao da pritiskom na dugme
sve okonam, van svake sumnje, sigurno bih to i uradio.
Problem sa svim tekuim oralnim lekovima je da veina,
odnosno najmanje 60 procenata, bolesnika ne reaguje, a
i od onih koji reaguju poboljanje je kratkotrajno., kae
Feldman. Veoma dugo jedino raspoloivo oruje koje se
koristilo protiv reumatoidnog artritisa bili su analgetici,
antizapaljenski lekovi, i lokalno zagrevanje. To je donosilo
olakanje, odnosno ublaavalo akutni bol, ali praktino
nije imalo nikakvog dejstva na samo napredovanje bolesti.
Takvom dejstvu smo se nadali od grupe lekova koji su poznati
po skraenici DMARD (anti-reumatski lekovi koji menjaju
tok bolesti), ija dugotrajna upotreba moe da uspori
razaranje zglobova, barem u ranim stadijumima bolesti. U
ovu grupu su u poetku spadale i soli zlata, sulfasalazin i
hlorokvin, a kasnije su im dodati metotreksat i leflunomid.
Meutim, izraz koji menjaju tok bolesti nije dovoljno
precizan, kae Feldman jer osim metotreksata, ovi lekovi
ne ine skoro nita da promene tok bolesti. Bolesnici koji
uzimaju ove lekove i dalje u znatnoj meri pate od prvobitnih
simptoma
Situacija se promenila tek sa pojavom biolokih lekova, tj.
proteinskih lekova dobijenih bioinenjeringom koji na bolest
deluju na molekularnom nivou. Meu prvim biolokim
lekovima su inhibitori TNF. To su antitela usmerena
genetskim inenjeringom protiv citokina TNF-alfa, jednog
od mnogih signalnih molekula koji reguliu zapaljenski
proces. Koristei ove lekove, Feldman i njegov kolega Maini
postigli su dobre rezultate u leenju reumatoidnog artritisa
i Kronove bolesti od 1992. godine, a neto kasnije i u leenju
drugih autoimunskih bolesti. Druga vana stvar vezana za
bioloke preparate u poreenju sa malim molekulima jeste
da su oni relativno netoksini, pod uslovom da ih koristite
na pravi nain. Pacijenti se oseaju znatno bolje, kae
Feldman.

Pacijenti oboleli od RA

0.51%
populacije

90% bolesnika sa RA

RA dijagnostikovan

NSAR ili COX2

Ne-MTX DMARDs

Metotreksat

60% bolesnika kod kojih je RA dijagnostikovan

Metotreksat

Ostali DMARD

Metotreksat

Bioloki lekovi

12% bolesnika kod kojih je RA dijagnostikovan

3040% neadekvatnog odgovora

RA = reumatoidni artritis

Trenutne opcije leenja reumatoidnog artritisa

Slika 3.

Dok je u toku blokada TNF plus metotreksat, i dalje ostaju

nezadovoljene veoma znaajne medicinske potrebe, kae
Feldman. Pre svega, oko jedne treine pacijenata leenih
TNF inhibitorima ne reaguje na terapiju ili ne moe da je
podnosi. U tim sluajevima nove opcije kao to su anti-Blimfocitni agensi ili antagonisti IL-6 receptora nude jedinu
nadu za efikasnu terapiju.
Od pacijenata koji podnose terapiju TNF inhibitorima i na
nju reaguju, vie od dve treine ima samo ogranienu korist:
U proseku, ako posmatrate broj zahvaenih zglobova kod

Bol uz svaki pokret

25

Efikasno leenje poboljava

kvalitet ivota

pacijenata kada se ukljuuju u klinika ispitivanja, to je

obino oko 25 ili 28 zglobova, kae Stivens. Ako doe
do poboljanja artritisa od 70 procenata, oni i dalje imaju
osam aktivnih zglobova. To je dovoljno stanje bolesti da
ih kvalifikuje za naredno kliniko ispitivanje. Ti bolesnici
nikako nisu izleeni, iako mogu da oseaju znatno globalno
ublaavanje simptoma.
I jo neto: utvreno je da novi lekovi najbolje deluju kada
se kombinuju sa drugim lekovima. Meutim, inhibitori
TNF se ne mogu slobodno kombinovati sa drugim
biolokim preparatima, jer to u mnogim sluajevima moe
da dovede do opasnih neeljenih dejstava. I opet, postoji
potreba za novim lekovima da bismo obezbedili nove
kombinovane terapije. Jo jedna diskutabilna stvar je cena
sadanje standardne terapije: Cena ovih lekova znaajno
ograniava njihovu iroku upotrebu, a jedan od naina na
koji se pribegava reavanju ovog problema jeste taj to e u
konkurenciju ui vei broj lekova, kae Feldman.
U tom smislu, izvestan napredak je postignut u proteklih
nekoliko godina: novi bioloki lekovi koji su trenutno u
fazi klinikih ispitivanja ili su ve u redovnoj praksi kod
nekih bolesnika su se pokazali ak efikasnijim od inhibitora
TNF (videti Tree poglavlje). Stiv Robson je bio jedan od
bolesnika koji je iskoristio ove nove mogunosti.
Dve godine poto mu je postavljena dijagnoza reumatoidnog
artritisa, zglobovi Stiva Robsona su ve bili ozbiljno
oteeni i on je morao da ide na operaciju kuka. Decembra
2003. godine, kada su mu operacije zamene desnog i levog
ramena ve bile zakazane, Stiv je poeo da uestvuje u
jednoj klinikoj studiji o rituksimabu, leku koji deluje na
B-limfocit. Ujutru sam otiao i reeno mi je da e infuzija
leka trajati oko est do osam asova. Moete da leite na
krevetu ili sedite u stolici i itate knjigu ili gledate TV.
Kasnije istog dana, kada je bio kod kue, Stiv je video u
lavabou neke olje i tacne. Reio sam da operem sudove,
to je bilo sasvim neobino. Jako dugo nisam bio u stanju da
to uradim. I dok sam prao, snaga u ovoj aci mi se vraala.
Da biste poverovali, morate to videti svojim oima: Prosto
sam u levoj ruci drao ovu olju i mislim da sam stvarno
mogao da je prepolovim snagom koju sam osetio. Ovo brzo
dejstvo je verovatno posledica glukokortikoida, koji se daju
uz rituksimab da bi se eliminisala mogunost negativne
reakcije na infuziju. Ipak, Stivova ula ga nisu varala, i
nekoliko meseci posle terapije postao je svestan odranog
i primetnog ublaavanja bola. Poeo je bolje da spava i sve
vie da bude u stanju da se stara o sebi. Dejstvo dve infuzije

26

Zglobovi oteeni od reumatoidnog artritisa

Slika 4.

Proces bolesti poinje upalom sinovijemembrane koja oblae zglobove posle

ega sledi razaranje hrskavice ispod nje, a
onda i same kosti.

rituksimaba (date u razmaku od dve nedelje) trajalo je due

od godinu dana. Februara 2005. godine primio je drugu
kuru terapije ovim lekom. Tako je obezbedio jo godinu
dana bez znaajnije onesposobljenosti. Smatram da je ovo
veoma lep opis kako delotvorna terapija moe da omogui
ljudima nastavak normalnog ivota.. Upravo to istraivaki
poduhvati i nastoje: da se bolesnicima vrati njihov sopstveni
ivot, i u smislu kvaliteta, ali naravno i kvantiteta, kae Mark
Feldman. Stiv Robson ponovo moe da ivi bez analgetika,
igra se sa svojom decom i vezuje sopstvene pertle. A kada
se sa vama pozdravlja, po tome kako se rukuje moete da
vidite da mu je dobro.

Bol uz svaki pokret

27

28

III.

Oekivanja od biotehnologije

Bol, gubitak pokretljivosti, nesposobnost za rad sve do

pre nekoliko decenija pacijenti sa reumatoidnim artritisom
morali su da se pomire sa gubitkom kvaliteta ivota. Tek
od osamdesetih godina prolog veka postalo je mogue da
se zaustavi ili bar uspori napredovanje ove bolesti. Novi
bioloki lekovi otvaraju mogunosti za potpuno nove oblike
terapije po prvi put se javlja nada da se ova bolest jednog
dana moe i izleiti.

Der bereifrige Korper

29

Novi lekovi za reumatoidni

artritis

Bolesnici ne odluuju da sudeluju u klinikim ispitivanjima

novih lekova tek tako. Veina njih to ini jer se nadaju da e
im to doneti oporavak ili ublaavanje simptoma. U ovom
smislu, ni sluaj Stiva Robsona u poetku nije bio drugaiji:
reumatoidni artritis mu je ozbiljno ugrozio kvalitet ivota, bol je
postao nepodnoljiv, a standardna terapija je delovala potpuno
uzaludno. Meutim, kliniko ispitivanje u kojem je on odluio
da uestvuje, bilo je neuobiajeno: lek je bio rituksimab, antitelo
koje je ve bilo efikasno u malignim bolestima, mehanizam
dejstva je bio poznat i rizici od terapije su bili ogranieni.

Ciljano dejstvo

Slika 1.
Rituksimab je monoklonsko antitelo koje
se vezuje za molekule CD20 na povrini Blimfocita, i tako onesposobljava ove elije

Poto je reio da uestvuje, Stiv Robson je sedeo i ekao s

knjigom u ruci dok mu je davana intravenska infuzija tokom
nekoliko asova, a lek se irio po njegovom krvotoku. Tu se
rituksimab- terapijsko antitelo mea sa bezbrojnim endogenim

30

antitelima koja su uvek spremna i ekaju da se veu za napadajui

mikroorganizam i inaktiviraju ga. Meutim, za razliku od
endogenih antitela, rituksimab je usmeren na endogene strukture.
Ovo terapijsko antitelo prepoznaje odabrane B-limfocite, ili
jo preciznije molekule CD20 koji se nalaze na povrini ovih
elija. Zadatak rituksimaba je da se bori protiv B-limfocita
koji su izmakli kontroli i da tako zaustavi dalje napredovanje
autoimunskih bolesti kao to je reumatoidni artritis.
Od kljune vanosti je da ovaj lek prodre i u upaljeno, bolno
tkivo zglobova. Barem u sluaju Stiva Robsona, izgleda da su
brojni B-limfociti ubrzo bili pod dejstvom rituksimaba i tako
obeleeni za unitenje. U danima i nedeljama koji su usledili
posle primanja leka, veina aktivnih B-limfocita je prosto nestala
iz njegove krvi. Na ovaj nain, lek je uklonio glavni razlog za
razvoj i uporno prisustvo bolesti.
Pre samo nekoliko godina, ovakav uspeh bi bio nezamisliv.
U pedesetak godina od 1930-ih za pacijente obolele od
reumatoidnog artritisa na horizontu nije bilo puno nade.
Lekovi koji su im bili na raspolaganju u sutini su bili
preuzeti iz onkologije ili infektivnih bolesti, objanjava dr
Antoni Maning (Anthony Manning), ef istraivakog tima u
oblasti transplantacije, zapaljenskih i autoimunskih bolesti u
kompaniji Roche, odeljenje Palo Alto u SAD. O tim lekovima
se svakako mnogo znalo, isprobavani su i testirani, ali oni su
iskljuivo delovali na simptomime bolesti. Njihova analgetiko
i antizapaljensko dejstvo nisu spreavalo dalje napredovanje
bolesti. Isto se odnosi i na tradicionalne agense za bolne
zglobove kao to su lokalno zagrevanje, nanoenje toplog blata
i ekstrakta afrana, kao i na tablete analgetika kao to su aspirin
i fenilbutazon.
U prve supstance koje su donele dugotrajniji uspeh u borbi protiv
reumatoidnog artritisa spadaju soli zlata. Inicijalno su koriene
1920-ih, i iako je njihov mehanizam dejstva jo uvek nepoznat,
one se i dalje propisuju, barem u ranim stadijumima bolesti.
U supstance koje se obino koriste za borbu protiv simptoma
reumatoidnog artritisa spadaju antiiflamatorni agensi poput
nesteroidinh antiinflamatornih lekova (NSAIL) i inhibitori
COX2.
Pravo dostignue se pojavilo osamdesetih s uvoenjem
antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD).
Kao to im i ime govori, ove supstance mogu da znaajno uspore
napredovanje bolesti. S druge strane, mogu da izazovu i teka
neeljena dejstva. Zato su ovi lekovi u poetku korieni kao
zamena za simptomatsku terapiju u uznapredovalim stadijumima
bolesti. Kasnije meutim, poto su studije pokazale koliko je
negativan uticaj reumatoidnog artritisa na oekivano trajanje

Oekivanja od biotehnologije

31

ivota, poeli su da se uvode ranije. Najvaniji predstavnik ove

grupe je metotreksat, hemioterapijski agens koji je prvi put
upotrebljen za leenje raka, iako u mnogo viim dozama od
onih koje se koriste u leenju reumatoidnog artritisa.
Bioloki lekovi nude nove
mogunosti

Napredak u biotehnologiji tokom devedesetih godina XX veka

doveo je do prave revolucije u leenju reumatoidnog artritisa,
objanjava dr Maning. Impuls za ovaj napredak stigao je iz
bazine nauke: Sebi smo postavili zadatak da nauimo vie o
imunskom sistemu i utvrdimo ta se tano poremeti i utie na
nastanak autoimunskih bolesti.
U narednih nekoliko godina istraivai su uspeli da steknu
dodatna saznanja o reumatoidnom artritisu i drugim
autoimunskim bolestima. Istovremeno, zahvaljujui genetskom
inenjeringu razvijene se potpuno nove supstance koje zovemo
biolokim lekovima. To su relativno veliki biomolekuli, uglavnom
belanevine, koji su pravljeni po uzoru na prirodne komponente
u naem organizmu. Za razliku od hemioterapijskih agenasa
koji imaju iroki spektar dejstva i neselektivno inhibiraju elijski
rast, bioloki lekovi su uglavnom visoko specifini u tom smislu
da precizno ciljaju pojedine komponente imunskog sistema. To
je znailo da po prvi put imamo prave alternative za DMARD
u leenju reumatoidnog artritisa alternative koje su bile sline
po efikasnosti, ali su ih bolesnici daleko bolje podnosili.

Predvodnik: rituksimab

Nakon to se standardna terapija njegove bolesti pokazala

neuspenom, Stiv Robson je odluio da uestvuje u klinikom
ispitivanju rituksimaba, i tako je postao jo jedan bolesnik
koji je imao korist od ovog leka. Unitavanjem odabranih Blimfocita, ovaj lek je uklonio centralni oslonac ove bolesti. Sve
druge elije u organizmu Stiva Robsona ostale su neoteene,
ukljuujui i prekursore B-limfocita, kao i plazmocite, nastale
iz B-limfocita, koji stvaraju antitela.
Ovakav mehanizam dejstva ima tri jasne prednosti. Prvo,
raspoloiva koliina endogenih antitela koja su direktno
odgovorna za odbranu organizma ostaje netaknuta. Drugo, Blimfociti mogu da se stvaraju jer prekursori B-limfocita nisu
zahvaeni dejstvom rituksimaba. I tree, memorijske elije
naeg imunskog sistema se takoe, u velikoj meri sauvaju.
Iz tog razloga, ako je npr. bolesnik primio injekciju tetanusa,
injekcija se ne mora ponovo davati, a takoe se oekuje da
doivotni imunitet vakcinisanih protiv dejih bolesti ostane
nepromenjen.
Ovo dejstvo je toliko specifino jer samo B-limfociti na
svojoj povrini imaju molekule CD20 protiv kojih je usmeren
rituksimab. Do ovog otkria se dolo u bazinim istraivanjima,
ali je brzo preneseno u medicinu. Reumatoidni artritis

32

Antigen CD20

Slika 2.
Rituksimab se selektivno usmerava na
B-limfocite koji na sebi imaju elijski
povrinski antigen CD20.

je odlian primer tesne veze izmeu bazinih i klinikih

istraivanja, istie dr Maning.
Situacija je slina i sa drugim komponentama imunskog
sistema koje mogu da dovedu do autoimunskih bolesti. Noviji
primer je tocilizumab, terapijsko antitelo koje je usmereno
protiv receptora za IL-6 i koji tako utie na zapaljenski proces
na razliitim mestima u organizmu. Tokom proteklih pet
godina ova supstanca se pojavila kao jo jedan kandidat koji
obeava u leenju reumatoidnog artritisa.
Novi pristupi leenju

Kao rezultat ovih razvojnih dostignua, bolesnici oboleli od

reumatoidnog artritisa sada imaju daleko iri spektar izbora za
leenje nego to je to bio sluaj pre samo nekoliko godina. U tom
svetlu, B-limfociti postaju vana meta novih lekova. Jo jedna

Oekivanja od biotehnologije

33

potencijalna meta u koju istraivai polau velike nade jeste

jedan citokin poznat kao stimulator B-limfocita, koji je potreban
B-limfocitima za sazrevanje i bez koga oni ne mogu opstati.
Ostali lekovi su usmereni protiv T-limfocita, druge elije
imunskog sistema. Kao i B-limfociti, i T-limfociti imaju vanu
ulogu u patogenezi reumatoidnog artritisa. Zato su uinjeni
pokuaji da se deluje na ove elije terapijskim antitelima.
Meutim, to je dovelo do ozbiljnih neeljenih efekata, jer su Tlimfociti od presudnog znaaja za odbranu od mikroorganizama
i malignih elija i ne obnavljaju se tako brzo kao B-limfociti.
Lekovi koji su u ovom trenutku razvijeni blokiraju aktivnost
T-limfocita na primer vezivanjem za posebne povrinske
molekule T-limfocita ne ubijajui ih.

T-limfociti (T-elije)

Slika 3.
T-limfociti imaju vanu ulogu u imunskom
odgovoru

34

U neodgovarajui imunski odgovor koji se javlja kod

reumatoidnog artritisa, uz imunske elije, ukljuen je i itav niz
signalnih supstanci poznatih kao citokini. Ovi mali molekuli,
koje uglavnom stvaraju elije imunskog sistema, utiu na sve
zapaljenske procese ukljuujui i one u zglobovima. Ve neko
vreme su nam na raspolaganju terapijska antitela usmerena
protiv tri najvanija citokina, pre svih interleukin-1 (IL-1),
interleukin-6 (IL-6), i alfa faktor tumorske nekroze (TNFalfa). Sve vei broj ovih supstanci, ukljuujui interleukin-15 i
interleukin-16, sada privlai panju u razvoju novih lekova.
S obzirom da se danas znaju mnogi detalji o tome kako imunski
odgovor dovodi do reumatoidnog oteenja zglobova, ukazujuju
se mogunosti za nove oblike terapije. Jedna od njih ukljuuje
upotrebu terapijskih antitela koja direktno inhibiraju razaranje
kosti. Ova antitela se vezuju za RANK ligand koji zapoinje
procs razaranja kosti, a lue ga elije vezivnog tkiva zglobova.
Neutralizacija ovog citokina mogla bi spreiti oteenje kostiju.
Na kraju, mi zapravo ne znamo ta bi bila najbolja meta naeg
napada, kae dr Maning. Jedan deo imunskog sistema moe
biti zahvaeniji kod jednog pacijenta nego kod nekog drugog.
Kao i u sloenoj maini sa bezbrojnim prekidaima i polugama,
i u imunskom sistemu koji ne funkcionie kako treba ima puno
mesta na kojima se moe intervenisati. Bioloki lekovi nam
sada po prvi put omoguavaju direktni pristup pojedinanim
prekidaima u samom sistemu. Nasuprot tome, raniji oblici
terapije su bili ogranieni na glavni prekida za napajanje,
ili na nasumino iskljuivanje pojedinih prekidaa, to je za
posledicu imalo i to da su oni uticali na ispravno funkcionisanje
celokupnog imunskog sistema. Po dr Maningu pred nama je
izazov da obezbedimo spektar razliitih lekova koje deluju na
razliitim mestima u okviru imunskog sistema. Dugorono,
elimo da budemo u stanju da prepoznamo odgovarajuu
komponentu imunskog sistema kod svakog pojedinog pacijenta,
i tako budemo u stanju da zaponemo efikasnu terapiju to
pre. Ako hoemo da se ovaj cilj ostvari, potrebno je da se i u
dijagnostici (videti etvrto poglavlje)i u razvoju novih lekova
postignu vana dostignua.
Rituksimab i reumatoidni
artritis

Rituksimab je prvi korak u reumatoidni artritis, ali i mnogo

vie od toga, izjavljuje dr Urs loniger (Schleuniger), poslovni
direktor odeljenja za hematologiju i autoimunske bolesti
kompanije Roche u Bazelu, vajcarska Ovo je svakako
redefinisalo celokupno razumevanje i znaaj dejstva na Blimfocite u mnogim autoimunskim bolestima. Kada je 1997.
godine Roche promovisao rituksimab kao prvu delotvornu
bioloku terapiju nehokinskog limfoma, maligne bolesti kod
koje izmeu ostalog, dolazi do neobuzdane proliferacije B-

Oekivanja od biotehnologije

35

limfocita, skoro niko nije mogao da zamisli da takva supstanca

ikada moe da igra glavnu ulogu u leenju reumatoidnog artritisa.
Rituksimab je sada zlatni standard za terapiju nehokinskog
limfoma; on je znaajno poveao i stopu izleenja agresivnih
limfoma i duinu preivljavanja kod indolentnih limfoma,
kae dr loniger. Rituksimab je ostvario znaajne rezultate
u jo jednom polju medicine, a njegova proirena upotreba je
pokazala da mu je i profil bezbednosti dobar.
Iako je mogua uloga B-limfocita u patogenezi i progresiji
reumatoidnog artritisa pretpostavljena jo pre vie decenija,
fokus medicinskih istraivanja dugo se zadrao na Tlimfocitima. Prof. Donatan Edvards (Johnatan C.W. Edwards)
sa Univerzitetskog koleda u Londonu bio je jedan od prvih
istraivaa koji su verovali da B-limfociti igraju glavnu ulogu u
patogenezi autoimunskih bolesti. Edvards je imao hipotezu o
znaaju B-limfocita u reumatoidnom artritisu i sa rituksimabom
je dobio mogunost da tu hipotezu ispita, sea se dr loniger. U
pilot studiji je dokazao da je rituksimab delotvoran i to je dovelo
do ogromne plime interesovanja.
Reumatoidni faktor kao
prekretnica

36

Centralni element Edvardsove hipoteze bio je reumatoidni

faktor, koji se nalazi u krvi mnogih obolelih od reumatoidnog
artritisa. Reumatoidni faktor je grupa antitela usmerenih protiv
endogenih antitela koje za posledicu imaju vezivanje molekula
i stvaranje imunskih kompleksa. Reumatoidni faktor je tako
usmeren protiv imunskog sistema sopstvenog organizma. Uz
TNF alfa, IL-6 i druge citokine koje proizvode stimulisane
imunske elije, upravo to pokree zapaljenski proces, tumai
lonigerov kolega Maning.
Dok je preovlaujui stav dugo bio da su T-limfociti glavni krivci u
reumatoidnom artritisu, Edvards je pretpostavio centralnu ulogu
autoantitela pa tako i izmenjenih B-limfocita koji iznenada
poinju da stvaraju ove molekule. Edvardsova ideja je bila, da
ako hoemo da potpuno eliminiemo aktivne B-limfocite koje
su prisutne kod obolelog pacijenta, naredne generacije limfocita
vie ne bi sadravale te crne ovce B-limfocita. Veina lekova
usmerenih na T-limfocite koje su kliniki ispitane u poslednjih
20 godina nisu se pokazale delotvornima, sea se Maning. Tek
od nedavno, rezultati istraivanja su uspeli da pokau koliko
znaajnu ulogu u zapaljenskim procesima igraju B-limfociti i
citokini. I ovo je bio vaan napredak u terapiji reumatoidnog
artritisa i drugih autoimunskih bolesti.

Zreli B-limfociti

Slika 4.
Rituksimab se selektivno usmerava na
B-limfocite koji na sebi imaju elijski
povrinski antigen CD20.

Prvi koraci ka postizanju

remisije

Edvardsova pilot studija sa rituksimabom praena je drugim

studijama, ukljuujui i kliniko ispitivanje faze III REFLEX. Ono je sprovedeno kod bolesnika koji su prestali da
reaguju na anti-TNF terapiju, to je do tada bila najefikasnija
forma leenja. Rituksimab se pokazao veoma delotvornim
i bezbednim kod tih pacijenata kojima je hitno potrebno
efikasno leenje jer vie ne reaguju na druge vrste terapije,
kae dr loniger.
Studija REFLEX dala je neke veoma ohrabrujue rezultate.
Po dr lonigeru, Videli smo da se proces bolesti znatno
usporava. I suavanje zglobnog prostora i erozije kostiju
prepolovljeni su. Druga prednost je da se terapija sastoji od
samo dve infuzije na svakih est do 12 meseci. Sa tekuim

Oekivanja od biotehnologije

37

oblicima leenja, pacijenti terapiju primaju u dnevnim ili

nedeljnim intervalima.
Efikasnost i protiv drugih
autoimunskih bolesti

U svetlu uspeha postignutog u terapiji reumatoidnog artritisa

i nove svesti o znaaju B-limfocita u patogenezi ove bolesti,
naunici su uskoro poeli da proiruju svoja istraivanja i na
druge autoimunske bolesti. Ve je na osnovu drugih pristupa
terapiji poznato da mnogi lekovi deluju istovremeno i na slian
nain protiv veeg broja ovih bolesti. Na primer, antagonist
TNF-a, infliksimab inicijalno je razvijan za Kronovu bolest,
ali je sada odobren, izmeu ostalog, i za leenje reumatoidnog
artritisa i psorijaze. tavie, za rituksimab ve postoje podaci
iz faze II za multiplu sklerozu, kae Gvido Manji (Guido
Magni) rukovodilac globalnih medicinskih istraivanja
u kompaniji Roche u Bazelu, vajcarska. Indikacija za
reumatoidni artritis je samo polazna taka. A njegov kolega
Antoni Maning dodaje: Poznavanje imunskog sistema nam
pomae da leimo reumatoidni artritis, ali ovi inovativni
pristupi leenju koji iz ovoga proistiu koristie i pacijentima
koji pate od drugih autoimunskih bolesti.
U meuvremenu, kliniki se ispituje jo jedan novi lekokrelizumab. Kao bliski srodnik rituksimaba, ovaj lek je
terapijsko antitelo usmereno protiv molekula CD20 na
povrini B-limfocita. Meutim, dok je rituksimab himerno
antitelo, tj. antitelo koje sadri komponente dve razliite
bioloke vrste- oveka i mia, okrelizumab prvenstveno
sadri humane komponente. Uz to, on aktivira imunski
sistem na neto drugaiji nain nego rituksimab i zato ima
dve prednosti: prvo, moe da se daje bre tako da bi, recimo
Stiv Robson mogao da kod kue ostavi svoju knjigu kad
poe na narednu infuziju; a drugo,ima slabija imunogena
svojstva, pa bi zbog toga mogao da ima i bolju podnoljivost
od rituksimaba. Urs loniger je na perspektive ovog leka
dao sledei komentar: Studije faze II o upotrebi kod
reumatoidnog artritisa zapoele su poetkom 2007. godine,
a mi emo ove studije proiriti na druge autoimunske bolesti
kao to su lupus i multipla skleroza.

Tocilizumab: dejstvo na
kaskadu zapaljenja

Istovremeno, irom sveta se sprovode istraivanja i drugih

lekova koji su usmereni protiv razliitih molekula u imunskom
sistemu i za neke od ovih lekova se oekuje da dobiju dozvolu
za stavljanje u promet. Jedan od tih lekova je i tocilizumab,
terapijsko antitelo koje je usmereno protiv receptora za IL6, molekula koji se nalazi na povrini razliitih imunskih
elija i u krvi. Citokin IL-6 se lui na poetku zapaljenskog
procesa; uz svoja druga dejstva, on privlai imunske elije na
mesto zapaljenja. Urs loniger objanjava: Tocilizumab tako

38

inhibira celu kaskadu zapaljenja do koje dolazi zbog IL-6.

Prema tome, on ne deluje samo na kostima i hrskavici, ve u
celom organizmu tako da poboljava anemiju i zamor, to su
izuzetno vane stvari za pacijente.
Rezultati studija koje su do danas obavljene u Japanu mnogo
obeavaju: Ovi podaci su dobijeni monoterapijom, i to se
mora naglasiti, jer veina ispitivanja reumatoidnog artritisa
radi se u kombinaciji sa metotreksatom, naglaava dr loniger.
Posebno je bio upeatljiv uticaj na simptome postignut kod
pacijenta koji su primali ovaj lek: Ovo su najbolji rezultati do
sada u smislu smanjenja znakova i simptoma. Istovremeno,

Tocilizumab u akciji

Slika 5.
Terapijsko antitelo tocilizimab se vezuje
za IL-6 receptore. Preko ovog povrinskog
molekula se regrutuju razne vrste imunskih
elija do mesta zapaljenja.

Oekivanja od biotehnologije

39

dolo je i do dramatinog smanjenja razaranja zglobova, uz

znaajno manje radiografske dokaze o razaranju zglobova
posle godinu dana.
Drugi lekovi iji je razvoj u
toku

40

Rituksimab, okrelizumab, tocilizimab spisak uspenih i

obeavajuih terapijskih antitela za leenje reumatoidnog
artritisa i drugih autoimunskih bolesti se ovde ne zavrava.
Postignut je napredak i sa drugim klasama lekova. Na primer,
Roche u ovom trenutku ispituje jedan klasini mali molekul
koji inhibira kinazu p38 , kljuni enzim u zapaljenskom
procesu. Ova kinaza istovremeno regulie itavu seriju
citokina koji igraju ulogu u zapaljenju, ukljuujui i TNF-alfa,
IL-1 i IL-6 koji igraju ulogu u razvoju reumatoidnog artritisa.
Meutim, do dobijanje dozvole za stavljanje u promet ovih
agenasa moraemo da saekamo jo nekoliko godina.
Ipak, istraivai irom sveta preduzimaju sveobuhvatne
napore da razviju nove terapijske mogunosti to govori da
pacijenti sa autoimunskim bolestima poput reumatoidnog
artritisa imaju razloga da se nadaju da e u godinama koje su
pred nama njihova bolest moi da bude bolje kontrolisana, a
moda ak i izleiva.

IV.

Prepoznavanje reumatoidnog artritisa

Da bi lekar postavio definitivnu dijagnozu reumatoidnog

artritisa neophodno je da kod bolesnika budu prisutni
brojni znakovi i simptomi. Meutim, kada se to desi, veina
bolesnika ima odreeni nivo funkcionalne onesposobljenosti,
a idealno vreme za zapoinjanje terapije je ve prolo. Bolest
se moe bolje kontrolisati ako se terapija uvede ranije.

Der bereifrige Korper

41

Novi putevi dijagnostike

Bolni i oteeni zglobovi, nepokretnost mnogi pacijenti

se ve oseaju jako bolesno kada im lekar saopti da imaju
reumatoidni artritis. A to nije samo zbog toga to su predugo
ekali pre nego to su se obratili lekaru: Ponekad prosto
morate da ekate da bolest napreduje do take u kojoj se
pojavljuju simptomi po kojima se ona moe prepoznati,
objanjava prof. Randal Stivens (Randall Stevens), rukovodilac
grupe za razvoj lekova, Roche Medical Sciences u Natliju,
SAD. Za reumatoidni artritis i mnoge druge autoimunske
bolesti, prosto nema testa iji bi rezultat navodio na
nedvosmisleni zakljuak. Dijagnoza se postavlja na osnovu
znakova i simptoma, fizikalnog pregleda, laboratorijskih
testova, anamneze bolesnika i vanog faktora vremena.
Ipak, prvi simptomi koji navode bolesnika da se javi lekaru
su sasvim tipini. Najei simptom sa kojim se javljaju,
bol u zglobovima ake, jeste jedan od osnovnih simptoma
reumatoidnog artritisa, ali on moe da bude izazvan i mnogim
drugim uzrocima. Danas se za postavljanje dijagnoze ove
bolesti koriste standardni kriterijumi u skladu sa preporukama
Amerikog koleda za reumatologiju (ACR). U rane simptome
spadaju bol u zglobovima, jutarnja ukoenost i otoci zglobova.
Posle njih slede deformiteti i reumatoidni vorii izrataji
veliine i do loptice za ping-pong koji se razvijaju na mestima
ispod koe koja su podlona mehanikom naporu, ali i skoro
svuda u telu, ak i na pluima i srcu. Tek kada su neki od ovih
nalaza prisutni, moe se postaviti dijagnoza.

Sumnja, ne dijagnoza

Bolesnici u ranim stadijumima bolesti se esto suoavaju

sa problemom da iako lekar moe da izrazi sumnju da
su njihovi simptomi posledica progresivne autoimunske
bolesti, ni prisustvo, ni odsustvo takve bolesti se ne moe
apsolutno potvrditi. Jasno je da ovo nije idealna situacija za
leenje bolesnika, jer kao to je to sluaj sa svim hroninim
bolestima, anse za uspeh terapije reumatoidnog artritisa su
vee ako se bolest ranije prepozna i pone da se lei.
Vreme je kljuni faktor, potvruje i dr Verner Colg
(Werner Zolg) rukovodilac odeljenja za istraivanja i razvoj
biomarkera i proteomiku kompanije Roche Diagnostics u
Penzbergu, Nemaka. Mi moramo da prepoznamo zapaljenje
u zglobu to pre, jer je sledei stadijum-razaranje zgloba,
ireverzibilan. Ovo je potvreno i u novijim ispitivanjima
leenja ranog reumatoidnog artritisa. Barem za tekuu
standardnu terapiju kao to je metotreksat, identifikovano je
kritino vreme za delovanje: ako se terapija zapone tokom
ranog perioda, verovatnoa dugorone kontrole simptoma
je znaajno vea nego ako se terapija zapone u kasnijim
stadijumima bolesti.

42

Iako poetna iskustva govore da leenje biolokim lekovima

moe znatno da produi ovo vreme, rana dijagnoza ostaje
presudna za dalju evoluciju bolesti jer ako neto jo nije
oteeno, ne mora se ni popravljati. Ipak, standardna
dijagnostika na osnovu rendgenskih snimaka moe da
prepozna promene na zglobovima tek posle nekoliko
godina, kae dr Colg, dok sa modernim tehnikama
vizualizacije kao to su magnetna rezonanca i ultrazvuk
esto vidimo i promene na mekom tkivu ve posle nekoliko
meseci. Ali mi se nadamo da e biomarkeri biti u stanju
da prepoznaju bolest u roku od nekoliko nedelja, pa ak i
dana.
Analize krvi umesto
rendgenskih snimaka

Biomarkeri su proteini koji omoguavaju da se razlikuju

zdravi ljudi od obolelih. Ova razlika se zasniva na
proteomici, odnosno poreenju skupova belanevina
razliitih ljudi. U sluaju reumatoidnog artritisa, dr Colg
i njegov tim trae proteine koji se pojavljuju iskljuivo, ili
u najveoj meri, bilo kod zdravih ili obolelih lica. Ovo nije
novi princip: krv ili druge telesne tenosti bolesnika se
testiraju u laboratorijama na komponente koje bi ukazale
na prisustvo ili stepen progresije odreene bolesti. Npr., ako
lekar sumnja na oteenje jetre, on ispituje nivo enzima jetre
u krvi, a ako sumnja na bubrenu insuficijenciju, ispituje se
nivo kreatinina i ureje u krvi.
Na isti nain, laboratorijski parametri se ve koriste u
dijagnostici reumatoidnog artritisa. Ovde spadaju brzina
sedimentacije eritrocita, kao i C-reaktivni protein, koji
su po pravilu povieni ako u negde organizmu postoji
zapaljenski proces. Zbog toga, u kombinaciji sa simptomima
i znacima bolesti, vrednosti ovih parametara mogu da
obezbede dokaze o akutnoj upali zglobova. S druge strane,
ove vrednosti ne identifikuju osnovni uzrok bola koji trpi
pacijent. Do sada su pokuaji rane i definitivne dijagnoze
uz pomo jednostavnih laboratorijskih testova, imali samo
ogranieni uspeh.
Jo pre 50 godina bilo je mogue dokazati prisustvo nekih
autoantitela, ukljuujui i reumatoidni faktor (videti Tree
poglavlje) u krvi obolelih od reumatoidnog artritisa.
Reumatoidni faktor je antitelo koje se grekom vezuje za
endogene, umesto za strane molekule. Karakteristina
osobina ovog antitela jeste da se vezuje za druga antitela
koje objedinjuje u velike grupe koje se nazivaju imunskim
kompleksima. Sada je poznato da ovakav proces igra ulogu i
u reumatoidnom artritisu, ali stvaranje imunskih kompleksa
nije neophodni korak u razvoju ove bolesti. Prisustvo
reumatoidnog faktora ne dokazuje i da je bolest prisutna.

Prepoznavanje reumatoidnog artritisa

43

Naini dijagnostike RA

Slika 1.
Magnetna rezonancija i ultrazvuk otkrivaju
oteenja zglobova u RA bre nego
rendgen.

Pre svega, reumatoidni faktor se ne moe dokazati u krvi

svih pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa. Stvaranje
imunskih kompleksa dakle nije kljuno u razvoju ove bolesti.
Uz to, nivo ovog parametra je povien i kod mnogih zdravih
ljudi i ljudi s raznim drugim bolestima. Postoji mogunost
da su ti ljudi zatieni od ove bolesti drugim iniocima.
Reumatoidni faktor nije dovoljno pouzdan da bi mogao
da poslui za definitivnu dijagnozu. S druge strane, on je
koristan kao pokazatelj prognoze: pacijenti koji postojano
imaju veoma visoke nivoe u krvi po pravilu razvijaju
izuzetno teki oblik reumatoidnog artritisa.
Biomarkeri: senzitivni ili
specifini?

44

Dakle, potraga za odgovarajuim biomarkerom je jo uvek u toku.

Nai napori su najvie fokusirani na supstance koje mogu da
otkriju ovu bolest ranije nego to je to danas mogue, izjavljuje
dr Colg. U proteklih nekoliko godina otkriveno je i ispitivano
mnogo novih kandidata za ovu ulogu. Meutim, nijedan od njih
nije preskoio najteu prepreku-testiranje pogodnosti datog
biomarkera za navedenu svrhu.
Najvaniji kriterijumi za dobar biomarker su senzitivnost i
specifinost. Oba ova izraza opisuju meru u kojoj je jedan
biomarker u stanju da napravi razliku izmeu ljudi koji boluju
od odreene bolesti i onih koji ne boluju. Meutim ova dva
izraza se razlikuju u jednom vanom aspektu. Visoko senzitivan
marker pouzdano identifikuje zahvaenog pojedinca, ali ima
sklonost i da pogreno prepozna odreeni broj zdravih kao da
su oboleli od date bolesti. I obrnuto, visoko specifini marker
pouzdano iskljuuje zdrave pojedince, ali mu promakne i poneki
oboleli.

Cilj: pouzdanija dijagnoza

Oni koji razvijaju dijagnostike testove su suoeni sa problemom,

jer je jednako nepoeljno da neki test daje lano negativne
rezultate, odnosno da ne prepozna obolele ljude kao takve, koliko
je nepoeljno i da daje lano pozitivne rezultate, odnosno pogreno
klasifikuje zdrave ljude kao bolesne. Drugim reima, i senzitivnost
i specifinost treba da budu to je mogue vei. Ovo se po pravilu
moe postii smo upotrebom veeg broja razliitih markera.
Da bismo procenili vrednost potencijalnih biomarkera, osetljivost
neke supstance se meri sa standardnom specifinou od 95%. To
znai da istraivai odreuju koncentraciju biomarkera pri kojoj
on na svakih 100 zdravih ispitanika nepravilno klasifikuje samo
pet, odnosno pogreno ih prepoznaje kao obolele od date bolesti
(supstance koje ne uspevaju da postignu ovaj stepen specifinosti
se odmah odbacuju). Onda se odreuje osetljivost markera pri ovoj
koncentraciji, tj. procenat obolelih lica koji su tano prepoznati
kao takvi. To nam daje vrednost za senzitivnost pri specifinosti
od 95%. Za ovaj parametar, reumatoidni faktor ima vrednost od
samo 62,1%. Prema tome, ovaj test koji se trenutno smatra kljuno
vrednim za dijagnozu reumatoidnog artritisa ne uspeva da prepozna
vie od jedne treine zahvaenih pacijenta. To je zbog toga, kao
to smo rekli gore, to svako ko pati od reumatoidnog artritisa ne
proizvodi dovoljne koncentracije reumatoidnog faktora.
Da bi se razvili pouzdaniji dijagnostiki metodi, u kompaniji Roche
je zapoet istraivaki projekat velikog obima. Dr Colg ovaj projekat
opisuje na sledei nain: U studiji koja je sprovedena tokom pet
godina u est evropskih zemalja prikupili smo najsveobuhvatniji
skup podataka na skoro 1500 bolesnika sa bolestima slinim
reumatoidnom artritisu, ukljuujui i 367 pacijenata sa
reumatoidnim artritisom. Da bismo mogli da uporedimo rezultate,
testirali smo svaki raspoloivi biomarker kod svakog pojedinog
pacijenta.
Samo jedan biomarker koji se moe nai u krvi- anti-CCP,
autoantitelo koje je prvi put identifikovala jedna istraivaka grupa
u Holandiji, se pokazao pouzdanijim od reumatoidnog faktora.
Ovo je najbolji marker koji smo uspeli da naemo. On je daleko
bolji od reumatoidnog faktora i sada se smatra markerom izbora
za dijagnozu reumatoidnog artritisa., kae dr Colg. Mi sada
testiramo i druge markere u kombinaciji sa anti-CCP da bismo jo
vie poveali osetljivost i specifinost ovog testa.

Na vidiku: molekularna
dijagnostika

Ranija i preciznija dijagnoza nije jedina prednost kojoj se

naunici poput dr Colga nadaju od upotrebe novih biomarkera.
Perspektive daljeg napredovanja u terapiji takoe su tesno
povezane sa uspehom potrage za biomarkerima. Izmeu
ostalog, nadamo se da e biomarkeri biti u stanju da predvide
koji e lekovi biti najprimereniji i najefikasniji kod odreenih
pacijenata, kao i u kojoj dozi e njihovo dejstvo biti najbolje.

Prepoznavanje reumatoidnog artritisa

45

Razlike u genetskim predispozicijama, stilu ivota i uslovima

ivotne sredine dovode do toga da ova bolest ima vie
uzronika, razliit tok, i iziskuje potpuno razliite terapije
kod razliitih bolesnika.
Ovo se moe ilustrovati injenicom da odreeni broj bolesnika
ne reaguje na terapiju TNF inhibitorima (videti Tree poglavlje).
Prema tome, u ovom trenutku, ti pacijenti primaju lekove koji
kod njih ne deluju. Na taj nain oni se izlau rizicima od tekih
neeljenih dejstava i gube dragoceno vreme tokom kojeg bolest
napreduje i njihovi zglobovi propadaju. Kada bi bilo mogue da
se ovi pacijenti identifikuju u ranoj fazi uz pomo nekog testa,
lekari bi im mogli primeniti druge oblike terapije i tako usporiti
napredovanje oteenja zglobova.
Zbog toga su biomarkeri koji mogu da predvide te razlike
izmeu pojedinaca traeni isto koliko i oni kojima se omoguava
rano postavljanje dijagnoze. Ovakvi markeri stratifikacije
klasifikuju pacijente u grupe koji razliito reaguju na razliite
vrste terapije. U nekim sluajevima kao to je inhibicija TNF
pitanje na koje treba odgovoriti jeste da li neki lek treba ili
ne treba dati. Meutim, ee se odgovara na pitanje koju dozu
treba dati: ako pacijent uzme premalo, lek moe da ne deluje, ali
ako uzme previe, poveava se verovatnoa da e patiti od tekih
neeljenih dejstava. Ovo je ilustrovano testom proizvedenim
u kompaniji Roche- AmpliChip CYP450, koji je zasnovan
na ipu koji prepoznaje varijante dva gena koji igraju ulogu u
metabolikoj razgradnji mnogih lekova. Obezbeujui vane
informacije o tome koliko brzo pacijent moe da razgrauje
lekove, rezultat testa omoguava lekaru da propie odgovarajuu
dozu nekog leka ve na samom poetku.

Predvianje toka bolesti

46

Tree polje primene biomarkera jeste predvianje toka, tj.

prognoza bolesti. Na primer, nivo reumatoidnog faktora moe,
kao to je gore ve pomenuto, esto da prui vane informacije
o tome koliko brzo e reumatoidni artritis da napreduje kod
odreenog pacijenta. Ovo omoguava ordinirajuem lekaru
da ispravno podesi terapiju. Osnova za molekularnu prognozu
reumatoidnog artritisa jeste saznanje da su neke varijante gena
povezane ne samo sa pojaanom predispozicijom za ovu bolest,
ve i sa razliitim tokom bolesti. Izgleda da su neki teki oblici
reumatoidnog artritisa povezani sa odreenim genetskim
tipovima. Odeljenje kompanije Roche Molecular Systems u
ovom trenutku radi na tome da razlikuje ove tipove. Kada jednom
budemo imali pouzdane testove da nam u ovom pomognu, takvi
pacijenti e imati koristi od rane, veoma intenzivne terapije.
I to nije sve: biomarkeri mogu i da igraju centralnu ulogu u
praenju terapije. Pre svega, visoko efikasni bioloki lekovi
kao to su rituksimab i tocilizumab omoguavaju da se uskladi

Rano otkrivanje reumatoidnog artritisa korienjem biomarkera

Slika 2.

Biomarkeri e jednog dana pomagati

reumatoidni artritis bude otkriven ranije.

ritam terapije za svakog pojedinanog bolesnika. U tom cilju,

odgovarajui biomarkeri mogu da pomognu da odluimo kada i
koliko dugo pacijenta moemo da ostavimo sa terapije bez rizika
od dodatnog oteenja zglobova. Ovo predstavlja vaan korak u
pravcu normalnog ivota za ove pacijente.
Divizije za farmaciju i dijagnostiku u kompaniji Roche tesno
sarauju da bi na najbolji nain iskoristili nove mogunosti.
Kae dr Maning, ef istraivakog tima u oblasti transplantacije,
zapaljenskih i autoimunskih bolesti u kompaniji Roche, Palo
Alto, SAD. Naa je elja da budemo u stanju da obezbedimo
pravi lek za svakog pojedinanog pacijenta, elimo da budemo
u stanju da odredimo pravu dozu tako da obezbedimo najbolji
ishod. Ovo je jo uvek samo elja, ali ja verujem da e jo za
naeg ivota doi do ovakvog napretka u leenju.

Prepoznavanje reumatoidnog artritisa

47

Slika 3.
Ne bih ga menjao ni za sedmicu na lotou,
kae Stiv Robson opisujui ta je terapija
rituksimabom uinila za njega.

48

RENIK

Antitelo

Neobraeni/ obraeni
antigen

B-limfocit

Komplement

Dendritina elija

ACR kriterijumi Skup kriterijuma koje preporuuje Ameriki koled za reumatologiju (ACR) za klasifikaciju i dijagnozu reumatoidnog artritisa; ovde
spadaju jutarnja ukoenost, simetrina zahvaenost zglobova, reumatoidni vorii i radiografske promene.
ACR70 70% poboljanja simptoma pacijenata sa reumatoidnim artritisom
na osnovu kriterijuma ACR.
Antagonista u medicinskom smislu je to supstanca koja se suprotstavlja
nekim elijama ili endogenim supstancama.
Antitelo rastvorljivi receptor koji nastaje iz B-limfocita (plazmocita) koji cirkulie u krvi i tkivima i vezuje se za specifine antigenske determinante
(epitope).
Anti-CCP autoantitelo usmereno protiv ciklinih citrulinisanih peptida
(CCP). CCP se esto nalaze u krvi u ranom stadijumu reumatoidnog artritisa i stoga se koriste kao dijagnostiki biomarker.
Antigen (obino strani) protein koji stimulie stvaranje antitela.
Antigenski receptor receptor koji je prisutan na povrini B ili T-limfocita
koji prepoznaje specifine povrinske osobine (epitope) antigena.
Artritis bolna upala zglobova, iji je najei oblik reumatoidni artritis.
Autoantitelo antitelo koje je usmereno protiv endogenih struktura.
Autoimunska bolest bolest kod koje imunski sistem napada i oteuje endogeno tkivo.
B-limfociti limfociti koji sazrevaju u kostnoj sri i specijalizovani su za stvaranje specifinog antitela.
Stimulator B-limfocita belanevina koja je potrebna B-limfocitu da bi ona
preivela i sazrevala.
Biomarker biomolekul (uglavnom belanevina) koji se koristi u medicinskim
ispitivanjima pacijenata. Biomarkeri mogu da se koriste, na primer, da se potvrdi dijagnoza, predvidi tok bolesti, pomogne u odreivanju linog rizika od
razvoje odreene bolesti za pacijenta, ili da ukae na to koji je lek pogodan za
odreenog pacijenta u kojoj dozi. Idealno je da se biomarkeri mere u krvi.
Bioloki lekovi lekovi, uglavnom terapijska antitela koji se proizvode uz
pomo biotehnologije.
CD20 molekul prisutan na povrini B-limfocita, ali nije prisutan na B-prekursorskim elijama i zrelim plazmocitima; prema tome on je specifian
za zrelu populaciju B-limfocita i koristi se kao meta za lekove (npr. rituksimab) kojima je cilj da se eliminiu B-limfociti.
Hemokini signalne supstance koje hemijski privlae elije
Hemioterapijski agensi to je generiko ime za lekove niske molekulske teine koji blokiraju metabolizam bakterijskih ili tumorskih elija; hemioterapijski agensi koji utiu na replikaciju imunskih elija koriste se za leenje
reumatoidnog artritisa.
Himerno antitelo antitelo dobijeno genetskim inenjeringom koje sadri
komponente dobijene iz razliitih organizama uglavnom kombinacija
promenljivih mijih regiona i konstantnih humanih regiona.
Komplement grupa od oko 20 belanevina koje kontroliu zapaljensku
reakciju, aktiviraju fagocitne elije i napadaju elije mikroorganizama.
Inhibitori COX2 antizapaljenski lekovi koji blokiraju ciklooksigenazu-2, enzim koji pomae da se intenzivira i odrava zapaljenski proces.
C-reaktivni protein protein komplementa koji se stvara u jetri; budui da
se tokom zapaljenja njegovi nivoi u krvi poveavaju, visoke vrednosti ukazuju na prisustvo reumatoidnog artritisa.
Kronova bolest recidivirajua autoimunska bolest koja se odlikuje upalom
intestinalne membrane i poremeajima varenja.
Citokini signalne supstance imunskog sistema koje sekretuju imunske elije da bi aktivirale ili inhibirale druge elije.
Dendritine elije fagocitne elije sa dugim izratajima (dendritima) u
telesnim tkivima koje neprestano prodiru endogeni i strani materijal,
migriraju u regionalne limfne vorove, i ingestirani materijal donose do
limfocita koji su tu prisutni.

Prepoznavanje reumatoidnog artritisa

49

Makrofag

Mastocit

elija prirodni ubica

50

Antireumatski lekovi koji menjaju tok bolesti (DMARD) lekovi za leenje reumatoidnog artritisa, npr. metotreksat; po definiciji DMARD utiu na
proces bolesti i nisu usmereni samo protiv simptoma.
Dvostruko-slepa studija metoda za procenu lekova u kojoj ni pacijent, ni
lekar ili rukovodilac istraivanja ne znaju da li pacijent uzima ispitivani lek
ili placebo (lani lek).
Efektorske elije zreli B ili T-limfociti koji su znatno proliferisali po kontaktu
sa antigenom i sada obavljaju svoju imunoloku funkciju. B-limfociti postaju plazmociti koji stvaraju anititela, a T-limfociti postaju citotoksini T
-limfociti ili regulatorni T-pomaue limfociti.
Epitop deo antigena koji se vezuje za rastvorljivo antitelo ili antigenski
receptor vezan za eliju.
Brzina sedimentacije eritrocita laboratorijski parametar koji meri brzinu
sedimentacije eritrocita u nekoagulisanoj krvi. Budui da se njegova vrednost u zapaljenju poveava, visoka vrednost moe da ukae na prisustvo
reumatoidnog artritisa.
Fibroblasti elije vezivnog tkiva koje proizvode i odravaju strukture kao
to su tetive i zglobne kapsule.
Glukokortikoidi steroidni hormoni koje proizvodi kora nadbubrega kao
odgovor na stres. Uz njihovu ostalu medicinsku upotrebu, koriste se i za
spreavanje akutnih reakcija na infuzije.
Soli zlata neorganske supstance koje se koriste kao antireumatski lekovi
koji modifikuju bolest kod reumatoidnog artritisa; daju se intramuskularnim injekcijama.
Zlatni standard procedura koja se smatra najboljom i najpouzdanijom
metodom za leenje ili dijagnostikovanje neke bolesti.
Humanizovano antitelo terapijsko antitelo koje je identino humanim
antitelima.
Imunski kompleks proizvod reakcije razliitih antitela i antigena koji
mogu da sadre i komplement.
Imunoloka tolerancija odsustvo imunske reakcije na endogene strukture.
Indikacija bolest za ije leenje su pogodni neki terapijski lek ili terapijska
intervencija.
Interleukini (IL) signalne supstance koje sekretuju leukociti da deluju lokalno i reguliu imunski odgovor uticajem na druge elije. Najvaniji interleukini za patogenezu reumatoidnog artritisa su IL-1 i IL-6.
Leukociti bela krvna zrnca. Tu spadaju elije specifinskog imunog sistema
kao to su B i T-limfociti, kao i nespecifine imunske elije kao to su makrofagi i neutrofili.
Lupus videti pod sistemski eritemski lupus.
Limfociti elije specifinog imunskog sistema koje su prisutne posebno
u limfatikim tkivima. Klasifikuju se kao B ili T limfociti, ili samo kao B ili
T elije.
Makrofagi dugoivue elije koje fagocituju i vare strani materijal.
Snimanje magnetnom rezonancom tehnika vizualizacije koja daje slike
unutranjosti organizma u visokoj rezoluciji.
Mast elije elije prisutne u blizini krvnih sudova u skoro svim tkivima koja
sekretuju inflamatorne supstance, posebno histamin, kada je to potrebno.
Memorijske elije B i T limfociti koji ive dugo, i koje se posle kontakta sa
antigenom ne diferenciraju u efektorske elije, ve umesto toga stvaraju
nove imunske elije po potrebi. One posreduju imunoloko pamenje.
Metotreksat (MTX) lek koji se prvobitno koristio u terapiji raka i koji inhibira elijski metabolizam. Kod reumatoidnog artritisa koristi se i kao
DMARD.
Multipla skleroza recidivirajua autoimunska bolest nervnog sistema koja
se odlikuje destrukcijom mijelinskih nervnih omotaa.
elije prirodne ubice imunske elije koje mogu da prepoznaju i unite
elije inficirane virusima ili tumorske elije.

Neutrofilni granulocit

Plazmocit

Neutrofilni granulociti kratkoivue fagocitne elije koje, kada je to neophodno, migriraju u inficirano tkivo i progutaju mikroorganizam; one
mogu i da sekretuju citotoksine supstance;one su glavni sastojak gnoja.
Nehokinski limfom (NHL) vrsta malignih tumora limfnog tkiva koji izazivaju otoke limfnih vorova. Dok elije Hokinovog limfoma imaju karakteristini izgled pod mikroskopom, NHL je generiki izraz za heterogenu
grupu tumora uglavnom izvedenih iz B-limfocita.
Nesteroidini antiinflamatorni lekovi (NSAIL) antiinflamatorni lekovi koji
nisu izvedeni iz steroidnih hormona. U njih spadaju aspirin i fenilbutazon.
Okrelizumab humanizovano terapijsko antitelo usmereno protiv CD20
koje deluje na isti nain kao i rituksimab, ali ima poboljava farmakoloka
svojstva. On je antagonista B-limfocita.
Osteoartritis degenerativna bolest kostiju, uglavnom povezana sa starou ili povredom.
Osteoklasti specijalizovane elije koje razaraju kosti i hrskavicu. Potiu iz
prekursora makrofaga pod uticajem RANK liganda citokina i prekomerno
su aktivni u reumatoidnim zglobovima.
p38 kinaza enzim koji se nalazi u unutranjosti elija koje kontroliu stvaranje i luenje citokina koji igra glavnu ulogu u zapaljenskoj reakciji, ukljuujui IL-6 i TNF-alfa; meta za nove generacije antiinflamatornih lekova.
Receptor za prepoznavanje matrice (PRR) receptor koji je ili rastvorljiv ili
vezan za eliju i prepoznaje mikroorganizme na bazi zajednikih struktura
(npr. bakterijska elijska membrana, virusna DNK).
Studija faze II drugi stadijum klinikih ispitivanja, pre dobijanja dozvole
za stavljanje u promet, u kojima se klinika efikasnost ispituje na grupi od
oko 100 do 200 odabranih ispitanika.
Studija faze III trei stadijum klinikog ispitivanja lekova, koji obino
ukljuuje sudelovanje znatno vie od hiljadu ispitanika koji se regrutuju
direktno iz bolnica ili ambulanti.
elije plazme zreli B-limfociti koji proizvode masivne koliine antitela.
Prognoza predvieni tok bolesti.
RANK ligand (RANKL) protein za kojeg se vezuje aktivator receptora jedarnog faktora kapa B (RANK) koji se stvara u reumatoidnim zglobovima od
strane T -limfocita i elija vezivnog tkiva. Stimulie formiranje osteoklasta
i tako podstie razaranje kostiju i hrskavice.
Studija REFLEX studija faze III pod naslovom Randomizovana procena dugorone efikasnosti rituksimaba kod reumatoidnog artritisa (REFLEX) koja
je pokazala delotvornost rituksimaba kod ispitanika koji su bili refrakterni
na TNF.
Reumatizam popularni izraz za bolno oboljenje zglobova.
Reumatoidni artritis hronino progresivno autoimunsko oboljenje koje
se odlikuje postepenim razaranjem zglobova.
Reumatoidni faktor autoantitelo koje moe da vezuje druga antitela i tako
stvara imunske komplekse u odsustvu antigena; obino ali ne uvek, moe
se prepoznati u krvi obolelih od reumatoidnog artritisa.
Reumatoidni vorii vrsti pokretni izrataji do veliine loptice za pingpong koji se stvaraju ispod koe, posebno na mestima koja su podlona
mehanikom naprezanju (npr. podlaktica, potiljak). Ovo je jedan od dijagnostikih znakova reumatoidnog artritisa.
Rituksimab jedno himerno terapijsko antitelo koje se specifino vezuje
ua odreeni povrinski protein (CD20) zrelih B-limfocita i tako eliminie
te elije. Koristi se, izmeu ostalog, i za leenje nehokinskog limfoma i
reumatoidnog artritisa.
Profil bezbednosti iskustvo sa toksinou i neeljenim dejstvima leka
koje je steeno tokom ispitivanja i klinike upotrebe jednog leka.
Senzitivnost sposobnost dijagnostikog testa da tano prepozna pojedince sa odreenom boleu. Definie se kao procenat obolelih lica koja se
ispravno i prepoznaju kao takva; supr. specifinost.

Renik

51

T-limfocit

52

Specifinost - sposobnost dijagnostikog testa da tano prepozna pojedince

koji nisu pogoeni odreenom boleu. Definie se kao procenat lica koja
nisu obolela koja se ispravno i prepoznaju kao takva; supr. senzitivnost.
Marker stratifikacije biomarker koji moe da predvidi kako e odreeni
pacijent da reaguje na terapiju.
Sinovijalna tenost Mazivo za zglobove, bezbojna tenost koja podmazuje zglobove i ispunjava zglobni prostor.
Sinovijalna membrana membrana ija je normalna debljina sastavljena
od samo nekoliko slojeva elija i oblae interne povrine zglobnog prostora osim zglobne hrskavice. Ona proizvodi sinovijalnu tenost. Kod reumatinih zglobova, ona je po pravilu zadebljana zbog priliva zapaljenskih
elija.
Sistemski eritemski lupus autoimunska bolest za brojnim znakovima i
simptomima ukljuujui karakteristine ljubiaste mrlje po koi (eritem),
oteenje zglobova, oteenje bubrega. Izazivaju je autoantitela usmerena protiv struktura elijskog jedra i depoziti imunskih kompleksa po
celom telu.
T-limfociti limfociti koji sazrevaju u timusu. Kao T-pomaui limfociti one
koordiniraju imunski odgovor, a kao citotoksini T-limfociti one ubijaju
inficirane elije sa kojima su u direktnoj vezi.
Terapijska antitela lekovi proizvedeni genetskim inenjeringom (bioloki
lekovi, biofarmaci) koji podraavaju humana antitela. Oni se specifino
vezuju za odreenu terapijsku metu, npr. neke citokine ili molekule na
povrini elija.
Tocilizumab humanizovano terapijsko antitelo koje se koristi za leenje reumatoidnog artritisa. On blokira Il-6 receptor, molekul koji se nalazi na povrini raznih imunskih elija koje igraju ulogu u zapaljenskom odgovoru.
Alfa faktor tumorske nekroze (TNF-alfa) citokin kojeg proizvode makrofagi i druge imunske elije i igra ulogu u zapaljenskom odgovoru i oteenju tkiva u reumatoidnom artritisu.
Validacija kod biomarkera, predstavlja testiranje primerenosti nekog leka
koji je kandidat za kliniku upotrebu, npr. u smislu prediktivne vrednosti,
tehnike izvodljivosti i ekonominosti.

RA MON 09/07