16.4.

2015

ANTIDEPRESIVI

Pojam depresije
Pojam depresije se najee odnosi na depresiju (poremeaj)
raspoloenja
Svake godine u svetu oboli oko 100 miliona ljudi
esta bolest celokupne zdrave populacije
Samo jedna treina pacijenata pozitivno reaguje na
antidepresive i oporavi se od bolesti
15% ljudi koji boluju od depresije izvri samoubistvo !!!

16.4.2015

Simptomi depresije:

Emocionalni
nedostatak samopouzdanja
pesimizam
oseaj krivice
suicidne misli

Bioloki
poremeaj sna
gubitak apetita

HO

DOPAMIN

NH2
HO

OH
H
N

HO

CH3

NORADRENALIN
HO

NH2

SEROTONIN

HO
N
H

16.4.2015

MONOAMINSKA HIPOTEZA DEPRESIJE

depresija je posledica deficita neurotransmitera na funkcionalno
vanim receptorima u mozgu
Molekularni mehanizmi
nepoznati !

enzimi

Sinteza neurotransmitera

Prekursori
neurotransm

vezikule

Deponovanje neurotransmitera

enzimi

Vezikula
Oslobadjanje neurotransmitera
Vezivanje za autoreceptor

Vezivanje za receptor

autoreceptor

Preuzimanje neurotransmitera/
enzimska degradacija

Prenos signala izmeu dve nervne elije

Hipoteza receptorske osetljivosti

Bioloki
Permisivna hipoteza

Hormonska hipoteza

16.4.2015

Antidepresivi

Inhibitori preuzimanja
neurotransmitera

Inhibitori
monoaminooksidaze

Selektivni inhibitori
preuzimanja monoamina

Neselektivni

Druga/trea
generacija

Triciklini

dibenzociklohepten
dihidrodibenzazepin
(iminodibenzil)
N
N

CH3

Amitriptilin

CH3

Imipramin

dibenzoksepin

CH3

CH3

dibenzocikloheptrien

5
11

Doksepin (X=O)

CH3

CH3

Protriptilin

N
H

CH 3

16.4.2015

SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA

TRICIKLINI ANTIDEPRESIVI TIPA SEKUNDARNIH AMINA
FARMAKOKINETIKA
- brza i dobra apsorpcija posle oralne primene
- visoka bioraspoloivost
- N-demetilovanje i aromatina hidroksilacija
- poetak delovanja posle 2-3 nedelje ili due

MEHANIZAM DELOVANJA
- afinitet za inhibiciju NE transportera
- nishodna regulacija noradrenergikih receptora kao rezultat hiperosetljivosti

- terapija drugog izbora, uzan terapeutsko-toksini odnos

- brojni ozbiljni neeljeni efekti (pet lekova u jednom)
- blokada muskarinskih receptora, 1-adrenergikih receptora, H1-receptora i
Na-kanala
- inhibicija Na-kanala (poremeaji ventrikularnog i provoenja u CNS)
- metabolizam pod dejstvom CYP enzima, mogunost brojnih interakcija
- vezivanje za proteine (interakcije)

16.4.2015

10,11-dihidro-N-metil-5H-dibenz[b,f] azepin-5-propanamin
10,11-dihidro-5-[3-(metilamino)propil]-5H-dibenz[b,f]azepin
N
N
H

CH3

NH

Loksapin (3 amin)-antipsihotik

DESIPRAMIN

N
N
Cl

AMOKSAPIN

2-hloro-11-(1-piperazinil)dibenz[b,f][1,4]oksazepin

znaajno dejstvo na D2 receptore, manje snaan inhibitor NE u

poreenju sa ostalim TCA
8-hidroksi metabolit aktivan kao antidepresiv i blokator D2
najkrae t1/2 (8 h)

PROTRIPTILIN
N-metil-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-propanamin

N
H

CH 3

5-(3-metilaminopropil)-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten

dibenzociklooktadien, rigidni biciklini sistem

metaboliti: N-demetilmaprotilin i maprotilinN-oksid
antiholinergini i KVS efekti

10

N
H

CH3

MAPROTILIN
N-metil-9,10-etanoantracen-9(10H)-propanamin

16.4.2015

ANTIDEPRESIVI TIPA SEKUNDARNIH AMINA BEZ

TRICIKLINE STRUKTURE
efikasan i selektivan ligand za NE transportni protein
racemat (R,R i S,S-reboksetin)
bez afiniteta prema drugim receptorima (kombinacije sa
SSRI i MAO inhibitorima)
ne metabolie pod dejstvom CYP2D6 i CYP2C19
primarni metabolit O-dezetilreboksetin
(bez stereoselektivnog metabolizma)

REBOKSETIN
(2R)-rel-2-[(R)-(2-etoksifenoksi)fenilmetil] morfolin

FENOKSIFENILPROPILAMINI

NIZOKSETIN

16.4.2015

SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA SEROTONINA

Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT),
neurotransmiter i neuromodulator CNS-a.

Utvrena je regulatorna uloga serotonina u mnogim

neurofiziolokim i patofiziolokim procesima kao to su:
agresivnost, anksioznost, Alzcheimerova bolest,
izofrenija, panika, amnezija, anoreksija, bulimija,
pamenje, depresija.....

Biosinteza serotonina

oksidacija

L-triptofan

dekarboksilacija

5-hidroksi-L-triptofan

5-hidroksitriptamin

Serotonin: 5-hidroksitriptamin; 5-HT; 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol

16.4.2015

HO

NH2
MAO

HO

CHO

H
N

Acetil
transferaza
HO

5-hidroksiindol-3acetaldehid

[O]

NHAc

Redukcija (15%)

HO
COOH
N

N-acetilserotonin

N
H

O-metilovanje
MeO

NH2

MeO

Acetil
transferaza

5-hidroksiindol-3siretna kiselina (85%)

NHAc

N
H
Melatonin

Receptori serotonina se u literaturi oznaavaju kao 5-HT receptori.

Sedam tipova serotonininskih (5-HT) receptora (5-HT1 - 5-HT7)
Podtipovi receptora (npr. 5-HT1A, 5-HT1B).
Do sada je opisano u literaturi vie od 22 podtipa serotoninskih
receptora.
Utvreno je da izvesni agonisti 5-HT1A i antagonisti 5-HT2 receptora
deluju antidepresivno.

16.4.2015

5-HT1A-CNS: inhibicija neurona, efekat na ponaanje (spavanje,

termoregulacija, agresija, anksioznost)
5-HT1B-CNS: presinaptika inhibicija,
-vaskularni: pulmonalna vazokonstrikcija
5-HT1D-CNS: pokretljivost, anksioznost,
-vaskularni:cerebralna vazokonstrikcija
5-HT2A-CNS: ekscitacija, uenje, anksioznost
-glatka muskulatura: kontrakcija, vazokonstr/vazodilatacija
-trombociti: agregacija
5-HT2B-stomak: kontrakcija
5-HT2C-CNS: anksioznost, sekrecija cerebrospinalne tenosti
5-HT3-CNS, PNS: nervna ekscitacija, anksioznost, emeza
5-HT4-GIT: gastrointestinalna pokretljivost
-CNS: nervna ekscitacija, uenje, memorija
5-HT5A-CNS: nepoznat
5-HT6-oslobadjanje glutamata i acetilholina
5-HT7-CNS, GIT, krvni sudovi-nepoznat

Norzimelidin
(akt) C H 3
N
CH3

ZIMELIDIN

(Z)-3-(4-bromfenil)-N,N-dimetil-3-(3-piridinil)-2-propen-1-amin
Br

derivat antihistaminika feniramina (diaril alilamin)

3-piridil, halogen u C4 fenilnog prstena
(E) zimelidin inhibitor preuzimanja 5-HT i NE
povuen sa trita (autoimuno oboljenje, povean broj suicida)

10

16.4.2015

MEHANIZAM DELOVANJA SELEKTIVNIH INHIBITORA

PREUZIMANJA SEROTONINA

- Inhibicija serotoninskih transportera (70-80 %)

- Kompenzatorni odgovor na nivou receptora i transportera
- Mali afinitet za 1, 2 , H1 i muskarinske receptore

FARMAKOKINETIKA
- Dobra apsorpcija posle oralne primene
- Visoko lipofilna jedinjenja, vezana za proteine plazme
- Obimni metabolizam pod dejstvom CYP izoformi (aktivni N-demetilovani
metaboliti)
NEELJENA DEJSTVA
- Mnogo manje izraena
INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA
- serotoninski sindrom, TCA, antihistaminik ciproheptadin i drugi
serotoninski antagonisti, CYP2D6 substrati, lekovi koji utiu na
hepatine mikrozomalne enzime, lekovi koji se vezuju za proteine
plazme, a imaju uzan terapijski indeks

11

16.4.2015

FENOKSIFENILALKILAMINI

Norfluoksetin

Akt.

FLUOKSETIN
N-metil-[4-(trifluorometil)fenoksi]
benzenpropanamin
-arilamin
racemat (S izomer selektivniji za SERT)
u manjoj meri podlee O-dealkilovanju (neaktivni
p-trifluorometilfenol)

PAROKSETIN
(3S, trans)- 3-[(1,3-benzodioksol-5-iloksi)
metil] - 4-(4-fluorofenil) piperidin
80 % oralne doze se oksiduje u katehol, O-metilacija ili
O-glukuronidacija

CITALOPRAM
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)
-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril
racemska smea, S izomer, hidrobromid
N-demetilcitalopram 50% aktivnosti

CH3
N
CH3

ESCITALOPRAM
N

hidroksioksalat

12

16.4.2015

ANTIDEPRESIVI SA STRUKTUROM ARIL I ARILOKSIALKILAMINA

Spacer

X = CH2
X=O

R
Minimalni strukturni zahtevi:
- Prisustvo aromatinog ciklusa i alifatinog azota koji su razdvojeni

spacerom u obliku alifatinog niza od oko 3-4 atoma.

- X moe biti i polarna grupa
- R elektronegativne osobine.
- Ovaj strukturni uslov je karakteristian, ali nije selektivan za
inhibitore preuzimanja serotonina, dopamina i noradrenalina.

SERTRALIN
[(1S,4S)-4-(3,4-dihlorfenil)-1,2,3,4tetrahidro-N-metil-1-naftalenamin]-hidrohlorid

13

16.4.2015

METABOLIZAM SERTRALINA

UGT

CYP ili MAO

CYP

COOH
O
H
OH

O
NH2

OH

N
H

MAO

OH

CYP

Cl

Cl

CH3
H

Cl

Cl

Demetilsertralin

Sertralin keton

Cl
Cl

Sertralin N-karbamoil
glukuronid

FLUVOKSAMIN

(E)-5-metoksi-1-[4-(trifluorometil)
fenil]pentan-1-on O-(2-aminoetil) oksim

E-izomer
2-aminoetiloksimskog etra

UV-B fotoizomerizacija u farmakoloki neaktivan Z-izomer

slian mehanizam kao ostali inhibitori, manja efikasnost
O-demetilovanje (alkohol), oksidacija do kiseline, oksidativna deaminacija,
9 metabolita bez farmakoloke aktivnosti)

14

16.4.2015

INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA I SEROTONINA

TRICIKLINI ANTIDEPRESIVI TIPA 3 AMINA
MEHANIZAM DELOVANJA
- Dvojna aktivnost-blokada transportera za NE i serotonin
- Metaboliti (2 amini)
- Nishodna regulacija NE i 5-HT receptora
NEELJENI EFEKTI I INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA
- Vie izraeni antiholinergiki, antihistaminski i 1 adrenergiki neeljeni
efekti, poveana kardiotoksinost
- Serotoninski sindrom, inhibitori MAO, lekovi koji se vezuju za proteine
plazme, lekovi sa uzanim terapeutskim indeksom, antiholinergici

AMITRIPTILIN

CH3

CH3

3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]
ciklohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin
Izraeno antiholinergino i sedativno dejstvo

15

16.4.2015

HO

BIOTRANSFORMACIJA

10

AMITRIPTILINA

[O]

nortriptilin

N
H

CH 3

demetilovanje

CH 3

N
H

Akt
NORA
HO
10

[O]

Amitriptilin

CH 3

CH 3

CH 3
glukuronidacija

N-oksidacija
HO
HOOC

CH 3

OH
O

OH
O

CH 3
O

CH 3

akt

CH 3

CH 3

IMIPRAMIN
N
CH 3

5-(3-dimetilaminopropil)-10,11-dihidro-5H
-dibenz[b,f]azepin

CH 3

hidrohlorid, pamoat
imipramin-SERT, N-demetilimipramin (desipramin)-NET
2- i 10-hidroksilovani derivati

5
11

10,11-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f]
azepin-5-propanamin

CH3

CH3

DOKSEPIN O (Z)
11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11dihidrodibenz[b,e]oksepin
Z-izomer (inhibicija preuzimanja serotonina)
E-izomer (inhibicija preuzimanja NE)
85:15, u korist E-izomera
N-demetildoksepin (inhibicija preuzimanja NE),
aktivniji Z-N-demetillovani metabolit

16

16.4.2015

TRIMIPRAMIN

CH3

5-[3-(dimetilamino)-2-metilpropil]-10,11 dihidro-5H-dibenz [b,f] azepin

CH3

CH3

Stereoselektivni metabolizam: (-) oblik do 2-hidroksi metabolita,

(+) se prevodi u N-demetilovani metabolit

N
Cl

KLOMIPRAMIN

CH 3

CH 3

3-hlor-10,11-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz [b,f] azepin-5-propanamin

- arilamin ???
N-demetilklomipramin inhibira preuzimanje NE
klomipramin vs. fluoksetin

HO

CYP2D6
N

KLOMIPRAMIN

N
Cl

Cl

+
CYP2D6

H3C

H3C

N
H

Dezmetil

8-Hidroksi

CH3

OH
N

N
Cl

H3C

Cl

Glukuronidi
H3C

CH3

N-oksid

N
CH3

2-Hidroksi

17

16.4.2015

p-hlorfenacil grupa
Cl
N
N
CH3

LOFEPRAMIN
metabolizmom nastaje desipramin
1-(4-hlorfenil)-2-[[3-(10,11 dihidro-5H-dibenz [b,f] azepin-5-il) propil]
metilamino] etanon
oralna bioraspoloivost < 10%, slina efikasnost kao imipramin i amitriptilin sa
manje neeljenih efekata

INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA I SEROTONINA

KOJI NEMAJU TRICIKLINU STRUKTURU

DEZVENLAFAKSIN

VENLAFAKSIN
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoksifenil)etil]
DULOKSETIN
cikloheksanol
(+)-(S)-N-Metil--(1-naftiloksi)-2-tiofenpropilamin
metoksifeniletilamin
Analog fluoksetina

18

16.4.2015

N-dezmetilduloksetin
(aktivan metabolit)

O
S
H

NH2

OH
6

8
O

H 2

O
OH

OH

NHCH3

NHCH3

NHCH3

Glukuronidi, sulfati, O-metilovani konjugati

VILOKSAZIN
N
H

2-[(2-etoksifenoksi)metil]morfolin
S(-) 5 x aktivniji

OC2H5

Bez antiholinerginih efekata, ne inhibira MAO, bez

neeljenih dejstava TCA

O
O

OC2H5
Viloksazin

HN
N
H

O
OC2H5
neaktivan
derivat

19

16.4.2015

BIOTRANSFORMACIJA VILOKSAZINA
O
O
N
N-metilovanje
H

O
O

OC 2 H 5

N
CH 3

OC 2H 5
Akt.

CH-oksidacija
O
O

HO

O
N
H

N-metilovanje

OC 2 H 5

HO

CH 3

OC 2 H 5

Stepen selektivnosti triciklinih antidepresiva i inhibitora

preuzimanja biogenih amina: serotonina (5-HT) noradrenalina (NA)
i dopamina (DA)
Naziv

IC50

Odnos selektivnosti IC50

5-HT

NA

DA

NA/5-HT

DA/5-HT

Sertalin

0,058

1,2

1,1

21,0

19,0

Fluvoksamin

0,54

1,9

45,0

3,5

83,0

Zimeldin

4,5

12,0

43,0

2,7

9,6

Norzimeldin

0,45

0,36

21,0

0,8

47,0

Fluoksetin

0,27

0,74

12,0

2,7

44,0

Klomipramin

0,099

0,11

8,1

1,1

82,0

Imipramin

0,81

0,066

20,0

0,081

25,0

Desipramin

3,4

0,0056

21,0

0,0016

6,2

Amitriptilin

1,2

0,13

13,0

0,11

11,0

Nortriptilin

1,7

0,025

11,0

0,0014

6,5

Paroksetin

0,0011

0,35

35

20

16.4.2015

INHIBITORI PREUZIMANJA NOREPINEFRINA I DOPAMINA

Spreava N-dealkilaciju do metabolita sa

simpatomimetskom aktivnou

BUPROPION
()-2-(terc-butilamino)-3'-hlorpropiofenon
1-(3-hlorfenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanon

Netipini antidepresiv, derivat aminoketona

Inhibitor preuzimanja dopamina (2x vie) i noradrenalina, nikotinski
antagonista.
Ustanovljeno je da bupropion deluje i na serotoninergiki sistem.
Koristi se u odvikavanju od puenja (od 1997.).
Ne daje se sa MAO inhibitorima, levodopom i agonistima dopaminergikih
receptora.

BIOTRANSFORMACIJA
BUPROPIONA
R,R-hidroksibupropion
R,R-hidroksibupropion

Redukcijahidroksibupropion

S,S-hidroksibupropion

Bupropion

(+)-treo-hidrobupropion

(+)-eritro-hidrobupropion
R,S-hidrobupropion

21

16.4.2015

NORADRENERGIKI I SPECIFINI SEROTONERGIKI ANTIDEPRESIVI

*
MIANSERIN (TETRACIKLIAN)

1, 2, 3, 4, 10, 14b-heksahidro-2-metildibenzo[c,f] pirazino [1,2-a] azepin

S(+)-izomer mianserina je oko 300 puta efikasniji inhibitor

preuzimanja noradrenalina u odnosu na njegov enantiomer; R(+)izomer ima izraeniju -adrenergiku aktivnost.
Agonista 5-HT1 i 5-HT2 receptora bez antiholinergike aktivnosti.

MIRTAZAPIN

H3C
N

blokira centralne presinaptike 2 adrenergike receptore

snani agonista 5-HT2 i 5-HT3 receptora

N
N

antiholinergine osobine, sedativni efekat (antagonista H1),

ortostatska hipotenzija (umereni antagonista perifernih 1
adrenergikih receptora)
bioraspoloivost oko 50 %
N-demetilovanje metabolit sa slabom farmakolokom
aktivnou

22

16.4.2015

INHIBITORI MONOAMINO OKSIDAZE

(MAO INHIBITORI)
Bioloka uloga monoamino oksidaze
FAD
H
R CH NH2

R CH NH2

-H+

R CH NH

H2O

H
+ NH3

R C
O

MAOA u noradrenerginim i dopaminskim neuronima (noradrenalin,

adrenalin, serotonin, melatonin)

MAOB u serotoninergikim neuronima (tiramin, feniletilamin,

feniletanolamin i benzilamin)

Obe izoforme enzima su ukljuene u metabolizam dopamina i

triptamina.

MAO INHIBITORI

reverzibilni

ireverzibilni

MAO INHIBITORI
Hidrazini
(fenelzin)

Nehidrazini
(tranilcipromin)
selektivni

neselektivni

23

16.4.2015

IREVERZIBILNI I NESELEKTIVNI INHIBITORI MAO

H
N

CH3
N
H

CH3

IPRONIAZID

IZOKARBOKSAZID
5-metil-3-izoksazol karboksilna kiselina 2benzilhidrazid

Hepatotoksini

Kardiotoksini

Kumulativnost

Interakcije sa lekovima kao to su: petidin, levodopa, amfetamin, efedrin, TCA i

inhibitori preuzimanja serotonina.

NH 2

FENELZIN

TRANILCIPROMIN

(2-fenetil) hidrazin

(1R,2S)-rel-2-fenilciklopropanamin

Produena, ireverzibilna inhibicija MAO-A i MAO-B

I substrat i inhibitor MAO
Ireverzbilni dugodelujui MAO inhibitor
Metaboliti: fenilsiretna i
Ciklopropilni analog amfetamina
p-hidroksifenilsiretna kiselina
Hidroksilacija Ar prstena i N-acetilovanje
Neaktivni acetilovani metabolit

Uvoenje supstituenata u poloaj C1 i C2 ciklopopana dovodi po

pojave stereoizomerije i stereoselektivne MAO inhibitorne
aktivnosti.

24

16.4.2015

IREVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBITORI MAO

ENZIMA
Propargilamini: pargilin, hlorogilin, selegilin (inski 3 amini,
derivati 2-propinilamina)

PARGILIN (MAO-B)

HLOROGILIN (MAO-A)

N -Benzil-N -metil-2-propinilamin

Metamfetaminska
struktura!

SELEGILIN (MAO-B)

Antiparkinsonik.

L(-)-N,-dimetil-N-2-propinilfenetilamin

BIOTRANSFORMACIJA SELEGILINA

CH3
N

CH

H
N

N-dealkilovanje
CH3

CH3

CH3

Selegilin

Metamfetamin
NH2

N-dealkilovanje
CH3
Amfetamin

Amfetaminski metaboliti selegilina primarno odgovorni za insomniju i

neke druge neeljene efekte (ortostatska hipotenzija, halucinacije)
Selegilin ne ispoljava hepatotoksinost, a hipotenzivni efekat je
znaajno izraen.

25

16.4.2015

Struktura aktivnih metabolita selegilina i odnos aktivnosti stereoizomera

Formula i naziv
CH3
N

Aktivnost

Odnos

CH

(-) >>(+)

CH3

MAO-B inhibicija

Selegilin
H
N

CH3

CH3

(-) < (+) l

amfetaminski efekti

Metamfetamin
NH2

CH3

(-) <<(+) l
Amfetamin

amfetaminski efekti
L stereoizomeri nisu psihoaktivni !

R
H3 C

H
N

H3 C

R
O

H3 C

H3 C

H
N

NH

N
O

NH
C

HC C C N R
H
CH3

H3 C

H3 C

N R
CH3

Oksidovani propargilamin
R

Alenska struktura
H
N

O
NH

MEHANIZAM INHIBICIJE

O
N R

Graenje jake kovalentne veze

u poloaju N5 FAD-koenzima

CH3

stabilan dienski N5 proizvod

26

16.4.2015

REVERZIBILNI I SELEKTIVNI INHIBITORI MAO-A ENZIMA

O
N
H
Cl

Inhibicija MAO-A (80%)

Inhibicija MAO-B (20-30 %)
Kratkotrajna (max 24 h) inhibicija

N
O

MOKLOBEMID
4-hlor-N -[2-(4-morfolinil)etil] benzamid
Cl

BIOTRANSFORMACIJA
MOKLOBEMIDA

H
N
[O]

Cl

Cl

a -oksidacija

H
N

H
N

OH
N

Akt.

COOH

a -oksidacija
Cl

Cl

HO
H
N

[O]

H
N

H3CO
NH
O

U razliitim fazama klinikih ispitivanja derivati

dihidrobenzofurana, oksazolidina, morfolina,
piperidina

Br

BROFAROMIN (MAOA)

4-(7-bromo-5-metoksibenzofuran-2-il) piperidin

CF3

Nije komercijalno dostupan

OH
N

H3CO
O

HO

N
O

BEFLOKSATON (MAOA)

CH3
TOLOKSATON (MAOA)

O
Selektivnost: befloksaton > brofaromin > moklobemid

27