Professional Documents
Culture Documents
KARDIOVASKULER
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2008
Ringkasan
Sel progenitor jantung ditemukan di janin dan juga jantung orang dewasa
pada banyak spesies mamalia termasuk juga manusia yang sedang dalam
tahap pertengahan, selama proses differensiasi dari sel stem embrio. Meskipun
termasuk dalam bidang biologi, dalam hal molekuler mencoba untuk
mengidentifikasi perbedaan-perbedaan kumpulan dari sel progenitor jantung
dan menjelaskan asal muasal juga turunan, hubungan dari populasi sel ini dan
akan meningkatkan aplikasi klinik seperti terapi sel serta menyeleksi obat
seperti halnya menemukan setitik cahaya pada mekanisme patogenik penyakit
jantung yang mendasari.
Summary
Multipotent cardiac progenitor cells are found in the fetal and adult heart
of many mammalian species including humans and form as intermediates during
the differentiation of embryonic stem cells. Despite similar biological properties,
the molecular identities of these different cardiac progenitor cell populations
appear to be distinct. Elucidating the origins and lineage relationships of these
cell populations will accelerate clinical applications such as drug screening and
cell therapy as well as shedding light on the pathogenic mechanisms underlying
cardiac diseases.
I.
Pendahuluan
Penelitian modern kedokteran mencari jalan dari beberapa organisme
seperti jamur, lalat, ikan, dan tikus untuk kepentingan kesehatan manusia.
Namun seperti yang dikutip oleh William Osler, hampir semua dari penyakit
manusia adalah berdasarkan penelitian pada pasien itu sendiri. Akhir-akhir ini
pencapaian ini sudah meluas pada pencapaian penyakit manusia berdasarkan
kultur sel manusia dewasa. Penemuan tentang reseptor low density lipoprotein
(LDL) pada kulit dengan fibroblast dari pasien dengan hiperkolesterolemia,
dimana penemuan ini memberi arti yang besar pada kepentingan klinik di
bidang kardiovaskular. Bagaimanapun, banyak teka-teki penyakit jantung tidak
bisa secara tepat dipelajari karena kelenjar sel jantung manusia yang spesifik,
seperti: cardiomyocytes, sel endotel, dan sel otot halus pembuluh darah tidak
bisa diterapi. Meskipun pada model hewan penelitian ini akan terus
dikembangkan, akan didapatkan keuntungan yang besar dalam mempelajari sel
jantung spesifik dari pasien dengan penyakit jantung yang spesifik. Penemuan
sel jantung progenitor multipotent tidak hanya ada di embrio mamalia dewasa,
tapi juga pada tahap intermediate saat proses differensiasi dari sel embrio stem
adalah hal yang penting dalam mencapai tujuan penelitian ini.
Kepuasan
pencapaian
genetik
pada
model
organisme
memberi
kesempatan yang unik untuk membedakan awal dan asal dari sel progenitor
jantung. Ini memberi kita banyak sekali tentang potensi dan kemampuan sel itu
untuk berdifferensiasi menjadi sel turunan jantung yang mempunyai fungsi
utama cardiomyocytes, endothelial cells (ECs), dan Vascular Smooth Muscle
Cells (VSMCs), dan cardiac fibroblasts. Keberadaan dari sel progenitor pada
jantung orang dewasa sangat menarik karena jantung sudah sejak lama
dianggap tidak ada kumpulan dari sel stem. Kita mendiskusikan sel progenitor
dari jantung pada janin dan orang dewasa dan dari differfensiasi secara in vitro
sel stem, karena :
1. Gangguan pada sel progenitor jantung selama perkembangan ada
hubungannya dengan penyakit jantung kongenital.
berdasarkan
ekspresi
dari
gen
yang
spesifik.
Dengan
neonatal
dengan
kapasitas
untuk
berdiferensiasi
menjadi
(Beltrami,
et
al,
2001).
Penelitian
ini
menunjukkan
jumlah
cardiomyocytes imatur dengan kapasitas untuk divisi mitosis pada zona infark
yang mungkin berasal dari sirkulasi sel stem. Penelitian yang sama secara
subsequent terisolasi galur negatif positif c-Kit (Lin- ; Kit-) populasi sel dari tikus
dewasa yang dilepaskan secara klonogenik, dapat memperbarui diri sendiri, dan
mampunyai untuk berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes, VSMCs, dan ECs
(Beltrami, et al, 2003). Kemudian, dua grup dilaporkan isolasi dari sel stem
jantung dewasa yang berdasarkan dari ekspresi dari Sca-1 atau dari ikatan ATP
transporter. Tiga populasi dari populasi sel progenitor jantung dewasa (c-Kit,
Sca-1, atau SP) adalah secara fenotipikal berbeda dan memberikan gambaran
perbedaan ekspresi dari marker permukaan (Murry et al, 2006; Evans et al,
2007; Laugwitz et al, 2006; Parmacek and Epstein, 2005.
Gambar 1. Asal dari sel progenitor jantung didalam perkembangan organ jantung (Wu.
SM, Cell. 132, 2008).
Tiga populasi sei ini memperlihatkan 1%-2% dari jumlah total sel yang
ada di Jantung. Analisis sel mengekspresikan c-Kit diikuti transplantasi dari label
GFP sumsum tulang mononuclear ke tikus dewasa tipe liar dimana sel c-Kit
pada jantung dewasa turunan lebih banyak dari transplantasi sel sumsum tulang
(Fazel et al, 2006), sel yang tidak diturunkan dari sel transplantasi tapi ada pada
inangnya dapat berarti penemuan populasi c-Kit pada beberapa organ termasuk
jantung (Mussoerg et al, 2007). Sel-sel c-Kit ini keluar dari sumsum tulang
dalam hitungan menit dan berada di jaringan perifer dimana mereka mencari
molekul yang patogen dan menyajkan respon imun lokal. Injeksi sel stem
jantung dewasa langsung pada tikus miokard infark yang diIaporkan
memperlihatkan peningkatan fungsi jantung (Beltrami et al, 2003; Oh et al,
2003; Messina et al, 2004).
IV. Sel Progenitor Jantung Janin dan Orang Dewasa
Kehadiran progenitor endogen jantung pada janin tikus dan jantung tikus
devvasa memberikan kelanjutan penelitian pada populasi sel yang ada pada
jantung manusia dewasa. Sebuah penelitian menjelaskan pengisolasian dari
sebuah populasi heterogen atau sel dari atrium dan ventrikel manusia yang
diambil secara biopsi yang berbentuk klonal multiseluler yang disebut
cardiosphere (Messina at al, 2004). Cardiosphere ini mengandung sel c-Kit
pada intinya dan sel yang mengekspresikan marker jantung dan sel endotel
pada jaringan perifer. Cardiomyocytes yang diturunkan dari cardiosphere yang
diisolasi dengan efisiensi yang ditingkatkan dari biopsi jantung pria dewasa
bagian endomiokardial ventrikel kanan (Smith et al, 2007). Beberapa penelitian
mengidentifikasi sebuah populasi sel c-Kit endogen dari pasien dengan stenosis
aorta atau transplantasi jantung (Quaini et al, 2002; Urbanek et al, 2003). Selsel
ini
disebut
MDR-1
(Multidrug
Resistence
gene
1)
tetapi
tidak
berawal dari progenitor dari jantung orang dewasa (Lepilina et al, 2006).
Penelitian membidik hubungan antaro Isl-1 pada lapangan jantung kedua dan
sel progenitor untuk proepicardial akan membantu mengklarifikasi perbedaan
antara kedua populasi sel ini.
IV. Sel Progenitor Jantung dari Sel Embrionik dan Sel iPS
Sel pluripotent ES diidentifikasi dan dikarakterkan populasl sel pada awal
tahap dan turunan sel itu, dimana sulit untuk mempelajarinya dalam bentuk
embrio. Pada manusia, sel ES adalah derivat dari embrio awal setelah fertilisasi
secara in vitro. Proses tersebut dapat diinduksi dengan berbagai cara dan
metode dalam berdiferensiasi ke mesoderm (mengekspresikan Brachyuri T) dan
kemudian ke progenitor jantung (mengekspresikan GATA-4, Nkx 2.5,dan Isl1).
Yang terakhir, berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes (mengekspresikan MHC,
cTNl, alpha-actinin, dan protein lain dari mesin kontraktil; Beqqali et al, 2006;
Kehat et al, 2001; Passier et al, 2005). Sel jantung yang berasal dari derivat sel
ES sangat bermanfaat untuk beberapa alasan : sel tersebut dapat secara
natural membawa atau menginduksi mutasi gen untuk analisis fungsional dan
penyeleksian obat. Bagaimanapun, target terbaik untuk ekspansi dalam kultur
adalah bukan undifferentiated sel stemnya, tapi lebih mengarah ke turunan dari
progenitor atau berdifferensiasi tanpa adanya pengaruh dari sel ES.
Transfer gen memberi tantangan dalam sel ES manusia, jadi sekarang
hanya menentukan antibodi mana yang digunakan dalam perbedaan tingkatan
dari perkembangan jantung. Kebanyakan dari sel ES manusia hanya
mengandung fenotipe janin dan tidak sepenuhnya matur sampai sel tersebut
berada
dalam
lingkungan
dengan
jaringan
yang
normal.
Turunan
cardiomyocytes dari sel manusia juga secara general imatur dengan potensial
aksi yang rendah (Mummery et al, 2003). Walaupun ini memberi keuntungan di
masa depan untuk terapi sel untuk janin dan bukan untuk orang dewasa,
cardiomyocytes bertahanI dalam transplantasi jantung (Koh et al, 1995; Klug et
al, 1996). Beberapa penelitian menyebutkan transplantasi yang sukses dan
bagaimanapun
belum
pernah
ada
yang
malaporkan
bahwa
jantung
mendadak)
atau
kardiomyopati
hipertropik
(dimana
mekanisme
dari
patogenesa
penyakit
dan
strategi
untuk
Gambar 2. Implikasi terapi dari sel progenitor jantung (Wu, SM, Cell. 132, 2008)
10
11
12
Anderson, D., Self, Y, Mellor, I.RA. , Goh, G., Hill, S.J., and Denning, C, (2007)
Mol. Ther, 15,2027-2036.
Beltrami, AP., Urbanek, K., Kajstura, J., Yan, S.M., Finato, N., Bussani, R.,
Nadal-Ginard, B., Silvestri, E, Leri, A, Beltrami, CA, and Anversa, R
(2001). Engl. J, Med. 344,1750-1757.
Beqqali, A., Kloots, J., Ward-van Oostwaard, D., Mummery, C., and Passier, R.
(2006). Stem Cells 24,1956-1967.
Feinberg, AW., Feigel, A, Shevkoplyas, S,S., Sheehy, S., Whitesides, G,M., and
Parker, K,K. (2007). Science 317,1366-1370.
Ferreira, L.S, Gerecht, S., Shieh, H,F, Watson, N., Rupnick, MA, Dallabrida,
S.M., Vunjak-Novakovic, G., and Langer, R. (2007). Circ. Res. 101,
286-294.
Hudon-David, E, Bouzehrane, F., Couture, R, and Thibault, G. (2007). J. Mol.
Cell. Cardiol. 42, 991-1000.
Messina, E., De Angelis, L., Frati, G., Morrone S., Chimenti, S., Fiordaliso, A.,
Solio, M,: Battaglia, tvl., Latronico, M.V" Colelta, 'A., et al. (2004). Circ.
Res. 95, 911-921.
Meyer, N., Jaconi, M., Landopoulou, A., Fort, P., and Puceat, M. (2000). FEBS
Lett. 478,151-158.
Mummery. C,. Ward-van Oostwaard. D., Doevendans. P., Spijker, R., van den
Brink,S., Hassink, R., VI.\l1 der Heyden. M., Oplhof, T.. Pera, M.. de la
Riviere. A.B.. et al. (2C03). Circulation 107. 2733-2740.
Murry, C.E., Reinecke, H., and Pabon. L.M. (2006). J. Am. Coli. Cardiol.
47,1777-1785.
Passier, A., Oostwaard, D.W., Snapper, J., Kloots, J., Hassink, R.J., Kuijk, E.,
Roelen, B., de la Riviere, A.B., and Mummery, C. (2005). Stem Cells
23, 772-780.
Pfister, O., Mouquet, F., Jain, M., Summer, R., Helmes, M., Fine, A., Colucci,
W.S., and Liao. R. (2005). Circ. Res. 97, 52-61.
13
Quaini, F., Urbanek, K, Beltrami, A.P., Finato, N.. Beltrami, C.A., Nadal-Ginard,
B., Kajstura, J., Lurl, A., and Anversa, P.N. (2002). N. Engl. J. Med.
346, 5-15.
Qyang, Y., Martin-Pulg, S., Chiravurl, M., Chen, S.. Xu, H., Bu, L., Jiang, X., Lin,
L, Granger, A., Moretti, A., et al. (2007). Cell Stem Cell 1, 165-179.
Saga, Y., Kitajima, S., and Miyagawa-Tomita, S. (2000). Trends Cardiovasc.
Med. 10, 345-352.
Schachinger, v., Erbs, S., Elsasser, A., Haberbosch, W., Hambrecht, R.,
Holschermann, H., Yu, J., Corti, R., Mathey, D.G., Hamm, C.W., et al.
(2006). N. Engl. J. Med. 355. 1210-I221.
Smith, R.R., Barlle, L., Cho, H.C., Leppo, MK, Hare, J.M., Messina, E..
Giacomello, A., Abraham, M.A., and Marban, E. (2007). Circulation
115, 896-908.
Solloway, M.J., and Harvey, R.P. (2003). Cardiovasc. Res. 58, 264-277.
Stanley, E.G., Biben, C., Elefanty, A., Barnett, L., Koentgen, F.. Robb, L., and
Harvey. R.P. (2002).
Wu, S.M., Fujiwara, Y., Cibulsky, S.M., CIapham. D.E., Lien, C.L., and Orkin,
S.H. (2006). Cell 127, 1137-1150.
14